The Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension Study Studio internazionale, originato dal ricercatore, randomizzato, prospettico, su pazienti ambulatoriali, in doppio cieco, doppio placebo, controllato con farmaco attivo, a gruppi paralleli, in 945 centri Comitato Direttivo: Presidente: Vicepresidente: B. Dahlöf R.B. Devereux Diapositiva 1: LIIFE: The Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension Study LIIFE era uno studio originato dal ricercatore, prospettico, su pazienti ambulatoriali, internazionale, in doppio cieco, randomizzato, controllato con farmaco attivo, a gruppi paralleli condotto in 945 centri 1. Presidente della Commissione Direttiva dello studio LIIFE è stato Björn Dahlöf, University of Göteberg. Vicepresidente è stato Richard B. Devereux, Cornell University, USA. Dahlöf B et al 2002; Lancet 2002;359:995-1003

Esperienza clinica con il losartan Losartan è protagonista di ampi studi clinici, comprendenti 30.000 pazienti 4 mega-trial (LIIFE, OPTIMAAL, ELITE II, RENAAL) > 4500 pubblicazioni Losartan, e regimi terapeutici basati su losartan, sono stati prescritti a 12 milioni di pazienti in tutto il mondo Losartan ha dimostrato un eccellente profilo di tollerabilità Diapositiva 2: Esperienza clinica con il losartan Losartan è stato il primo Angiotensina II Antagonista disponibile con un meccanismo d’azione altamente specifico. Gli studi clinici con losartan hanno coinvolto più di 30.000 pazienti ed hanno dato origine a più di 4500 pubblicazioni.2 Losartan e regimi terapeutici a base di losartan sono stati prescritti a più di 12 milioni di pazienti in tutto il mondo.2 Losartan è anche il primo in ampi studi clinici, inclusi quattro mega trial: LIIFE  studio di confronto tra regimi terapeutici a base di losartan ed atenololo in 9193 pazienti con ipertensione ed Ipertrofia Ventricolare Sinistra (LVH) 3 OPTIMAAL  The Losartan Post-MI Survival Study, studio di confronto tra losartan e captopril in 5000 pazienti dopo un infarto miocardico (IM) acuto4 ELITE II  The Losartan Heart Failure Study, studio di confronto tra losartan e captopril in 3152 pazienti anziani con insufficienza cardiaca5 RENAAL  The Losartan Renal Protection Study, studio di confronto tra losartan e placebo (in aggiunta alla terapia convenzionale in entrambi i gruppi) in 1513 pazienti ipertesi con diabete di tipo 2 e nefropatia6 Losartan ha dimostrato un eccellente profilo di tollerabilità, paragonabile al placebo ed una elevata efficacia antipertensiva paragonabile ad altri antipertensivi.7,8 Dati statistici, MSD; Dahlöf B et al Am J Hypertens 1997; 10: 705713; Dickstein K et al Am J Cardiol 1999; 83: 477481; Pitt B et al Lancet 2000; 355: 15821587; Brenner BM et al N Eng J Med 2001; 345(12): 861869; Bloom BSClin Ther 1998;20(4):671-681; Goldberg et al Am J Cardiol 1995;75:793-795. CARD-1071581-0000-CZR-SS-02/2015

I pazienti ipertesi sono a rischio aumentato per eventi cardiovascolari Framingham Heart Study - Rischio di eventi cardiovascolari per ipertensione in pazienti di 35-64 anni di età; follow-up a 36 anni Insufficienza Cardiaca Coronaropatia Ictus Arteriopatia periferica Tasso Biannualeaggiustato per età per 1000 Diapositiva 3: I pazienti ipertesi sono a rischio aumentato per eventi cardiovascolari Il Framingham Heart Study rappresenta una delle pietre miliari per quanto riguarda le nostre conoscenze sui rischi cardiovascolari dell’ipertensione. Questo studio, per la prima volta, ha dimostrato con chiarezza che i pazienti con pressione arteriosa elevata sono a rischio aumentato per eventi cardiovascolari. Basandosi sui dati dello studio Framingham, i medici hanno ottenuto l’evidenza che i pazienti ipertesi sono a rischio e quindi devono essere trattati.9,10 Lo studio Framingham a lungo termine ha fornito dati epidemiologici in cui una coorte di soggetti della popolazione generale è stata seguita ogni due anni fino a quattro decadi per osservare lo sviluppo di eventi cardiovascolari in relazione alla loro pressione arteriosa ed altri sospetti fattori di rischio. Lo studio Framingham ha dimostrato che l’ipertensione è il maggiore responsabile per quanto riguarda le malattie cardiovascolari.9,10 In questo studio si è visto che i soggetti ipertesi erano a rischio più elevato di coronaropatia, ictus, arteriopatia periferica ed insufficienza cardiaca, in confronto a soggetti normotesi.9,10 Rapporto di rischio 2.0 2.2 3.8 2.6 2.0 3.7 4.0 3.0 Eccesso di rischio 22.7 11.8 9.1 3.8 4.9 5.3 10.4 4.2 Kannel WB JAMA 1996;275(24):1571-1576. CARD-1071581-0000-CZR-SS-02/2015

Il trattamento dell’ipertensione ha ridotto significativamente la mortalità e la morbilità VA Cooperative Study Group – Incidenza cumulativa stimata di tutti gli eventi patologici in 5 anni Placebo di controllo Gruppi di trattamento attivo - regime basato su diuretico e idralazina Diapositiva 4: Il trattamento dell’ipertensione ha ridotto significativamente la mortalità e la morbilità E’ stato chiaramente dimostrato ed è adesso generalmente accettato che trattare i pazienti ipertesi con un antipertensivo efficace riduce significativamente il rischio di mortalità e morbilità in un ampia gamma di pazienti ipertesi. Uno dei primi e maggiori studi condotti per dimostrare l’impatto benefico di un trattamento antipertensivo, con un regime basato su un diuretico vs placebo, in pazienti con pressione arteriosa elevata è stato lo studio Veteran’s Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents su 380 pazienti di sesso maschile con una pressione arteriosa (PA) diastolica che era in media di 90 -114 mmHg.11 Questo studio ha concluso che un trattamento attivo, comprendente un regime di trattamento basato su un diuretico, in pazienti con ipertensione lieve o moderata in un periodo di 5 anni ha prevenuto il 37% di tutti gli eventi patologici vs placebo.11 Questi risultati stabiliscono chiaramente che persino i pazienti con PA moderatamente elevata beneficerebbero, se trattati con un antipertensivo, della riduzione del rischio di morbilità e mortalità per cause cardiovascolari. Veterans Administration Cooperative Study Group on antihypertensive agents JAMA 1970;213(7):1143-1152. CARD-1071581-0000-CZR-SS-02/2015

Il trattamento dell’ipertensione ha ridotto significativamente la mortalità e la morbilità VA Cooperative Study Group – Incidenza cumulativa stimata di tutti gli eventi patologici in 5 anni Placebo di controllo Gruppi di trattamento attivo - regime basato su diuretico e idralazina Diapositiva 4: Il trattamento dell’ipertensione ha ridotto significativamente la mortalità e la morbilità E’ stato chiaramente dimostrato ed è adesso generalmente accettato che trattare i pazienti ipertesi con un antipertensivo efficace riduce significativamente il rischio di mortalità e morbilità in un ampia gamma di pazienti ipertesi. Uno dei primi e maggiori studi condotti per dimostrare l’impatto benefico di un trattamento antipertensivo, con un regime basato su un diuretico vs placebo, in pazienti con pressione arteriosa elevata è stato lo studio Veteran’s Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents su 380 pazienti di sesso maschile con una pressione arteriosa (PA) diastolica che era in media di 90 -114 mmHg.11 Questo studio ha concluso che un trattamento attivo, comprendente un regime di trattamento basato su un diuretico, in pazienti con ipertensione lieve o moderata in un periodo di 5 anni ha prevenuto il 37% di tutti gli eventi patologici vs placebo.11 Questi risultati stabiliscono chiaramente che persino i pazienti con PA moderatamente elevata beneficerebbero, se trattati con un antipertensivo, della riduzione del rischio di morbilità e mortalità per cause cardiovascolari. Veterans Administration Cooperative Study Group on antihypertensive agents JAMA 1970;213(7):1143-1152. CARD-1071581-0000-CZR-SS-02/2015

I beta-bloccanti e i diuretici riducono il rischio di eventi cardiovascolari Nell’ipertensione, i beta bloccanti e i diuretici hanno dimostrato una riduzione del rischio di morbilità e mortalità per cause cardiovascolari vs placebo STOP, HEP, MRC Le linee guida sull’ipertensione raccomandano i beta bloccanti o i diuretici come uno dei trattamenti iniziali per l’ipertensione JNC-VI, WHO/ISH Hypertension Treatment Guidelines Diapositiva 5: I beta-bloccanti e i diuretici riducono il rischio di eventi cardiovascolari Numerosi ampi studi clinici sull’ipertensione hanno dimostrato che, riducendo la pressione arteriosa con un regime terapeutico a base di beta-bloccanti, si abbassa il rischio di eventi cardiovascolari. Nello studio STOP Hypertension (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension), il trattamento attivo con beta- bloccanti e diuretici vs placebo ha ridotto in maniera significativa la pressione arteriosa e il rischio di endpoint primario combinato (p=0,0031), dato da ictus, infarto miocardico o decesso per cause cardiovascolari, in pazienti ipertesi di età compresa tra 70 ed 84 anni. 12 Nello studio clinico randomizzato HEP (treatment of Hypertension in Elderly Patients in primary care), la riduzione della pressione arteriosa con atenololo più bendrofluazide vs placebo, ha ridotto in maniera significativa il rischio totale di ictus (riduzione del 42% del rischio, p<0,03) in pazienti ipertesi di età compresa tra 60 e 79 anni.13 Nello studio Medical Research Council (MRC), la riduzione della pressione arteriosa con gruppi di trattamento, che includeva il beta bloccante propranololo più bendrofluazide vs placebo, ha ridotto in maniera significativa il rischio totale di ictus e di tutti gli eventi cardiovascolari (p<0,01 e p<0,05, rispettivamente) in pazienti ipertesi di età compresa tra 35 e 64 anni.14 Sia la Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of Hypertension sia la World Health Organization/International Society of Hypertension (WHO/ISH) hanno raccomandato i beta bloccanti o i diuretici come uno dei trattamenti iniziali dell’ipertensione.15,16Dei beta bloccanti disponibili attualmente, l’atenololo è quello prescritto con maggiore frequenza in tutto il mondo ed è uno standard dimostrato per il trattamento dell’ipertensione. 17 Dahlöf B et al. Lancet 1991;338:1281-85; Coope J et al Brit Med J 1986;293:1145-51; MRC Working Party Brit Med J 1985;291:97-104; JNC-VI Treatment of High Blood Pressure Guidelines,1999 WHO/ISH Hypertension Guidelines. CARD-1071581-0000-CZR-SS-02/2015

Nessuno studio sull’ipertensione ha mostrato superiorità nell’endpoint combinato dato da morbilità e mortalità CV vs un farmaco attivo di confronto Mega-trial CAPPP NORDIL STOP-2 Trattamenti di confronto ACE-I vs ß-blocc./ Diur CA ACE- I/CA ß- blocc./ Numero di pazienti 10985 10881 6614 primari 698 803 659 Endpoint primario composito IM, ictus, decesso CV IM fatale, ictus fatale, patologia CV fatale Differenze nell’ endpoint primario NS p = 0,52 p = 0,97 p = 0,89 endpoint Diapositiva 6: Nessuno studio sull’ipertensione ha mostrato superiorità vs un trattamento con farmaco attivo di confronto per l’endpoint combinato dato da morbilità e mortalità CV Diversi ampi studi clinici hanno confrontato gli effetti di farmaci antipertensivi meno recenti - beta-bloccanti e diuretici - vs antipertensivi più recenti - ACE-inibitori e calcio-antagonisti - sull’endpoint primario composito dato da morbilità e mortalità per cause cardiovascolari.18-20 Questi studi clinici includono il Captopril Prevention Project (CAPPP) con l’ACE-inibitore captopril, lo studio STOP-Hypertension-2, con ACE-inibitori (enalapril e lisinopril) e calcio-antagonisti (felodipina e isradipina), e lo studio Nordic Diltiazem (NORDIL) con un calcio-antagonista, il diltiazem18-20. Mentre questi studi hanno confermato i benefici cardiovascolari della terapia antipertensiva in pazienti con ipertensione, nessun farmaco antipertensivo ha dimostrato di essere superiore ai diuretici e/o beta-bloccanti nel ridurre l’endpoint primario combinato dato da morbilità e mortalità per cause cardiovascolari in pazienti con ipertensione.18-20 Questi dati provengono da 3 studi indipendenti, non di confronto tra loro. Hansson L et al Lancet 1999;353:611-616; Hannson L et al Lancet 2000;356:359-365; Hannson L et al Lancet 1999;354(9192):1751-1756. CARD-1071581-0000-CZR-SS-02/2015

L’Angiotensina II ha un ruolo centrale nel danno d’organo Ictus Aterosclerosi* Vasocostrizione Ipertrofia vascolare Disfunzione endoteliale Ipertensione A II AT1 recettore Ipertrofia del VS Fibrosi Rimodellamento Apoptosi IC, IM Decesso VFG Proteinuria Rilascio di aldosterone Sclerosi glomerulare Insufficienza renale Diapositiva 7: L’Angiotensina II ha un ruolo centrale nel danno d’organo Nei tessuti adulti, virtualmente tutti gli effetti deleteri conosciuti dell’angiotensina II (A II)  il prodotto finale del sistema renina-angiotensina  sono attribuibili al recettore AT1.21 Gli effetti indesiderati cerebrali e cardiovascolari dell’AII, che hanno potenzialmente sequele letali, sono pervasivi. I dati preclinici coinvolgono l’AII nell’ischemia cerebrovascolare attraverso lo sviluppo di aterosclerosi.22 Potenziando l’attività di altri sistemi neurormonali, l’AII esercita effetti cardiovascolari dannosi tramite il recettore AT1 23  effetti che includono la vasocostrizione,23 l’ipertrofia vascolare,24 l’ipertrofia del ventricolo sinistro,24 la fibrosi miocardica e della parete vascolare,23 il rimodellamento miocardico24 e l’apoptosi dei miociti cardiaci in alcune condizioni25 e quindi contribuisce allo sviluppo di ipertensione, insufficienza cardiaca ed infarto miocardico.21,25 L’AII ha un ruolo centrale anche nello sviluppo di insufficienza renale in risposta all’insufficienza cardiaca. Quando la funzione cardiaca si deteriora, il diminuito flusso sanguigno renale porta ad un tasso di filtrazione glomerulare ridotto.26 L’intensa attivazione simpatica nell’insufficienza cardiaca stimola la produzione nel rene di A II 26 che dà inizio ad una cascata di effetti renali potenzialmente deleteri che comprendono proteinuria,27 aumentato rilascio di aldosterone,21,26 crescita cellulare ed accumulo di matrice che conducono alla sclerosi glomerulare.28 *dati preclinici VS= Ventricolo Sinistro; IM= Infarto Miocardico; VFG =Volume di Filtrazione Glomerulare; IC= Insufficienza Cardiaca Tratto da Willenheimer R et al Eur Heart J 1999; 20(14): 9971008; Dahlöf B J Hum Hypertens 1995; 9(suppl 5): S37S44; Daugherty A et al J Clin Invest 2000; 105(11): 16051612; Fyhrquist F et al J Hum Hypertens 1995; 9(suppl 5): S19S24; Booz GW, Baker KM Heart Fail Rev 1998; 3: 125130; Beers MH, Berkow R, eds. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories 1999: 16821704; Anderson S Exp Nephrol 1996; 4(suppl 1): 3440; Fogo AB Am J Kidney Dis 2000; 35(2): 179188. CARD-1071581-0000-CZR-SS-02/2015

LIFE: Razionale Sinora, nessun trattamento per l’ipertensione essenziale ha dimostrato benefici protettivi addizionali per la prevenzione di morbilità e mortalità per cause cardiovascolari, al di là della riduzione della pressione arteriosa con beta-bloccanti e diuretici L’IVS è un importante fattore di rischio per eventi cardiovascolari L’ AII antagonismo selettivo con losartan può essere più efficace rispetto all’atenololo per la regressione della IVS e ridurre il rischio di morbilità e mortalità per cause cardiovascolari, al di là della riduzione della pressione arteriosa nei pazienti con ipertensione e IVS Diapositiva 8: LIIFE: Razionale Il razionale dello studio LIIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension) era che il losartan avrebbe ridotto il rischio di morbilità e mortalità per cause cardiovascolari in misura maggiore rispetto al ben noto antipertensivo atenololo in pazienti ipertesi, con un fattore di rischio addizionale dato dall’ipertrofia ventricolare sinistra (IVS).3 Tratto da Dahlöf B et al Lancet 2002;359:995-1003; Dahlöf B et al Am J Hypertens 1997; 10: 705713; Levy D Drugs 1988; 35(suppl 5): 15; Verdechhia et al Circulation 2001;104:2039-2044; Kannel WB Am J Med 1983; 75(suppl 3A): 411. CARD-1071581-0000-CZR-SS-02/2015

Ipotesi Losartan ridurrà l’incidenza dell’endpoint primario composito dato da morbilità e mortalità per cause cardiovascolari, definita come ictus, IM o decesso per cause cardiovascolari, in maggior misura rispetto all’atenololo in pazienti con ipertensione essenziale ed IVS Diapositiva 9: LIIFE: Ipotesi L’ipotesi dello studio LIIFE era che losartan avrebbe ridotto l’incidenza dell’endopoint primario composito dato da morbilità e mortalità per cause cardiovascolari (definita come ictus, IM o decesso per cause cardiovascolari) in maggiore misura in confronto all’atenololo in pazienti con ipertensione essenziale ed ipertrofia ventricolare sinistra. 1,3 Dahlöf B et al Am J Hypertens 1997; 10: 705713. CARD-1071581-0000-CZR-SS-02/2015

Scelta dell’atenololo come farmaco di confronto Un’analisi rigorosa dell’ipotesi dello studio ha richiesto un farmaco di confronto che avesse già mostrato di ridurre il rischio di morbilità e mortalità per cause cardiovascolari I beta bloccanti hanno ben dimostrati effetti benefici cardiovascolari in pazienti ad alto rischio L’atenololo è il beta bloccante maggiormente prescritto Diapositiva 10: LIIFE: Scelta dell’atenololo come farmaco di confronto L’obiettivo dello studio era di osservare se losartan si sarebbe dimostrato superiore ad una determinata terapia antipertensiva nel prevenire il rischio combinato di morbilità e mortalità per cause cardiovascolari in pazienti ipertesi con IVS. Un’analisi rigorosa di questa ipotesi, quindi, ha richiesto un farmaco di confronto che avesse già mostrato di ridurre il rischio di morbilità e mortalità per cause cardiovascolari.3 Fino ad oggi, nessun farmaco per il trattamento dell’ipertensione essenziale ha prevenuto la morbilità e mortalità per cause cardiovascolari al di là delle riduzioni della pressione arteriosa ottenute con beta-bloccanti e diuretici.1,35 Nonostante entrambi i farmaci riducano la IVS, le aritmie e le coronaropatie associate possono essere meglio controllate da un beta-bloccante in confronto ad un diuretico. Inoltre, i beta-bloccanti hanno effetti benefici ben dimostrati su morbilità e mortalità per cause cardiovascolari in pazienti ad alto rischio, così come quelli inclusi nello studio LIIFE.32,33 Una ulteriore considerazione è stata che un diuretico può essere utilizzato come un farmaco raccomandato di II livello con il losartan ed un beta-bloccante.3 L’atenololo è stato scelto dal momento che è il beta bloccante più largamente utilizzato. L’efficacia e la tollerabilità dell’atenololo sono state già confrontate con quelle del losartan.18,34 Dahlöf B et al Am J Hypertens 1997; 10: 705713; MacMahon S, Rodgers A J Vasc Med Biol 1993; 4: 265271; Collins R et al Lancet 1990; 335: 827838; Dahlöf B et al Am J Hypertens 1995; 8: 578583; IMS 2002 MAT Patient Days of Therapy - Beta Blocker Market Share CARD-1071581-0000-CZR-SS-02/2015

LIFE: Uno studio di riferimento Studio originato dal ricercatore, prospettico, in doppio cieco, con controllo attivo, per intenzione di trattamento, su pazienti ambulatoriali 9193 pazienti ipertesi con IVS, di età 55-80 anni Durata media del follow-up di 4,8 anni 44.119 pazienti-anni di follow-up 945 centri in sette nazioni 1096 pazienti con endpoint primario Diapositiva 11: LIIFE: Uno studio di riferimento Il LIIFE è stato uno studio originato dal ricercatore, prospettico, in doppio cieco, con controllo attivo, per intenzione di trattamento, su pazienti ambulatoriali, che ha coinvolto 9193 pazienti ipertesi con IVS, di età compresa tra 55 e 80 anni. La durata media del follow-up è stata di 4,8 anni.1 L’endpoint primario composito (dato da decesso per cause CV, IM o ictus) si è verificato in 1096 pazienti in 44119 pazienti-anni di follow-up. Hanno partecipato a questo studio 945 centri in sette nazioni.1 Dahlöf B et al Lancet 2002;359:995-1003.

LIFE: Criteri di inclusione Età 55–80 anni Ipertensione precedentemente trattata o non trattata PA Diastolica 95–115 mmHg o PA Sistolica 160–200 mmHg ECG-IVS Prodotto Cornell Voltage > 2440 mm X msec Sokolow-Lyon > 38 mm Diapositiva 12: LIIFE: Criteri di inclusione I pazienti eleggibili erano uomini o donne di età compresa tra 55 ed 80 anni, con ipertensione precedentemente trattata o non trattata ed IVS documentata elettrocardiograficamente.3 I pazienti avevano una pressione arteriosa diastolica media in posizione seduta da 95 a 115 mmHg oppure una pressione arteriosa sistolica media in posizione seduta da 160 a 200 mmHg alle settimane 1 e 2 del periodo di run-in con placebo. La ipertrofia ventricolare sinistra (IVS) è stata diagnostica da un ECG standard a 12 derivazioni, definita in accordo ai criteri basati sul prodotto del Cornell voltage (RaVL + SV3) x durata di QRS : >2440 mm x msec negli uomini prodotto della durata del QRS x Cornell voltage + 6 mm eccedenti lo stesso valore nelle donne. In alternativa, la combinazione del voltaggio di Sokolow-Lyon (Sv1 + RV5 or V6) >38 mm è stata accettata come un criterio alternativo per IVS in uomini e donne. 3 I criteri di esclusione includevano alcune condizioni cardiache e non cardiache che avrebbero potuto limitare la sopravvivenza a lungo termine dei pazienti o aumentare la non adesione al trattamento in studio. 3 Dahlöf B et al Am J Hypertens 1997; 10: 705713. CARD-1071581-0000-CZR-SS-02/2015

Disegno dello Studio / Titolazione della Dose * Titolazione per il raggiungimento della pressione arteriosa: <140 / 90 mmHg Losartan 100 mg + ICTZ 12,5 mg-25 + altri** Losartan 100 mg + ICTZ 12,5 mg* Losartan 50 mg + ICTZ 12,5 mg* Losartan 50 mg Placebo Atenololo 50 mg Atenololo 50 mg + ICTZ 12,5 mg* Atenololo100 mg + ICTZ 12,5 mg* Atenololo 100 mg + ICTZ 12,5-25 mg + altri** Diapositiva 13: LIIFE: Disegno dello studio / Titolazione della dose Giorni 14 Giorni 7 Il LIIFE è stato uno studio originato dal ricercatore, prospettico, multicentrico, in doppio cieco, con doppio placebo, randomizzato, con controllo attivo, a gruppi paralleli.3 Dopo un periodo di 2 settimane di run-in con placebo, i pazienti sono stati ammessi a un periodo minimo di 4 anni di trattamento attivo in doppio cieco. Tale trattamento attivo è proseguito per 4 anni dopo che l’ultimo paziente è stato arruolato, e fino a che 1040 pazienti hanno subito un evento primario cardiovascolare.3 La terapia antipertensiva è stata titolata come mostrato nella figura per raggiungere l’obiettivo di riduzione della pressione arteriosa <140 / 90 mmHg.3 I pazienti hanno ricevuto inizialmente losartan 50 mg od atenololo 50 mg una volta al giorno. Dopo 2 mesi, è stata aggiunta idroclorotiazide (ICTZ) 12,5 mg se i valori della pressione arteriosa non erano al livello, o al di sotto, dell’obiettivo pressorio predefinito. Dopo 4 mesi, il dosaggio di losartan o atenololo è stato raddoppiato a 100 mg più ICTZ 12,5 mg se la pressione arteriosa non era ancora adeguatamente controllata. Al mese 6, si poteva aggiungere un ulteriore farmaco antipertensivo in aperto (con esclusione di ACEI, AIIA e beta bloccanti), inclusa una titolazione crescente di ICTZ al fine di raggiungere l’obiettivo di riduzione della pressione arteriosa. Se la PA era 160 / 95 mmHg, era obbligatoria una titolazione crescente dei farmaci addizionali in aperto. Giorno 1 Mese 1 Mesi 2 Mesi 4 Mesi 6 Anno 1 Anni 1.5 Anni 2 Anni 2.5 Anni 3 Anni 3.5 Anni 4 Anni 5 * Titolazione consigliata se PAD-Sed >90 mmHg o PAS-Sed >140 mmHg ma obbligatoria se PA-Sed >160 / 95 mmHg **Altri farmaci antipertensivi ad esclusione di ACEI, A II antagonisti, beta bloccanti Dahlöf B et al Am J Hypertens 1997; 10: 705713. CARD-1071581-0000-CZR-SS-02/2015

LIFE: Caratteristiche al basale Losartan Atenololo (n=4605) (n=4588) Età, anni 66,9 66,9 Donne, % 54% 54% IMC, kg/m2 28,0 28,0 Razza, % Caucasici 92,5% 92,5% Altre 7,5% 7,5% PA, mmHg 174,3/97,9 174,5/97,7 Frequenza cardiaca, b/m 73,9 73,7 IVS-Cornell Product, mm X msec 2834,4 2824,1 IVS-Sokolow-Lyon, mm 30,0 30,1 Punteggio del rischio di Framingham 0,223 0,225 Fumatori, % 16% 17% Diapositiva 14: LIIFE: Caratteristiche al basale Il LIIFE è lo studio clinico più ampio mai condotto in pazienti ipertesi con IVS.1 Nello studio LIIFE sono stati arruolati in totale 9193 pazienti. Il 54% della coorte totale erano donne, ed il 46% erano uomini, con un’età media di 66,9 (DS +/- 7,0) anni. Le caratteristiche al basale dei pazienti nei gruppi di trattamento con il losartan e l’atenololo erano simili per quanto riguarda l’età, il sesso, l’indice di massa corporea, la razza, la pressione arteriosa sistolica e diastolica, la frequenza cardiaca, il grado di IVS, il punteggio di rischio secondo lo studio Framingham e l’anamnesi di tabagismo.1 I dati sono presentati come media. Dahlöf B et al Lancet 2002;359:995-1003. CARD-1071581-0000-CZR-SS-02/2015

LIFE: Caratteristiche al basale (continuazione) Losartan Atenololo (n=4605) (n=4588) Anamnesi, % DM 13% 13% ISI (>160/<90 mmHg) 14% 15% Coronaropatia 17% 15% Patologia cerebrovascolare 8% 8% Colesterolo totale, mmol/l 6,0 6,1 Glucosio, mmol/l 6,0 6,0 Diapositiva 15: LIIFE: Caratteristiche al basale (continuazione) Le caratteristiche al basale dei pazienti nei gruppi di trattamento con losartan e l’atenololo nello studio LIIFE erano simili per quanto riguarda la presenza di diabete mellito, ipertensione sistolica isolata (ISI), coronaropatia e patologie cerebrovascolari. Anche i livelli sierici totali di colesterolo e glucosio al basale erano simili.1 Approssimativamente il 14% (n=1326) dei pazienti dello studio LIIFE aveva l’ISI (definita come una pressione >160/<90 mmHg) e il 13% (n=1195) aveva il diabete mellito al basale.1 I dati sono presentati come medie. Dahlöf B et al Lancet 2002;359:995-1003. CARD-1071581-0000-CZR-SS-02/2015

LIFE: Endpoint primario composito 2 4 6 8 10 12 14 16 Percentuale di pazienti con un primo evento (%) Decesso CV, ictus e IM Losartan Atenololo Diapositiva 16: LIIFE: Endpoint Primario Composito In assoluto per la prima volta uno studio con un endpoint primario combinato dato da morbilità e mortalità per cause cardiovascolari in pazienti ipertesi ha dimostrato la superiorità di un farmaco antipertensivo, losartan, rispetto ad un farmaco attivo di confronto che è uno standard attuale di trattamento per l’ipertensione (l’atenololo).1 L’endpoint primario composito del LIIFE era dato da morbilità e mortalità per cause cardiovascolari (definita come ictus, IM e decesso cardiovascolare). In base all’analisi per intenzione di trattamento aggiustata (che è stato l’approccio di analisi primaria di questo studio), losartan è stato superiore all’atenololo nel ridurre il rischio di morbilità e mortalità per cause cardiovascolari – una significativa riduzione del rischio relativo del 13% vs l’atenololo (p=0,021).1 Il risultato primario sarebbe stato anche più forte, 14,6% (p=0,009), se non fosse stato aggiustato in base al punteggio di rischio dello studio Framingham ed all’ECG-IVS al basale.1 Non è stata osservata nessuna differenza significativa per quanto riguarda il decesso per cause CV e l’IM vs l’atenololo.1 La riduzione del rischio degli eventi CV con l’atenololo è stata conforme a quella di studi precedenti effettuati con regimi di trattamento basati su beta-bloccanti vs placebo, quali lo studio Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP-Hypertension).12 La superiore riduzione del rischio dell’endpoint primario composito (dato da decesso CV , IM ed ictus) ottenuta con il losartan vs l’atenololo nello studio LIIFE suggerisce un importante ruolo del losartan nei pazienti ipertesi al di là degli effetti della riduzione della pressione arteriosa. Riduzione del rischio aggiustata 13,0%, p=0,021 Riduzione del rischio non aggiustata 14,6%, p=0,009 Numero a rischio Mese di studio 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Losartan (n) 4605 4524 4460 4392 4312 4247 4189 4112 4047 3897 1889 901 Atenololo (n) 4588 4494 4414 4349 4289 4205 4135 4066 3992 3821 1854 876 Dahlöf B et al Lancet 2002;359:995-1003.

Percentuale di pazienti con un primo evento (%) Ictus 1 2 3 4 5 6 7 8 Ictus fatale e non fatale Atenololo Losartan Percentuale di pazienti con un primo evento (%) Diapositiva 17: LIIFE: Ictus Losartan ha ridotto il rischio di ictus fatale e non fatale, una delle principali cause di decesso e disabilità, del 25 % rispetto all’atenololo. Questa riduzione del rischio è stata altamente significativa (p=0,0010).1 Questo effetto benefico di protezione cerebrovascolare in pazienti trattati con losartan è stato maggiore di quello che è stato osservato in studi su diverse popolazioni di pazienti ipertesi confrontando una terapia a base di CA con una terapia a base di diuretici o beta-bloccanti.35 La superiore riduzione del rischio di ictus con losartan vs l’atenololo nello studio LIIFE suggerisce un importante ruolo di losartan nei pazienti ipertesi al di là degli effetti della riduzione della pressione arteriosa.1 Riduzione del rischio aggiustato 24,9%, p=0,001 Riduzione del rischio non aggiustato 25,8%, p=0,0006 Mese di studio 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Numero a rischio Losartan 4605 4528 4469 4408 4332 4273 4224 4166 4117 3974 1928 925 Atenololo 4588 4490 4424 4372 4317 4245 4180 4119 4055 3894 1901 897 Dahlöf B et al Lancet 2002;359:995-1003. CARD-1071581-0000-CZR-SS-02/2015

LIFE: Esiti primari e secondari Losartan Atenololo RR p RR p (n=4605) (n=4588) (%) (%) Primario composito** 508 588 -13 0,021 -15 0,009 Mortalità CV 204 234 -11 0,206 -13 0,136 Ictus 232 309 -25 0,001 -26 0,0006 MI 198 188 +7 0,491 +5 0,628 Mortalità totale 383 431 -10 0,128 -12 0,077 Insorgenza di DM*** 241 319 -25 0,001 -25 0,001 Aggiustato* Non aggiustato Diapositiva 18: LIIFE: Esiti primario e secondario I dati degli esiti sono stati analizzati usando sia i dati durante il trattamento (dati non aggiustati) che i dati aggiustati per grado di IVS e per punteggio di rischio secondo lo studio Framingham al basale. Gli esiti sono stati simili usando entrambi i tipi di analisi, con esiti leggermente più favorevoli osservati con l’analisi durante il trattamento (non aggiustata).1 Nell’analisi aggiustata, losartan ha ridotto significativamente il rischio dell’endpoint primario composito (dato da mortalità per cause cardiovascolari, ictus ed IM) del 13% vs l’atenololo (p=0,021). Usando i dati non aggiustati, la riduzione del rischio con losartan è stata anche maggiore – del 15% vs l’atenololo (p=0,009). Osservando i tre componenti dell’endpoint composito, losartan ha ridotto il rischio di mortalità per cause cardiovascolari dell’11%, dato aggiustato, e del 13%, dato non aggiustato, vs l’atenololo (p=0,206 e p=0,136, rispettivamente). Il rischio di ictus è stato ridotto del 25%, dato aggiustato, e del 26%, dato non aggiustato, con losartan vs l’atenololo (p=0,001 e p=0,0006, rispettivamente). Il rischio di IM non è stato significativamente diverso per entrambi i gruppi di trattamento.1 Il rischio di mortalità per qualsiasi causa è stato ridotto del 10%, dato aggiustato, e del 12%, dato non aggiustato, con losartan vs l’atenololo (p=0,128 e p=0,077, rispettivamente).1 La riduzione del rischio di insorgenza di diabete è stata del 25%, sia per il dato aggiustato che per il dato non aggiustato (entrambi p=0,001).1 * Per grado di IVS e punteggio di rischio secondo lo studio Framingham alla randomizzazione ** Mortalità CV, ictus e IM; pazienti con un primo evento primario *** Tra i pazienti senza diabete alla randomizzazione (losartan n=4019; atenololo, n=3979) Dahlöf B et al Lancet 2002;359:995-1003. CARD-1071581-0000-CZR-SS-02/2015

Riduzioni della pressione arteriosa confrontabili 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 Atenololo 145,4 mmHg* Sistolica Losartan 144,1 mmHg* mmHg Atenololo 102,4 mmHg* Arteriosa media Losartan 102,2 mmHg Losartan 81,3 mmHg* Diastolica Atenololo 80,9 mmHg* Diapositiva 19: LIIFE: Riduzioni della pressione arteriosa confrontabili Sia i trattamenti a base di losartan che di atenololo hanno ridotto notevolmente la pressione arteriosa sistolica e diastolica (-30,2/16,6 mmHg con losartan; -29,1/16,8 con l’atenololo).1 L’obiettivo di riduzione della pressione arteriosa <140/90 mmHg è stato raggiunto dal 49 % dei pazienti trattati con losartan e dal 46% dei pazienti trattati con l’atenololo.1 Quando si è effettuato l’aggiustamento per queste lievi differenze nella riduzione della PA, la significativa riduzione del rischio dell’endpoint primario combinato dato da mortalità e morbilità per cause cardiovascolari non è stata interessata in alcuna maniera apprezzabile.1 6 12 18 24 30 36 42 48 54 *PA media all’ultima visita Mese di studio Dahlöf B et al Lancet 2002;359:995-1003. CARD-1071581-0000-CZR-SS-02/2015

LIFE: Numero di pazienti che assumevano i farmaci in studio al momento dell’endpoint o al termine del follow-up Losartan Atenololo 50 mg soltanto 9% 10% 50 mg più terapia aggiuntiva* inclusa ICTZ 18% 20% 100 mg con o senza terapia aggiuntiva * inclusa ICTZ 50% 43% Terapia non in studio 23% 27% Dosaggio medio: 82 mg 79 mg Diapositiva 20: LIIFE: Numero di pazienti che assumevano i farmaci in studio al momento dell’endpoint o al termine del follow-up Dopo due mesi di trattamento con losartan 50 mg o atenololo 50 mg, veniva aggiunta ICTZ 12,5 mg al regime di trattamento se la pressione arteriosa del paziente non aveva raggiunto l’obiettivo di 140/90 mmHg.1 Questo è in linea con un uso raccomandato di losartan e dell’atenololo per determinare un ulteriore controllo della pressione arteriosa. Se al mese 4, la pressione non era adeguatamente controllata, il dosaggio della terapia in doppio cieco veniva raddoppiato a 100 mg di losartan o 100 mg di atenololo più 12,5 mg di ICTZ. Nei pazienti la cui pressione arteriosa non era controllata al mese 6, veniva aggiunto un ulteriore antipertensivo in aperto, inclusa la titolazione crescente dell’ICTZ, per raggiungere l’obiettivo di riduzione pressoria (<140/90 mmHg). La titolazione degli altri farmaci in aperto (esclusi gli ACE-I, gli AIIA e i beta-bloccanti) era obbligatoria se la pressione arteriosa era >160/95 mmHg. La percentuale di pazienti a cui è stata data la terapia aggiuntiva con ICTZ o con titolazione crescente è stata simile per entrambi i gruppi di trattamento dello studio.1 Il dosaggio medio di losartan usato nello studio LIIFE è stato di 82 mg/die. Il dosaggio medio dell’atenololo è stato di 79 mg/die.1 *Esclusi ACEI, AIIA, beta-bloccanti. Dahlöf B et al Lancet 2002;359:995-1003. CARD-1071581-0000-CZR-SS-02/2015

Variazione rispetto al basale della regressione dell’IVS Cornell Product Sokolow-Lyon -2 -4 4,4 % -6 -8 Variazione media rispetto al basale (%) -10 9,0 % 10,2 % -12 Diapositiva 21: LIIFE: Variazioni rispetto al basale per quanto riguarda la regressione dell’IVS Confrontato con il gruppo di trattamento dell’atenololo, il trattamento con losartan ha determinato una regressione dell’IVS significativamente maggiore rispetto al basale (10,2% con losartan vs il 4,4% con l’atenololo; p<0,0001). L’IVS è considerata uno dei più importanti fattori di rischio di morbilità e mortalità per cause cardiovascolari in pazienti ipertesi.1 La regressione dell’IVS osservata con losartan è stata maggiore di quella osservata con l’atenololo ed è stata indipendente dall’effetto del trattamento sulla pressione arteriosa, dal momento che le riduzioni della pressione arteriosa sono state comparabili in entrambi i gruppi di trattamento con losartan e con l’atenololo.1 Un’analisi degli indici ECG dell’IVS come covariate tempo-varianti ha mostrato solo una parziale (meno di un terzo) relazione con l’effetto del trattamento basato su losartan sull’esito primario.1 La maggiore riduzione del rischio dell’endpoint primario con losartan vs atenololo nello studio LIFE suggerisce un ruolo importante per losartan nei pazienti con ipertensione oltre gli effetti della riduzione dell’IVS da sola.1 -14 p<0,0001 -16 15,3 % -18 p<0,0001 Losartan Atenololo Dahlöf B et al Lancet 2002;359:995-1003. CARD-1071581-0000-CZR-SS-02/2015

LIFE: Aggiustamenti per le differenze Nessun aggiustamento* Effetto del trattamento - 15% PA raggiunta Aggiustamento per PAS Effetto del trattamento -14% Regressione di ECG/IVS Aggiustamento per CVDP e SL Effetto del trattamento -10% Conclusioni: L’aggiustamento per le differenze della PA ottenuta e del grado di regressione dell’IVS spiegano solo in parte l’esito dello studio Diapositiva 22: LIIFE: Aggiustamenti per le differenze Le analisi sono state condotte per determinare l’impatto delle differenze della riduzione della PA e dell’IVS sull’esito primario. Per valutare correttamente l’impatto della PA e dell’IVS sull’esito primario, queste analisi devono essere condotte sulla riduzione del rischio relativo non aggiustato dell’endpoint primario (-14,6%) e non sulla riduzione del rischio relativo aggiustato (-13%).1,36 Pressione arteriosa raggiunta:* Una analisi durante il trattamento così come l’aggiustamento con la pressione arteriosa come covariata tempo-variante non ha avuto un impatto apprezzabile sull’esito primario dello studio LIIFE.1 Regressione dell’ECG-IVS: Una analisi degli indici ECG dell’IVS come covariate tempo-varianti ha mostrato solo una parziale relazione (meno di un terzo) con l’effetto del trattamento basato su losartan sull’esito primario.1 La superiore riduzione del rischio dell’endpoint primario combinato con losartan vs l’atenololo nello studio LIIFE suggerisce un importante ruolo di losartan in pazienti ipertesi al di là degli effetti di riduzione della PA e/o di regressione dell’IVS.1 *L’aggiustamento per la pressione arteriosa è stata basata sui modelli di regressione di Cox usando valori di pressione arteriosa ottenuti oltre il corso dello studio come covariate tempo-varianti.1 * Non aggiustato per il punteggio di rischio secondo lo studio Framingham e l’IVS. B. Dahlöf at the American College of Cardiology, Atlanta, GA, March 17-20, 2002. CARD-1071581-0000-CZR-SS-02/2015

LIFE: Insorgenza di diabete Per intenzione di trattamento 0.00 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.06 0.07 0.08 0.09 0.10 Atenololo Atenololo (N=3979) Losartan (N=4019) CARD-1071581-0000-CZR-SS-02/2015 Tasso di endpoint Losartan Diapositiva 23: LIIFE: Insorgenza di diabete Nei pazienti trattati con losartan si è avuta un’incidenza inferiore del 25% di insorgenza di diabete mellito rispetto a quelli trattati con l’atenololo, con una differenza tra i gruppi altamente significativa (p<0,001).1 Poiché non c’era un gruppo placebo nello studio LIFE, non si sa se questo rappresenta un effetto positivo di losartan o un effetto avverso dell’atenololo. Poichè la riduzione della pressione arteriosa è stata simile in entrambi i gruppi di trattamento, questa riduzione del rischio di insorgenza di diabete suggerisce un ulteriore beneficio del losartan al di là del controllo della pressione arteriosa.1 I risultati dello studio LIIFE riguardo all’insorgenza di diabete sono interessanti alla luce dei risultati del recente studio Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL) in pazienti con diabete di tipo II e nefropatia, in cui il trattamento con il losartan più terapia convenzionale (calcio antagonisti in aperto, diuretici, beta bloccanti, alfa bloccanti, agenti ad azione centrale o alcune combinazioni di questi farmaci, eccetto ACE inibitori) ha significativamente ridotto del 16 % il rischio dell’endpoint primario composito dato da raddoppio della creatinina sierica, nefropatia allo stadio terminale o decesso vs placebo e terapia convenzionale (p=0,02).6 Lo studio RENAAL ha anche dimostrato per la prima volta una riduzione statisticamente significativa del 28% del rischio di nefropatia allo stadio terminale (p=0,002) e un beneficio cardioprotettivo con il losartan – riduzione del 32% del rischio di prima ospedalizzazione per insufficienza cardiaca (p=0,005) in pazienti ipertesi con diabete di tipo II e nefropatia.6 Losartan non è indicato per la prevenzione o il trattamento del diabete. Prima della prescrizione, consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto. Riduzione del rischio aggiustato 25 %, p<0,001 Riduzione del rischio non aggiustato 25 %, p<0,001 Mese di studio 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 B. Dahlöf at the American College of Cardiology, Atlanta, GA, March 17-20, 2002.

Interruzioni del trattamento a causa di eventi indesiderati p<0,0001 Atenololo Losartan p<0,0001 Percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di EI (%) p=0,006 Diapositiva 24: LIIFE: Interruzioni del trattamento a causa di eventi indesiderati I risultati dello studio LIIFE hanno confermato l’eccellente e ben documentata tollerabilità di losartan.1 Il trattamento con il losartan ha dimostrato una tollerabilità superiore vs il trattamento con l’atenololo. Le interruzioni del trattamento dovute ad eventi indesiderati si sono verificate significativamente meno frequentemente con losartan che con l’atenololo per quanto riguarda gli eventi indesiderati totali (p<0,0001), gli eventi indesiderati correlati al farmaco (p<0,0001) e gli eventi indesiderati seri correlati al farmaco (p=0,006).1 Dahlöf B et al Lancet 2002;359:995-1003. CARD-1071581-0000-CZR-SS-02/2015

Losartan è il primo antipertensivo che determina benefici superiori nell’endpoint combinato dato da morbilità e mortalità per cause CV vs un farmaco attivo di confronto Mega-trial CAPPP NORDIL STOP-2 Trattamenti di confronto ACEI vs ß-blocc./ Diur CA ACEI/ ß- blocc./ Losartan Atenololo Numero di pazienti 10985 10881 6614 9193 Endpoint primari 698 803 659 1096 composito primario IM, ictus, decesso CV IM fatale, ictus fatale, patologia CV fatale Differenze nell’ endpoint primario NS p = 0,52 p = 0,97 p = 0,89 13% RR p = 0,021 CARD-1071581-0000-CZR-SS-02/2015 Diapositiva 25: Losartan è l’unico farmaco antipertensivo che determina benefici superiori sull’endpoint combinato dato da morbilità e mortalità CV vs un farmaco attivo di confronto In assoluto per la prima volta uno studio ampio, randomizzato, sull’ipertensione ha dimostrato benefici significativamente superiori per un endpoint combinato dato da morbilità e mortalità per cause cardiovascolari con una terapia antipertensiva, il losartan, rispetto ad un‘altra terapia antipertensiva, il ben noto atenololo.1 I principali studi sull’ipertensione (vs un farmaco attivo di confronto) sono: CAPPP = CAPtopril Prevention Project18 NORDIL = NORdic DILtiazem study19 STOP-Hypertension-2 = Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-220 LIIFE = Losartan Intervention for Endpoint Reduction in hypertension study1 Questi dati provengono da 4 studi indipendenti, non comparativi tra loro. Hansson L et al Lancet 1999;353:611-616; Hannson L et al Lancet 2000;356:359-365; Hannson L et al Lancet 1999;354(9192):1751-1756; Dahlöf et al Lancet 2002;359:995-1003.

LIFE: Sommario La terapia antipertensiva basata su losartan ha determinato un beneficio superiore complessivo su morbilità e mortalità per cause cardiovascolari vs atenololo: Superiore riduzione del rischio per l’endpoint primario composito (decesso CV, ictus, e IM) del 13% (p=0,021)* Superiore riduzione del rischio di ictus del 25% (p=0,001) Losartan e l’atenololo hanno determinato una sostanziale e comparabile efficacia nella riduzione della pressione arteriosa Losartan è stato meglio tollerato, con un numero significativamente inferiore di interruzioni del trattamento dovute ad eventi indesiderati CARD-1071581-0000-CZR-SS-02/2015 Diapositiva 26: LIIFE: Sommario____________________________ Nello studio LIIFE, il trattamento di pazienti ipertesi con losartan ha determinato un beneficio superiore globale su morbilità e mortalità per cause cardiovascolari vs l’atenololo. Losartan ha ridotto significativamente il rischio dell’endpoint composito dato da decesso per cause cardiovascolari, ictus o IM del 13% vs il beta-bloccante atenololo (p=0,021).1,* Il trattamento con losartan ha determinato anche una riduzione altamente significativa del 25% del rischio di ictus fatale e non fatale vs l’atenololo (p=0,001).1 Non ci sono state differenze significative nell’incidenza di IM (p=0,491) e decesso CV (p=0,206) tra losartan e l’atenololo. Sia losartan che l’atenololo hanno determinato riduzioni sostanziali e confrontabili delle pressioni arteriose sistolica e diastolica. Il losartan ha dimostrato una tollerabilità superiore rispetto all’atenololo, con un numero significativamente inferiore di eventi indesiderati occorsi nel gruppo di trattamento del losartan. Ciò è in linea con l’eccellente profilo di tollerabilità osservato con il losartan in numerosi altri studi e nella pratica clinica.1 *Nessuna differenza significativa per decesso cardiovascolare e IM vs atenololo *Nessuna differenza significativa per decesso cardiovascolare e IM vs atenololo

LIFE: Conclusioni Losartan è il solo antipertensivo che ha dimostrato, nello studio LIIFE, un beneficio superiore* rispetto ad un altro trattamento attivo, l’atenololo, nel ridurre il rischio combinato di morbilità e mortalità CV* Il beneficio superiore globale della terapia con losartan su morbilità e mortalità CV ** rispetto all’atenololo è stato: al di là della riduzione della pressione arteriosa solo parzialmente spiegato dalla superiore regressione dell’IVS potenzialmente legato ad effetti specifici della molecola Diapositiva 27: LIIFE: Conclusioni Nello studio LIIFE, losartan ha dimostrato quale importanza abbia come vengono trattati i pazienti ipertesi: Il losartan, nello studio LIIFE, è l’unico antipertensivo ad aver dimostrato, rispetto ad un altro antipertensivo, l’atenololo, superiorità nella riduzione del rischio combinato di morbilità e mortalità per cause cardiovascolari (definita come decesso CV , IM ed ictus) in pazienti ipertesi con IVS.1 Gli ACE-inibitori ed i calcio-antagonisti sono stati valutati versus i beta-bloccanti e/o i diuretici in altri studi sull’ipertensione e non sono riusciti a determinare nessun ulteriore beneficio su morbilità e mortalità CV oltre a ciò che viene determinato dai beta-bloccanti e dai diuretici.35 Le analisi hanno dimostrato che la riduzione della PA e la regressione dell’IVS hanno spiegato solo parte del beneficio superiore osservato con losartan. Questo suggerisce che i benefici cardiovascolari superiori osservati in questo studio con il losartan potrebbero derivare da effetti specifici della molecola.1 *Nessuna differenza significativa per decesso cardiovascolare e IM vs atenololo * *Definita come composito di decesso CV , IM e ictus CARD-1071581-0000-CZR-SS-02/2015

LIFE: Implicazioni Il maggiore beneficio clinico e la migliore tollerabilità dimostrati da losartan nello studio LIIFE suggeriscono che un più ampio uso di losartan migliorerà gli esiti per i pazienti ipertesi “I nostri risultati sono direttamente applicabili alla pratica clinica e devono interessare le future linee guida” The LIFE Study Group Diapositiva 28: LIIFE: Implicazioni Gli importanti risultati osservati con losartan nello studio LIIFE hanno importanti implicazioni per la pratica clinica. Nella pubblicazione sul Lancet dei risultati, i ricercatori dello studio LIIFE hanno concluso che: “Losartan ha già dimostrato di essere un efficace farmaco antipertensivo da somministrare una volta al giorno con una eccellente tollerabilità, un efficace antagonista dell’angiotensina II a livello del recettore AT1 e di avere proprietà protettive nella nefropatia diabetica. Il maggiore beneficio clinico in pazienti ad alto rischio e la migliore tollerabilità con losartan rispetto all’atenololo suggeriscono che un’applicazione più ampia migliorerà l’esito per i pazienti ipertesi. I nostri risultati sono direttamente applicabili alla pratica clinica e devono interessare le future linee guida.” 1 CARD-1071581-0000-CZR-SS-02/2015

Profilo di sicurezza di Losartan Losartan è controindicato in caso di ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti Losartan/idroclorotiazide è controindicato in caso di anuria, o ipersensibilità a losartan, ai sulfonamide-derivati (come idroclorotiazide) o ad uno qualsiasi degli eccipienti La terapia con losartan non deve essere iniziata durante la gravidanza. A meno che la prosecuzione della terapia con losartan sia ritenuta essenziale, le pazienti che intendono avere una gravidanza devono passare ad una terapia antiipertensiva alternativa che abbia un documentato profilo di sicurezza per l' uso in gravidanza. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con losartan deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, si deve iniziare una terapia alternativa Diapositiva 29: Profilo di sicurezza di Losartan Losartan è controindicato in caso di ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti Losartan/idroclorotiazide è controindicato in caso di anuria, o ipersensibilità a losartan, ai sulfonamide-derivati (come idroclorotiazide) o ad uno qualsiasi degli eccipienti La terapia con losartan non deve essere iniziata durante la gravidanza. A meno che la prosecuzione della terapia con losartan sia ritenuta essenziale, le pazienti che intendono avere una gravidanza devono passare ad una terapia antiipertensiva alternativa che abbia un documentato profilo di sicurezza per l' uso in gravidanza. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con losartan deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, si deve iniziare una terapia alternativa CARD-1071581-0000-CZR-SS-02/2015

LIFE: Comitati Comitato Direttivo Björn Dahlöf (Presidente), Richard B. Devereux (Vice-presidente), Stevo Julius (Coordinatore per gli USA), Sverre E. Kjeldsen (Segretario e Coordinatore per la Scandinavia), Gareth Beevers, Ulf de Faire, Frej Fyhrquist, Hans Ibsen, Lars H. Lindholm, Markku Nieminen, Per Omvik, Suzanne Oparil, Ole Lederballe-Pedersen, Hans Wedel, Krister Kristianson (non votante) Comitato di classificazione degli endpoint Daniel Levy (US), Kristian Thygesen (Danimarca) Comitato di sicurezza di monitoraggio dei dati John Kjekshus (Presidente, Norvegia), Lewis Kuller (USA), Pierre Larochelle (Canada), Giuseppe Mancia (Italia), Joël Ménard (Francia), Stuart Pocock (UK), John Reid (UK), Michael Weber (USA) Diapositiva 30: LIIFE: Comitati Il LIIFE era uno studio originato dal ricercatore, prospettico, su pazienti ambulatoriali, internazionale, in doppio cieco, randomizzato, controllato con farmaco attivo, a gruppi paralleli condotto in 945 sites. Presidente del Comitato Direttivo dello studio LIIFE è stato Björn Dahlöf. Vice-presidente è stato Richard B. Devereux.1 Dahlöf B et al Lancet 2002;359:995-1003. CARD-1071581-0000-CZR-SS-02/2015

LIFE: Infarto miocardico e mortalità CV IM fatale e non fatale 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 1 2 3 4 5 7 8 Percentuale di pazienti con un primo event o (%) RR aggiustato -7,3%, p=0,491 RR aggiustato -5,0%, p=0,628 Atenololo Losartan Mortalità per cause cardiovascolari 1 2 3 4 5 6 7 8 Atenololo Losartan Mese di studio Losartan 4605 4525 4478 4430 4367 4307 4258 4196 4139 3999 1953 936 Atenololo 4588 4517 4466 4415 4364 4302 4243 4192 4134 3975 1953 937 Percentuale di pazienti (%) Diapositiva 32: LIIFE: Infarto del miocardio e mortalità CV Un risultato inaspettato è stato che non c’è stata una differenza significativa nella differenza di riduzione del rischio di IM tra entrambi i gruppi di trattamento.1 Questo è un risultato interessante per losartan, poichè si ritiene che la riduzione della frequenza cardiaca e la associata riduzione della domanda miocardica di ossigeno contribuiscano alle proprietà cardioprotettive dei beta-bloccanti, ma l’incidenza di IM nello studio LIIFE non ha presentato una differenza significativa per entrambi i farmaci.37,38 La riduzione del rischio di mortalità per cause cardiovascolari con losartan è stata dell’ 11% vs l’atenololo. Sebbene questo non raggiunga una significatività statistica, i dati mostrano una tendenza in quella direzione.1 RR aggiustato 11,4%, p=0,206 RR non aggiustato 13,3%, p=0,136 Mese di studio 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Losartan 4605 4563 4532 4496 4448 4410 4373 4327 4284 4152 2005 976 Atenololo 4588 4453 4513 4474 4442 4388 4341 4299 4252 4107 2006 965 Dahlöf B et al Lancet 2002;359:995-1003.

Benefici CV di losartan confermati nel sottogruppo dei diabetici Endpoint primario composito (composito di decesso CV, IM ed ictus) Mese di studio 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Losartan (n) 586 569 558 548 532 520 513 501 484 459 237 127 Atenololo (n) 609 588 562 552 540 527 507 486 472 434 204 99 24 20 16 12 8 4 Percentuale di pazienti con un primo evento (%) RR aggiustato= 24,5%; p=0,031 RR non aggiustato= 26,7%; p=0,017 Atenololo Losartan Diapositiva 33: LIIFE: I benefici cardiovascolari di losartan confermati nel sottogruppo diabetico I pazienti con diabete mellito erano un sottogruppo predefinito nell’ambito dell’arruolamento dello studio LIIFE. Questo sottogruppo comprendeva 1195 pazienti (13% del totale di 9193 partecipanti dello studio LIIFE) al basale.39 In quanto sottogruppo predefinito, per esso è stata effettuata la stessa analisi degli eventi fatta nella popolazione totale arruolata nello studio LIIFE. In base all’analisi per intenzione di trattamento (che è stato l’approccio di analisi primaria di questo studio), losartan è stato superiore all’atenololo nel ridurre il rischio combinato di morbilità e mortalità per cause cardiovascolari (definita da decesso CV, IM ed ictus) in pazienti con diabete, ipertensione ed IVS – è stata osservata una significativa riduzione del 24% del rischio relativo vs l’atenololo (p=0,031).39 Il losartan è stato più efficace dell’atenololo nella riduzione del rischio combinato di morbilità e mortalità per cause cardiovascolari in pazienti ipertesi con diabete ed IVS. Losartan sembra avere benefici oltre la riduzione della pressione arteriosa in pazienti con diabete, ipertensione ed IVS.39 Questi dati confermano ulteriormente i risultati osservati nell’ampia popolazione dello studio LIIFE. Lindholm LH et al Lancet 2002;359:1004-1010. CARD-1071581-0000-CZR-SS-02/2015

LIFE: Dati chiave di laboratorio Parametro Losartan (n=4605) Atenololo (n=4588) Basale Anno 4 Variazione Basale Anno 4 Variazione Emoglobina, gm/l 142,5 138,8 -3,7 142,8 141,5 -1,3 Sodio, mmol/l 140,3 139,9 -0,5 140,3 140,0 -0,3 Potassio, mmol/l 4,2 4,1 0,0 4,2 4,1 -0,1 ALT, UI/l 28,2 27,0 1,2 28,4 27,6 0,8 Glucosio, mmol/l 6,0 6,2 0,3 6,0 6,3 0,4 Colesterolo totale, mmol/l 6,0 5,7 -0,3 6,1 5,8 -0,3 HDL, mmol/l 1,50 1,47 -0,03 1,50 1,41 -0,09 Acido urico, mmol/l 328,2 347,7 19,5 328,9 375,9 47,2 Creatinina, mmol/l 85,9 97,0 11,2 85,2 96,2 11,0 Diapositiva 34: LIIFE: Dati chiave di laboratorio I dati di laboratorio sono stati, per la maggior parte, confrontabili in entrambi i gruppi. Un riscontro interessante è stato l’abilità di losartan nell’attenuare maggiormente l’aumento dell’acido urico sierico rispetto all’atenololo.1 Il losartan è l’unico farmaco antipertensivo che ha dimostrato riduzioni significative dell’acido urico sierico.40 Inoltre, ed importante, nessuna variazione apprezzabile del potassio è stata osservata in nessuno dei gruppi di trattamento.1 I dati presentati sono medie. ALT = alanina aminotransferasi Dahlöf B et al Lancet 2002;359:995-1003. CARD-1071581-0000-CZR-SS-02/2015

LIFE: Bibliografia CARD-1071581-0000-CZR-SS-02/2015 1. Dahlöf B et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE). Lancet 2002;359:995-1003. 2. Dati statistici, MSD. 3. Dahlöf B et al. The Losartan Intervention For Endpoint reduction (LIFE) in hypertension study. Am J Hypertens 1997;10:705-713. 4. Dickstein K, Kjekshus J for the OPTIMAAL Study Group. Comparison of the effects of losartan and captopril on mortality in patients after acute myocardial infarction: The OPTIMAAL trial design. Am J Cardiol 1999;83:477-481. 5. Pitt B, Poole-Wilson PA, Segal R et al. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: Randomised trial - the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet 2000;355:1582-1587. 6. Brenner BM et al for the RENAAL Study Investigators. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001;345:861-869. 7. Bloom BS. Continuation of initial antihypertensive medication after 1 year of therapy. Clin Ther 1998;20(4):671-681. 8. Goldberg AI, Dunlay MC, Sweet CS. Safety and tolerability of losartan potassium, an angiotensin II receptor antagonist, compared with hydrochlorothiazide, atenolol, felodipine ER, and angiotensin-converting enzyme inhibitors for the treatment of systemic hypertension. Am J Cardiol 1995;75:793-795. 9. Kannel WB. Blood pressure as a cardiovascular risk factor. JAMA 1996;275(24): 1571-1576. 10. Kannel WB. Fifty years of Framingham Study contributions to understanding hypertension. J Hum Hypertens 2000;14:83-90. LIIFE Set di diapositive Bibliografia 1. Dahlöf B et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE). Lancet 2002;359:995-1003. 2. Dati statistici, MSD. 3. Dahlöf B et al. The Losartan Intervention For Endpoint reduction (LIFE) in hypertension study. Am J Hypertens 1997;10:705-713. 4. Dickstein K, Kjekshus J for the OPTIMAAL Study Group. Comparison of the effects of losartan and captopril on mortality in patients after acute myocardial infarction: The OPTIMAAL trial design. Am J Cardiol 1999;83:477-481. 5. Pitt B, Poole-Wilson PA, Segal R et al. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: Randomised trial - the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet 2000;355:1582-1587. 6. Brenner BM et al for the RENAAL Study Investigators. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001;345:861-869. 7. Bloom BS. Continuation of initial antihypertensive medication after 1 year of therapy. Clin Ther 1998;20(4):671-681. 8. Goldberg AI, Dunlay MC, Sweet CS. Safety and tolerability of losartan potassium, an angiotensin II receptor antagonist, compared with hydrochlorothiazide, atenolol, felodipine ER, and angiotensin-converting enzyme inhibitors for the treatment of systemic hypertension. Am J Cardiol 1995;75:793-795. 9. Kannel WB. Blood pressure as a cardiovascular risk factor. JAMA 1996;275(24): 1571-1576. 10. Kannel WB. Fifty years of Framingham Study contributions to understanding hypertension. J Hum Hypertens 2000;14:83-90. CARD-1071581-0000-CZR-SS-02/2015

LIFE: Bibliografia CARD-1071581-0000-CZR-SS-02/2015 11. Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents. Effects of treatment on morbidity in hypertension. JAMA 1970;213(7):1143-1152. 12. Dahlöf B, Lindholm LH, Hansson L et al. Morbidity and mortality in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP-Hypertension). Lancet 1991;338:1281-1285. 13. Coope J, Warrender TS. Randomised trial of treatment of hypertension in elderly patients in primary care. Br Med J 1986;293:1145-1151. 14. Medical Research Council Working Party. MRC trial of treatment of mild hypertension: principal results. Br Med J 1985;291:97-104. 15. The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Arch Int Med 1997;157:2413-2446. 16. 1999 World Health Organziation – International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. J Hypertens 1999;17:151-183. 17. IMS 2002 MAT: Patient Days of Therapy - Market Share. 18. Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L et al. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: The Captopril Prevention Project (CAPPP). Lancet 1999c;353:611-616. 19. Hansson L, Hedner T, Lund-Johansen P et al. Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: The Nordic Diltiazem (NORDIL) study. Lancet 2000;356:359-365. LIIFE Set di diapositive Bibliografia (continuazione) 11. Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents. Effects of treatment on morbidity in hypertension. JAMA 1970;213(7):1143-1152. 12. Dahlöf B, Lindholm LH, Hansson L et al. Morbidity and mortality in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP-Hypertension). Lancet 1991;338:1281-1285. 13. Coope J, Warrender TS. Randomised trial of treatment of hypertension in elderly patients in primary care. Br Med J 1986;293:1145-1151. 14. Medical Research Council Working Party. MRC trial of treatment of mild hypertension: principal results. Br Med J 1985;291:97-104. 15. The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Arch Int Med 1997;157:2413-2446. 16. 1999 World Health Organziation – International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. J Hypertens 1999;17:151-183. 17. IMS 2002 MAT: Patient Days of Therapy - Market Share. 18. Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L et al. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: The Captopril Prevention Project (CAPPP). Lancet 1999c;353:611-616. 19. Hansson L, Hedner T, Lund-Johansen P et al. Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: The Nordic Diltiazem (NORDIL) study. Lancet 2000;356:359-365. CARD-1071581-0000-CZR-SS-02/2015

LIFE: Bibliografia 20. Hansson L, Lindholm LH, Ekorm T et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: Cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study. Lancet 1999b;354:1751-1756. 21. Dahlöf B. Effect of angiotensin II blockade on cardiac hypertrophy and remodeling: A review. J Hum Hypertens 1995; 9(suppl 5): S37 S44. 22 Daugherty A, Manning MW, Cassis LA. Angiotensin II promotes atherosclerotic lesions and aneurysms in apolipoprotein E-deficient mice. J Clin Invest 2000; 105(11): 1605 1612. 23. Willenheimer R, Dahlöf B, Rydberg E et al. AT1-receptor blockers in hypertension and heart failure: Clinical experience and future directions. Eur Heart J 1999; 20(14): 997 1008. 24. Fyhrquist F, Metsärinne K, Tikkanen I. Role of angiotensin II in blood pressure regulation and in the pathophysiology of cardiovascular disorders. J Hum Hypertens 1995; 9(suppl 5): S19 S24. 25. Booz GW, Baker KM. Actions of angiotensin II on isolated cardiac myocytes. Heart Fail Rev 1998; 3: 125130. 26. Beers MH, Berkow R, eds. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories 1999: 1682 1704 27. Anderson S. Mechanisms of injury in progressive renal disease. Exp Nephrol 1996; 4(suppl 1): 3440.23. 28. Fogo AB. The role of angiotensin II and plasminogen activator inhibitor-1 in progressive glomerulosclerosis. Am J Kidney Dis 2000; 35(2): 179 188. LIIFE Set di diapositive Bibliografia (continuazione) 20. Hansson L, Lindholm LH, Ekorm T et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: Cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study. Lancet 1999b;354:1751-1756. 21. Dahlöf B. Effect of angiotensin II blockade on cardiac hypertrophy and remodeling: A review. J Hum Hypertens 1995; 9(suppl 5): S37 S44. 22 Daugherty A, Manning MW, Cassis LA. Angiotensin II promotes atherosclerotic lesions and aneurysms in apolipoprotein E-deficient mice. J Clin Invest 2000; 105(11): 1605 1612. 23. Willenheimer R, Dahlöf B, Rydberg E et al. AT1-receptor blockers in hypertension and heart failure: Clinical experience and future directions. Eur Heart J 1999; 20(14): 997 1008. 24. Fyhrquist F, Metsärinne K, Tikkanen I. Role of angiotensin II in blood pressure regulation and in the pathophysiology of cardiovascular disorders. J Hum Hypertens 1995; 9(suppl 5): S19 S24. 25. Booz GW, Baker KM. Actions of angiotensin II on isolated cardiac myocytes. Heart Fail Rev 1998; 3: 125130. 26. Beers MH, Berkow R, eds. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories 1999: 1682 1704 27. Anderson S. Mechanisms of injury in progressive renal disease. Exp Nephrol 1996; 4(suppl 1): 3440.23. 28. Fogo AB. The role of angiotensin II and plasminogen activator inhibitor-1 in progressive glomerulosclerosis. Am J Kidney Dis 2000; 35(2): 179 188. Prima della prescrizione, consultare il Riassunto delle caratteristiche del prodotto. CARD-1071581-0000-CZR-SS-02/2015

LIFE: Bibliografia 29. Levy D. Left ventricular hypertrophy. Epidemiological insights from the Framingham Heart Study. Drugs 1988;35(suppl 5):1 5. 30. Verdecchia P, Porcellati C, Reboldi G et al. Left ventricular hypertrophy as an independent predictor of acute cerebrovascular events in essential hypertension. Circulation 2001;104:2039-2044. 31. Kannel WB. Prevalence and natural history of electrocardiographic left ventricular hypertrophy. Am J Med 1983;75(suppl 3A):4-11. 32. MacMahon S, Rodgers A. The effects of antihypertensive treatment on vascular disease: Reappraisal of the evidence in 1994. J Vasc Med Biol 1993;4:265-271. 33. Collins R, Peto R, MacMahon S et al. Blood pressure, stroke and coronary heart disease. Part 2, short-term reductions in blood pressure: Overview of randomized drug trials in their epidemiological context. Lancet 1990;335. 34. Dahlöf B, Keller SE, Makris L et al. Efficacy and tolerability of losartan potassium and atenolol in patients with mild to moderate essential hypertension. Am J Hypertens 1995;8:578 583. 35. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration Lancet 2000;356:1955-1964. 36. B. Dahlöf at the American College of Cardiology, Atlanta, GA, March 17-20, 2002. 37. Norwegian Multicenter Study Group. Timolol-induced reduction in mortality and reinfarction in patients surviving acute myocardial infarction. N Engl J Med 1981;304:801-807. LIIFE Set di diapositive Bibliografia (continuazione) 29. Levy D. Left ventricular hypertrophy. Epidemiological insights from the Framingham Heart Study. Drugs 1988;35(suppl 5):1 5. 30. Verdecchia P, Porcellati C, Reboldi G et al. Left ventricular hypertrophy as an independent predictor of acute cerebrovascular events in essential hypertension. Circulation 2001;104:2039-2044. 31. Kannel WB. Prevalence and natural history of electrocardiographic left ventricular hypertrophy. Am J Med 1983;75(suppl 3A):4-11. 32. MacMahon S, Rodgers A. The effects of antihypertensive treatment on vascular disease: Reappraisal of the evidence in 1994. J Vasc Med Biol 1993;4:265-271. 33. Collins R, Peto R, MacMahon S et al. Blood pressure, stroke and coronary heart disease. Part 2, short-term reductions in blood pressure: Overview of randomized drug trials in their epidemiological context. Lancet 1990;335. 34. Dahlöf B, Keller SE, Makris L et al. Efficacy and tolerability of losartan potassium and atenolol in patients with mild to moderate essential hypertension. Am J Hypertens 1995;8:578 583. 35. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration Lancet 2000;356:1955-1964. 36. B. Dahlöf at the American College of Cardiology, Atlanta, GA, March 17-20, 2002. 37. Norwegian Multicenter Study Group. Timolol-induced reduction in mortality and reinfarction in patients surviving acute myocardial infarction. N Engl J Med 1981;304:801-807. Prima della prescrizione, consultare il Riassunto delle caratteristiche del prodotto. CARD-1071581-0000-CZR-SS-02/2015

LIFE: Bibliografia 38. ISIS-1 Collaboration Group. Randomized trial in intravenous atenolol among 16,027 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-1. Lancet 1986;2:57-66. 39. Lindholm LH, Ibsen H, Dahlof B et al. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): A randomised trial against atenolol Lancet 2002;359:1004-1010. 40. Shahinfar S, Simpson RL, Carides AD et al. Safety of losartan in hypertensive patients with thiazide-induced hyperuricemia. Kidney Int 1999;56:1879-1885. Copyright 2003, 2009 Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc., Whitehaouse Station, NJ, U.S.A. All rights reserved. LIIFE Set di diapositive Bibliografia (continuazione) 38. ISIS-1 Collaboration Group. Randomized trial in intravenous atenolol among 16,027 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-1. Lancet 1986;2:57-66. 39. Lindholm LH, Ibsen H, Dahlof B et al. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): A randomised trial against atenolol Lancet 2002;359:1004-1010. 40. Shahinfar S, Simpson RL, Carides AD et al. Safety of losartan in hypertensive patients with thiazide-induced hyperuricemia. Kidney Int 1999;56:1879-1885. Prima della prescrizione, consultare il Riassunto delle caratteristiche del prodotto CARD-1071581-0000-CZR-SS-02/2015