Intervento medico nei DCA Fabrizio Jacoangeli Federica Staar

“Sindrome da refeeding” Fisiopatologia DCA e età evolutiva Approccio medico “Sindrome da refeeding”

RISERVE ENERGETICHE NELL’UOMO

EFFETTI METABOLICI DEL DIGIUNO Adattamenti Fisiologici Rapidi GLUCOSIO CIRCOLANTE GLICOGENO EPATICO E MUSCOLARE TRIGLICERIDI INSULINA GLUCAGONE CATECOLAMINE CORTISOLO CIRCA 1000-1200 KCALORIE AUTONOMIA 24 ORE CORPI CHETONICI ACIDI GRASSI ALANINA

O SUBSTRATI CONVERTIBILI EFFETTI METABOLICI DEL DIGIUNO Adattamenti Fisiologici Rapidi TESSUTO CEREBRALE GLICOLISI CONSUMO DI GLUCOSIO O SUBSTRATI CONVERTIBILI IN GLUCOSIO PROTEINE

“Pool” Proteici e Malnutrizione ANTROPOMETRIA PLICOMETRIA BIA DEXA P. Somatiche LINFOCITI RBP INTRADERMOREAZIONI ALBUMINA PREALBUMINA TRANSFERRINA SOMATOMEDINA C P. Viscerali I substrati per la gluconeogenesi noi li troviamo sia fra le proiteine somatiche, muscoli e strutture portanti del corpo ……. E possiamo valutare l’entità di questo danno attraverso alcune misurazioni del soma Sia fra le proteine viscerali che possiamo studiare attraverso lo studio di specifici markers nutrizionali o indicatori provati dello stato nutrizionale. Da notare come tutti questi indicatori siano anche, ognuno, lo specchio di una precisa funzione biologica che, quindi, nel corso di una malnutrizione cessa o si altera.

ADATTAMENTI METABOLICI DEL DIGIUNO A MEDIO/LUNGO TERMINE Fisiopatologia ADATTAMENTI METABOLICI DEL DIGIUNO A MEDIO/LUNGO TERMINE IL CERVELLO INIZIA AD UTILIZZARE CHETOACIDI METABOLISMO BASALE TURN-OVER PROTEICO Con il tempo il corpo trova anche altre forme di adattamento, il primo che vediamo, la riduzione del metabolismo basale legata a 2 aspetti, il primo la riduzione delle masse muscolari metabolicamente attive, il secondo un funzionamento tiroideo chiamato sindrome del low T3 in cui la sintesi della triiodiotironina viene ridotta a favore della sua forma iodinata specularmente nello spazio, molto meno attiva sul piano metabolico.

BMR Previsto vs BMR Rilevato In Pazienti Anoressiche malnutrite CAL/DIE RANGE BMR MEDIO INIZIALE 732 366-976 BMR MEDIO IN CORSO DI NP 877 750-1002 BMR MEDIO AL TERMINE DI NP 1023 984-1100 BMR OTTENUTO 1345 1100-1600 CONTROLLI POST M.GAMBARARA et al. Rivista It. di Pediatria 21(Supp.3) 1995 BMR MEDIO PREVISTO 1220 1160-1285 1281 1190-1350 1321 1170-1470 1371 1050-1700 Questo oltre ad essere un importante adattamento metabolico è anche un importante indice di gravità Voi sapete che con la formula di harris benedict si può sapere con ottima approssimazione il BMR di un paziente. Nell’AN il divario fra predetto e misurato in modo sperimentale con la calorimetria è la misura degll’importanza degli adattamenti al digiuno posti in essere e uindi della gravità della malattia

INDICI EMATOCHIMICI PRINCIPALI Valutazione dello Stato di salute INDICI EMATOCHIMICI PRINCIPALI GLICEMIA AZOTEMIA CREATININEMIA EMOCROMO SIDEREMIA ELETTROLITI OLIGOELEMENTI GAMMA-GT TRANSAMINASI AMILASI LIPASI ALBUMINEMIA PROTIDOGRAMMA TRANSFERRINA COLESTEROLEMIA TRIGLICERIDI EMOGASANALISI CHETONURIA

Valutazione dello Stato di salute INDAGINI ORMONALI LH FSH PRL ESTRADIOLO GH IGF-1 ANDROGENI OVARICI E SURRENALICI FT3 FT4 TSH CORTISOLEMIA CORTISOLO L.U. ALDOSTERONE

Valutazione dello Stato di salute INDAGINI STRUMENTALI ECG ECOCARDIOGRAMMA RX TORACE ECOGRAFIA PELVICA MOC (DEXA) COLLO FEMORE E COLONNA LOMBARE CALORIMETRIA IND COMPOSIZ. CORPOREA INTRADERMOREAZIONI AD ANTIGENI MULTIPLI

Alimentari Patologici Non Purgativi Comportamenti Alimentari Patologici Non Purgativi - digiuno -Restrizione di liquidi Effetti Diretti Effetti Mediati Dalla Malnutrizione Purgativi - vomito - lassativi - diuretici Clisteri Es. fisico strenuo Altri Naturalmente i comportamenti alimentari patologici inducono dannidiversi a seconda delle loro caratteristiche.. Li dividiamo a scopo semplificativo in purgativi e non purgativi. Sia gli uni che gli altri possono provocare danni diretti che danni mediati. Tra i purgativi predominano i danni diretti, faccio riferimento agli effetti sugli elettroliti del vomito autoindotto e protratto, ma contribuendo alla malnutrizione hanno anche uesto effetto. Fra i non purgativi prevale la malnutrizione, ma i danni provocati da quest’ultima sono forieri da ulteriori problemi, vedi l’amenorrea e l’osteopoprosi.

Meccanismi delle Complicanze Organiche Effetti diretti del vomito … Malnutrizione e alterazioni strutturali Alterate funzioni biologiche Complicanze d’organo I meccanismi sono quindi complessi ed i danni d’organo, che si vengono a creare sono sempre multifattoriali e vedono sommarsi i danni diretti dei vari comportamenti parologici piu, a cascata l’effetto delle alterate funzioni biologiche. Faccio un esempio, una malattia infettiva, vedi polmonite in paz immunocompromessa per una malnutrizione.

Medical Aspects In Eating Disorders Endocrine and metabolic Orofacial Perimolysis Dental caries Cheilosis Enlargement of the parotid gland Submandibular adenopathy Cardiovascular Postural and nonpostural hypotension Acrocyanosis Electrocardiographic abnormalities: low voltage, prolonged QT interval, prominent U waves Sinus bradycardia Atrial and ventricular arrhythmias Left ventricular changes: decreased mass, decreased cavity size Mitral-valve prolapse Cardiomyopathy (due to ipecac poisoning) Gastrointestinal Esophagitis, hematemesis (including the Mallory– Weiss syndrome) Delayed gastric emptying Decreased intestinal motility Constipation Rectal prolapse Gastric dilatation and rupture Abnormal results on liver-function tests Elevated serum amylase level Hematologic Anemia, leukopenia, neutropenia, thrombocytopenia Endocrine and metabolic Hypokalemia (including hypokalemic nephropathy) Hyponatremia, (rarely) hypernatremia Hypomagnesemia Hyperphosphatemia Hypoglycemia Hypothermia Euthyroid sick syndrome Hypercortisolism, elevated free cortisol level in urine Low serum estradiol level Decreased serum testosterone level Amenorrhea, oligomenorrhea Delay in puberty Arrested growth Osteoporosis Lipid abnormalities Obesity Renal Renal calculi Reproductive Infertility Insufficient weight gain during pregnancy Low-birth-weight infant Integumentary Dry skin and hair Hair loss Lanugo Yellow skin due to hypercarotenemia Hand abrasions Neurologic Peripheral neuropathy Reversible cortical atrophy Ventricular enlargement A.E. Becker. N.Eng. J.Med 340(14), 1995 Medical Aspects In Eating Disorders

Prognosi AN (%) Valutazione e cura delle complicanze Sullivan PF. Mortality in anorexia nervosa. Am J Psychiatry 1995;152: 1073-4. Oltre ad un effetto sulla mortalità che si aggira intorno allo 0,56% all’anno (ne muore ogni anno 1 su 200), abbiamo poi le pazienti che convivono nel tempo con una condizione cronica o semicronica.

Nutrizione Malnutrizione Farmaci Tempo Esiti irreversibili Esercizio fisico Modalità della rialimentazione Restrizione Tempo Alterate funzioni d’organo E che il passaggio dalla malnutrizione al recupero è condizionato da tutta una serie di fattori fra i quali spiccano, fra gli altri, il tempo passato in una situazione di malattia e, se vogliamo, anche la o le terapie farmacologice utilizzate. Malnutrizione Meccanismi purgativi

12 VOLTE LA MORTALITA’ PER MALATTIA NELLE GIOVANI DONNE DI PARI ETA’ MORTALITA’ E DCA 0.56% / ANNO > 12 VOLTE LA MORTALITA’ PER MALATTIA NELLE GIOVANI DONNE DI PARI ETA’ NELLA SOLA ANORESSIA E, talvolta questi danni sono fatali Sullivan PF. Mortality in anorexia nervosa. Am J Psychiatry 1995;152: 1073-4

Aspetto e Alterazioni del Capo e della Cute Carie dentarie - Perimolisi Cheilosi angolare Ipertrofia delle ghiandole salivari Cute secca Lanugo Acrocianosi Atrofia ghiandole mammarie

COMPLICANZE IN CORSO DI AN INFETTIVE CARDIACHE GASTROENTEROLOGICHE EMATOLOGICHE ACUTE CRONICHE

INFETTIVE…… CASO CLINICO Paziente di 29 AN da 9 anni Calo ponderale Febbricola serotina Dermatite pellagroide Storia di TBC pelvica a 17 anni Risposta alla rialimentazione e al trattamento farmacologico con tre farmaci anti TBC seguito da ricadute

INFETTIVE…… * *

Alterazioni della Risposta Immune Entità della malnutrizione E/P Durata della malnutrizione Gravità delle ricadute Carenze di micronutrienti: Fe, ac. Folico, zinco, vitamine A, B6,C,E Riduzione risposte cutanee sens. Ritardata Riduzioni CD8+ e CD4+ Basso rapporto CD8/CD4 Alterati meccanismi di fagocitosi

Alterazioni della Risposta Immunitaria Le Infezioni rappresentano circa il 14% dei nostri ricoveri per emergenze Fra questi, in 600 pazienti, 2 casi di TBC e 4 osteomieliti Il Problema è correlato al grado di malnutrizione

PROBLEMI EMATOLOGICI ANEMIA FERROPRIVA CARENZA DI FOLATI CARENZA DI VITAMINE GRUPPO B CARENZA VITAMINA K TROMBOCITOPENIA RARI EPISODI DI PORPORA IPOPLASIA MIDOLLARE

Caso clinico 14 anni, 22 Kg, BMI=10.3 Ricoverata per ipotensione, ipotonia, disorientamento. All’ingresso comparsa di lesioni di tipo purpureo al tronco. Temi deliranti. Non deficit neurologici. Piatrinopenia (40.000 plt) Fattori di degradazione fibrinogeno assenti

Caso Clinico (continua) Inizia rialimentazione parenterale centrale con 500 Cal die Terapia con plasma fresco (7 sacche in 4 giorni) fino alla cessazione del quadro di porpora In 4° giornata iperpiressia a 39-40 C° Iniziale terapia alla cieca con teicoplanina ed imipenem e sostituzione via venosa centrale Isolamento di staffilococchi – si conferma terapia antibiotica

Caso Clinico (continua) In sesta giornata riprende anche alimentazione orale ed in 10 giorni arriva a 800 Cal complessive. Terapia con antipsicotici e benzodiazepine in dosi molto basse A 20 giorni dimissione a 26 Kg, condizioni cliniche in miglioramento A 2 mesi (paz ambulatoriale) 32 Kg

Alterazioni Gastroenterologiche Tratto Superiore Rottura di esofago e stomaco in corso di attacchi bulimici Esofagite e sindrome di Mallory-Weiss Introduzione di corpi estranei nello stomaco allo scopo di indurre il vomito Sindrome dell’arteria mesenterica superiore Alterazioni innervazione autonomica Rallentato svuotamento gastrico

Alterazioni Gastroenteriche Tratto Inferiore Ridotta funzionalità dei villi intestinali da alterazioni strutturali ? Rallentata motilità intestinale Ileo paralitico ipopotassiemico Ectasie del colon Coliche gassose Colite spastica Stipsi Diarrea da abuso di lassativi

Un caso di s. dell’arteria mesenterica superiore Paziente di 18 anni BMI=10.6 Peso attuale 30 Kg Amenorrea da circa 3 anni Peggioramento delle condizioni negli ultimi 6 mesi

Gastroenterologiche….. Sindrome Dell’Arteria Mesenterica Superiore Compressione di una porzione duodenale fra la mesenterica superiore e l’aorta Quadro di occlusione Intestinale alta acuta o cronica Più frequente nelle magrezze estreme Regredisce in genere dopo parenterale

… Segue Digiuno Sondino naso-gastrico: residuo di 3,8l Normalizzazione elettroliti Alimentazione parenterale con 500 Kcal iniziali

… Segue In 3° giornata ripresa della peristalsi Aumento del carico calorico di 300 Kcal ogni 4 giorni In 6° giornata ripresa dell’alimentazione per os

CARDIACHE ……. ALTERAZIONI STRUTTURALI DEL VENTRICOLO SINISTRO De Simone et al. Br. Heart J 1994; 71:287-292

CARDIACHE… ALTERAZIONI CARDIACHE FUNZIONALI De Simone et al. Br. Heart J 1994; 71:287-292

CARDIACHE… Espressione clinica del danno cardiaco Ipotensione ed ipotensione posturale Bradicardia Aritmie atriali, giunzionali e ventricolari da alterazioni elettrolitiche Cardiomiopatie iatrogene (da Ipecacuagna usata come lassativo) Scompenso ad alta gittata da assunzione di T4 Prolasso della mitrale Scompenso in corso di rialimentazione

Problemi idro-elettrolitici Ridotta assunzione H2O Vomito Diuretici Lassativi Disidratazione Aumento Az. E Cr. Litiasi renale IpoKaliemia Iperaldosteronismo Secondario

Fluid restriction in Anorexia Nervosa: A Neglected Symptom or New Phenomenon ? Kitty Lowinger, Rosalyn A. Griffiths, Pierre J.V. Beumont, Helen Scicluna and Stephen W. Touyz Int J Eat Disord 26:392-396 1999

TIROIDE ANORESSIA BULIMIA ? TIROXINA TIROXINA T3 T3 REVERSE T3 REVERSE T3 ?

SURRENE ANORESSIA BULIMIA CORTISOLO CORTISOLO CORTISOLO L. UR. CORTISOLO L. UR. TEST DESAMETAZONE TEST DESAMETAZONE (ALTERATO) (ALTERATO)

IPERCOLESTEROLEMIA COLESTEROLO TOT. E LDL (TIPO IIA) IPOTIROIDISMO SUB-CLINICO S. REVERSE T3 DEFICIT ESTROGENICO COLESTEROLO TOT. E LDL (TIPO IIA) RIDOTTA ESCREZIONE BILIARE DI AC BILIARI E COLESTEROLO RIDOTTA ATTIVITA’ LIPASI PANCREATICA E LIPOPROTEINLIPASI

IPOTALAMO ED IPOFISI ANORESSIA BULIMIA LH RISPOSTA AL LHRH FSH GROWTH HORMONE IGF-1 TSH (RISPOSTA AL TRH) CORTICOTROPINA RISPOSTA AL CRH PROLATTINA ( RISPOSTA AL TRH) ? REGOLAZIONE DELLA VASOPRESSINA GROWTH HORMONE IGF-1 TSH (RESPONSE AL TRH) CORTICOTROPINA ( RISPOSTA AL TO CRH) PROLACTIN ( RESPONSE TO TRH) REGOLAZIONE ANOMALA ADH

Gonadotropine molto basse Modalità secretiva di tipo prepuberale (soppressione della secrezione notturna pulsatile di gonadotropine) Risposta ridotta al GnRH in acuto per probabile alterazione delle afferenze al nucleo arcuato dell’ipotalamo La somministrazione pulsatile di GnRH è in grado di indurre o ripristinare l’ovulazione AMENORREA PRIMITIVA RITARDO PUBERALE? Ma veniamo al punto, uno dei maggiori problemi della AN in età evolutiva è il ritardo puberale. Noi sappiamo che nella AN la secrezione pulsatile notturna di gonadotropine (che è l’evento iniziale della pubertà) puo essere soppressa impedendo cosi l’inizio della pubertà. La somministrazione pulsatile di GnRH è in grado di indurre o ripristinare l’ovulazione, il problema è quindi di tipo ipotalamico SECONDARIA

Leptina e Nutrizione Bassi livelli di leptina nella malnutrizione sperimentale, che nel ratto si associano ad infertilità La somministrazione di leptina è di per se in grado di ripristinare la fertilità Nelle pazienti con AN e nelle atlete, l’amenorrea ed i bassi livelli di E2 si correlano con i bassi livelli di leptina Ora noi sappiamo che nellgli stati ipoleptinemici una somministrazione di leptina ripristina la fertilità nell’animale e l’amenorrea nell’AN e nelle atlete si correla ad ipoleptinemia Si tratta quindi di un deficit di leptina

Mean Fasting Serum Leptin Concentration In Anorexic Patients And Lean Controls Ora il dosaggio della leptina ha dimostrato livelli molto bassi nell’AN Cin. Endocrinology (1998) 48,761-768

Recombinant human leptin in women with hypothalamic amenorrhea. Welt CK - N Engl J Med. 2004 Sep 2;351(10):959-62. 8 pazienti affette da amenorrea ipotalamica per sottopeso e iperattività fisica Trattate per 3 mesi con leptina umana ricombinante e 6 soggetti di controllo. DOPO TRATTAMENTO: -Aumento di ampiezza e frequenza della pulsatilità dell’LH Aumento del diametro follicolare, del numero di follicoli dominanti e delle dimensioni ovariche - Aumento significativo livello estrogeni durante il trattamento 3 pazienti hanno presentato un ciclo ovulatorio durante il trattamento Aumento FT3, IGF-1 e miglioramento markers ossei

Funzione Gonadica e Valori Soglia della Leptina Funzione riproduttiva T2 PERO Il range entro il quale la leptine esercita una funzione utile nelle funzioni riproduttive è molto stretto Livelli di Leptina

Fabbri A.TRENDS in Endocrinology & Metabolism Vol.12 No.2 March 2001 Un deficit di leptina non consente l’azione permissiva e di stimolo a livello ipotalamico per la secrezione di GnRH. Un eccesso blocca a livello gonadico la steroidogenesi Fabbri A.TRENDS in Endocrinology & Metabolism Vol.12 No.2 March 2001

Relazione fra BMI e Leptina nella AN LAVORO 1 fig 2 Nelle pazienti con AN i livelli di leptina correlano in modo molto piu importante che nei controlli con il BMI Vi è una correlazione fra BMI e leptinemia, piu evidente nelle pazienti con AN. In realto una correlazione fra livelli di leptina e tessuto adiposo misurato con la DEXA è molto piu evidente. AN Controlli Cin. Endocrinology (1998) 48,761-768

Ritmo circadiano di Insulina, glucosio e leptina in AN e controlli Le variazioni diurne della leptina sono ridotte nelle pazienti con AN e non presentano un vero nadir ed un vero aumento E’ noto inoltre che i casi l’ipoinsulinemia induce una riduzione della secrezione di leptina (mc Dougald 1995) che viene corretta dalla somministrazione di linsulina. E, ovviamente la malnutrizione è uno stati ipoinsulinemico. Nel caso specifico l’amenorrea ipotalamica in queste pazienti sembra legata all’assenza delle variazioni diurne di leptina. A.N Controlli Cin. Endocrinology (1998) 48,761-768

Effetti della rialimentazione sulla leptina in 4 pazienti La leptina aumenta con la rialimentazione …. Ma questo è sufficiente a far tornare il ciclo ? Lavoro 1 fig 4 Cin. Endocrinology (1998) 48,761-768

Ripresa del ciclo … Treasure Bryant-Waugh Bryant-Waugh 1985 La presenza di un follicolo preminente all’esame ecografico Si associa ad una ripresa del peso pari al 97% del peso iniziale Bryant-Waugh 1988 In un follow-up di 7,2 anni: - 55% presentavano eumenorrea - 14% irregolarità - 31% amenorrea Non sempre ….. Bryant-Waugh 1994 2 gruppi di pazienti (amenorrea primaria vs amenorrea secondaria Nel 50% con ripresa o menarca, rapporto peso/alt: 96,5% (90-100) Nel 50% in amenorrea, rapporto peso/alt.: 87,5% (76-96%)

Ritorno del ciclo in relazione ai tempi di rialimentazione % di paz. Con ripresa Del ciclo Il ritorno di un normopeso stabile, con la normalizzazione del contenuto di adipe e della secrezione leptinica, permette la ripresa del ciclo mestruale 14% della pazienti è amenorroica a 6 Mesi dal recupero di un BMI di 18 Non vi sono differenze di composizione corporea fra queste pazienti e le pazienti eumenorroiche Numero di mesi dopo la normalizzazione del peso Greenspoon 1998

Cambiamenti nella composizione corporea con la rialimentazione Ma cosa succede durante una rialimentazione nell’anoressia ? Esiste una proporzione fra l’aumento di peso e l’aumento di massa grassa ? Si, quindi ci si dovrebbe aspettare il ripristino di una normale funzione leptinica …. ma Lavoro di Scalfi fig 1 + tavola 2h Scalfi et al Eur. J. Clin Nutr. (2002) 56, 15-20

Composizione Corporea dopo Rialimentazione in AN L’aumento delle pliche riguarda soprattutto l’addome ed il tricipide. Si tratta quidi di un aumento della distribuzione centrale del grasso

Ruolo dell’ipoestrogenismo nella distribuzione centripeta dell’adipe ? Per capire gli effetti della influenza degli estrogeni nella ripresa del peso, grinspoon ha provato a seguire 2 gruppi di pazienti malnutrite in fase di rialimentazione, una trattata con estrogeni ed una no

Caratteristiche della popolazione basali e dopo rialimentazione Nel suo complesso il gruppo di pazienti presentava una discreta ripresa di adipe, in buona parte legata alla distribuzione CENTRALE !!!!!

Effetti del trattamento estrogenico E la cosa non veniva modificata con il trattamento estrogenico

ALTERAZIONI OSSEE RIDUZIONE DENSITÀ OSSEA RIDUZ. ESTROGENI “PSEUDO-CUSHING” RIDUZ. ASSUNZIONE DI CALCIO, FOSFORO E Mg RIDUZ. ASSUNZIONE PROVITAMINA D RIDUZIONE STIMOLI MECCANICI RIDUZIONE DENSITÀ OSSEA

Meccanismi dell’Osteoporosi E2 riducono il “recruitment” e l’attivazione degli osteoclasti Ipoestrogenismo aumenta TNF e IL-1 che stimolano l’attività osteoclastica ed il riassorbimento osseo IGF-1 importante fattore trofico induce l’attivazione osteoblastica Il rimaneggiamento osseo è un processo continuo in cui la funzione di riassorbimento, osteoclastica e la funzione di formazione di nuovo tessuto osseo, osteoblastica, sono in perfetto equilibrio, modulate dal PTH, dalla calcitonina e da una serie di altri fattori quali gli estrogeni che riducono l’attività osteoclastica. L’assenza di estrogeni induce un aumento di citochine come il TNF e l’interleuchina 1 che stimolano il riassorbimento osseo L’IGF-1, che noi abbiamo definito poco fa marker nutrizionale induce l’attivazione osteoblastica

Meccanismi dell’Osteoporosi e Markers Markers di formazione ossea Osteocalcina Fosf. Alc ossea Markers di riassorbimento osseo Desossipiridinolina ur. N-telopeptide Propeptide carbossiterminale tipo I

Aumento dei meccanismi di riassorbimento osseo Menopausa Turnover elevato Aumento dei meccanismi di riassorbimento osseo Anoressia Nervosa Basso turnover osseo e disaccoppiamento dei sistemi di riassorbimento e formazione Lennkh C. Psychiatr. Res. 33, 1999 Quello che emerge dagli studi in letteratura è che mentre in menopausa ci troviamo in presenza di un metabolismo osseo vivace con una prevalenza di fenomeni di riassorbimento, nell’anoressia abbiamo un metabolismo osseo fermo con una prevalenza dei fenomeni osteoclastici

Effetti Finali Cambiamenti nella strutture vertebrale Con l’età Con la durata dell’AN Con il risultato che cio che voi vedete qui accadere in 60 anni, puo accadere in 10 anni circa, quello che io definisco con alcune pazienti un invecchiamento “al microonde” 20 a 50 a 80 a Iniziale 5 anni 10 anni

Univariate and Multivariate Regression Analyses (Amenorrheic subjects) SPINE HIP TOTAL BODY Steven Grinspoon et Al. J Clin Endocrinol Metab 84 2049-2055, 1999

Univariate and Multivariate Regression Analyses AN SPINE HIP TOTAL BODY Steven Grinspoon et Al. J Clin Endocrinol Metab 84 2049-2055, 1999

DURATA AMENORREA E OSTEOPENIA cm3 * ** ** ** N = 24 PAZIENTI N = 11 CONTROLLI * = P<0,05 ** = P<0.001

RAPPORTO FRA AMENORREA, OSTEOPENIA e TRATTAMENTO G1= 14 paz non trattati G2 = 11 paz trattati Hergenroeder AC Eur J Endocrinol, 135(5):591-7 1996 Nov

BMD COLONNA LOMBARE 12 mesi di trattamento con estrogeni in 18 pazienti a BMI stabile vs 22 pazienti con BMI in crescita ° * *p<0,005 °p<0,001

TERAPIA DELL’OSTEOPOROSI INTERVENTO NUTRIZIONALE ! TRATTAMENTO CON ESTROGENI ? SUPPLEMENTAZIONE VITAMINICA (400 IU DI VITAMINA D AL GIORNO) CALCIO: 1000, 1500 mg DIE DIFOSFONATI ????? RANELATO ????? PTH ??????

Terapia dell’Amenorrea 1/3 delle pazienti non presentano la ripresa del ciclo dopo recupero del peso 20% delle pazienti cronicizza con BMI bassi, ipoestrogenismo, osteoporosi e rischio di involuzione dell’apparato riproduttivo

Terapia Sostitutiva con E/P Posticipare fino ad un significativo recupero di peso Terapia “a cicli” con sospensioni mirate a permettere la ripresa spontanea del ciclo Considerare l’amenorrea dopo recupero del peso come un’amenorrea ipotalamica e trattarla come tale

Estrogeni Terapia Estrogeni coniugati + medrossiprogesterone Indicazioni Co-terapia precoce (BMI>16) in caso di grave osteoporosi e affiancata alla rialimentazione In caso di amenorrea persistente dopo recupero del peso Terapia Estrogeni coniugati + medrossiprogesterone Contraccettivi orali: efficaci ??

Uso dei difosfonati Inibiscono il riassorbimento osseo e riducono il turnover osseo Attualmente alendronato, pamidronato sono fra i più efficaci Provocano esofagite Va mantenuta la stazione eretta per 30’ dopo l’assunzione e evitato il vomito

Figure 4. Substantial reductions in biochemical marker levels were observed within months after randomization. Within a few months, urinary N-telopeptide (NTX) was reduced to approximately -75% relative to baseline in the 10-mg group, and remained relatively stable in subsequent years. NTX in the 5-mg dose group was initially reduced to approximately -65%, and gradually declined further to coincide with mean NTX levels of the 10-mg group at the end of 84 months.

Figure 6. At baseline (month 0), the 350 women in the current extension study (years 6-7) had a mean age of 63 years and were 16 years postmenopause. Their mean spinal BMD was 0.71 (SD = 0.08) g/cm2 (measured on Hologic and Norland densitometers), and 21% had existing vertebral fractures at baseline. Seven years of treatment resulted in a total lumbar spine BMD increase of 11.4% for the 10-mg group and 8.2% for the 5-mg group, compared with baseline (month 0). The increase was approximately linear from month 18 onward. Each additional year of treatment increases spine BMD by 0.83% (SE = 0.07) for the 10-mg dose and 0.58% (0.05) for the 5-mg dose. The proportion of women whose spine BMD increased relative to month zero was 97% for the 10-mg group and 88% for the 5-mg group. There was no significant decline in spine BMD among women who were switched to placebo at the beginning of year 6 (after 5 years of continuous alendronate). Reprinted with permission from Dr. Gideon A. Rodan, Research Vice President, Merck Research Laboratories, Merck & Co., Inc., West Point, Pennsylvania.

Raloxifene Non vi sono dati sull’efficacia del raloxifene nell’AN E un sostituto della terapia estrogenica nella post-menopausa dove si è dimostrato efficace nel ridurre il rischio di frattura Si può usare nelle forme croniche in età post menopausale.

Popolazione eterogenea Suggerimenti …… Popolazione eterogenea Per età, durata del nDCA Stato nutrizionale Storia clinica Rialimentazione HRT? Difosfonati? Raloxifene ? Markers DEXA

BREAK !!!

Disturbi del comportamento alimentare in età evolutiva Aspetti medici Inserire al punto 3 un po di valutazione: Scheda con i percentili del MBI Stadi di tanner Percentili di crescita in altezza Metodo età ossea

Disturbo da evitamento Anoressia nervosa Disturbo da evitamento emotivo del cibo BN EDNOS Alimentazione selettiva Parlare di DCA in età evolutiva significa aver a che fare con una nebulosa di situazioni per alcuni versi simili ma per alktri molto diverse, ognina delle quali presenta ricadute specifiche sul piano somatico. Dobbiamo quindi distinguere il ragazzo o la ragazza “magri ma sani” da situazioni parziali come gli EDNOS, l’alimentazione selettiva o i disturbi da evitamento emotivo, situazioni che possono avere ricadute importanti sulla crescita in relazione al grado di malnutrizione che inducono “Magro ma sano” Comportamento alimentare discreto Buona salute complessiva Normale accrescimento di peso e Statura e normale sviluppo sessuale. Nanismo Psicosociale

Analogie Diversità Restrizione alimentare: Selettiva Non selettiva Malnutrizione proteico e. Comportamenti purgativi Presenza di complicanze somatiche Età di crescita e sviluppo: un danno in questa fase può diventare irreversibile I DCA influenzano tempi ed esiti di accrescimento E sviluppo Trattamento pot. molto efficace

DIVERSITA’ Disidratazione Precoce grave Prima della pubertà, modeste scorte lipidiche Effetti acuti Del digiuno

Diversità Amenorrea Cronicità Può essere primaria Può manifestarsi come ritardo staturale o puberale piuttosto che come basso peso di per se

Menarca STADIO MAMMELLA PELI PUBICI 1 2 3 4 5   1 PAPILLE ELEVATE PREADOLESCENTI ASSENTI                 2 PAPILLE POCO RILEVATE SPARSI LUNGHI POCO PIGMENTATI 3 MAMMELLE E PAPILLE CONFLUENTI ELEVATE PIU' SCURI ROZZI E ARRICCIATI 4 AREOLE E PAPILLE PROIETTATE SOPRA LA MAMMELLA TIPO ADULTO LIMITATE AL PUBE 5 PAPILLE PROIETTATE MATURA CON DISTRIBUZIONE LATERALE Menarca

Atlante di Greulich e Pyle (1959) ETA’ OSSEA Atlante di Greulich e Pyle (1959)

Sviluppo Ovarico immediatamente prima e durante la pubertà 8 anni L’ovaio tende a crescere in 2 periodi della vita: 1 il primo periodo piu o meno dagli 8 anni di età in coincidenza con l’aumento della secrezione di androgeni da parte del surrene. Questo in genere accompagna la comparsa di adrenarca (peli pubici) ed una piccola crescita staturale. 2 il secondo immediatamente prima e durante la pubertà e si accompagna in genere ad un aumento della secrezione di gonadotropine oltre che del GH e dei suoi mediatori 0,8 cm3 1 cm3 2 cm3 2,6 cm3 3 MESI 2 ANNI 12 ANNI 14 ANNI

Policistosi Ovarica e BN - Abbuffate compulsive - Oscillazione livelli insulinemici - Familiarità Insulino-resistenza McCluskey, Lacey & Pearce 1992

Meccanismo d’azione dell’Iperinsulinemia

GH e IGF-1 nell’AN L’aumento del GH in 2 pazienti anoressiche è legato all’aumento della secrezione non pulsatile, in basso 2 pazienti normali di controllo

L’aumento del GH è legato ad una riduzione dell’IGF-1 ? La somministrazione di IGF-1 riduce i livelli di GH

Ritardo Staturale ? Oggetto di grandi controversie Pugliese 1983 - Brinch & Manthorpe 1987:Ritardo staturale in pazienti con AN in atto Joughin 1992: studio retrospettivo. Non differenze di accrescimento longitudinale fra pazienti che avevano contratto l’AN in età adolescenziale e post adolescenziale

Accrescimento nelle Forme ad Esordio Precoce Danzinger 1994 15 Pazienti (13 F + 2 M) Età 13,3 +1,3 anni AN da almeno 6 mesi Arresto di crescita per 13+8,5 mesi Buona ripresa della crescita in 9/13 tutti allo stadio 1-3 di Tanner Assenza di ripresa in 2/13 allo stadio 3 e 5 di Tanner nonostante la ripresa Di peso Il periodo piu significativo per un accrescimento longitudinale nelle ragazze è intorno agli 11 anni e mezzo negli stadi 2 e 3 di Tanner, il menarca arriva in genere appena prima del 4 stadio. Una malnutrizione con recupero prima di questa fase consente una ripresa della crescita. Nei maschi la faccenda

Aumento del Contenuto Minerale Osseo Durante la Pubertà Formazione di tessuto osseo durante la pubertà. E’ in questa età che c’è la piu evidente crescita di osso, anche se poi la crescita si prolunga anche nella 3 decade di vita. La crescita massima è fra gli 11 ed i 14 nelle ragazze e fra i 14 e 17 nel maschi e questo riflette le differenze riguardo ai tempi dello sviluppo puberale. In queste fasi l’aumento è maggiore a livello della colonna il cui osso è piu ormono sensibile del collo femore. Un problema nutrizionale in questa fase probabilmente manterrà i suoi effetti sull’osso se va oltre alla pubertà Adapted from Theintz et al. J Clin Endocrinol Metab. 1992;75:1060-1065.

Relazione fra Crescita Staturale e Velocità di Acquisizione di Tessuto Osseo La massima velocità di acquisizione di nuovo osso avviene mediamente 0,7 anni dopo il picco della velocità di crescita. Se ne desume che in un primo tempo la malnutrizione incide maggiormente sulla crescita longitudinale, successivamente sul picco di massa ossea. All’età del picco di velocità di crescita (PHV) (11.6 anni nelle ragazze e 13.5 nei maschi), gli adolescenti anno raggiunto il 90% della altezza adulta ma solo 60% del BMCadultoi, 60% del BMC da adulto per la colonna, e 70% of del BMC da adulto per il collo femore. Bailey DA, McKay HA, Mirwald RL, et al. Bone Miner Res. 1999;14:1672-1679

Trattamento dell’Amenorrea e dell’Osteoporosi “Current recommendations is that in children and young persons the goal of treatment should be to maximize peak bone mass by by weight restoration, and oestrogen should be reserved for cases where prevention of bone loss is the priority and weight restoration is not seen as a realistic goal, i.e. severe and chronic cases in adults. in children, oestrogen fuses the epiphyses and prevents further growth.” Dasha Nicholls

Casistiche e Mortalità Autore Anno N.Pazienti Cron. % Mortalità % Nielsen 1998 853 3,3(AN) Patton 1988 460 Theander 18 (AN) Herzog 2000 246 5,1(AN) Steinhausen 60 20 8,3(AN) 2002 510 7,3(AN) Sullivan 1995 (meta) 3006 5,9 Keel&Mitchell 1997 (meta) 2194 1-3(BN)

IDDM e AN IDDM AN AMBEDUE Fonte Cristeau et al Moller Madsen Emborg Sesso F N. Campione 510 658 23 Tipo di studio Studio prev popo Studio di registro Psich Studio di registro Psich e somatico Durata 70-76 + 80-84 70-84 70-93 Età inizio st 15,8+7,9 22,2+8,5 26,1+13,4 Durata follow up 11,6+4,9 8,97+4,16 10,06+4,94 End point 8 Marzo19 88 15 Novembre 1987 31 Dicembre 1993 Nielsen, Diabetes Care 2002 25(2):309-12

Mortalità Nei 3 Gruppi % IDDM 13 497 510 5,926 2,2 2,5 AN 43 615 658 Diagnosi DECESSI SOPRAVVISSUTI TOTALE PERSONE/ANNO RR % IDDM 13 497 510 5,926 2,2 2,5 AN 43 615 658 5,9 7,3 6,5 IDDM + AN 8 15 23 231 34,6 34,8 Nielsen, Diabetes Care 2002 25(2):309-12 RR=mortalità/anno/1000 personr

SOPRAVVIVENZA CUMULATIVA NEI 3 GRUPPI Nielsen, Diabetes Care 2002 25(2):309-12

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