COH Clomiphene Dr. Vincenzo Volpicelli Seconda Università degli Studi di Napoli Dipartimento di Scienze della Vita SUNfert COH Clomiphene Fertility Center Cardito Dr. Vincenzo Volpicelli

Il più usato farmaco nel trattamento dell’infertilità femminile Clomifene Il più usato farmaco nel trattamento dell’infertilità femminile Greenblatt et al. in 1961

Struttura chimica 2-(4-(2-chloro-1,2-diphenylethenyl) phenoxy)-N,N-diethyl-ethanamine (C26H28CINO) 

Associazione di 2 isoforme diastermeric mixture of two ge iEnclomifene (E-Clomifene) somers: E-clomife e A Zuclomifene (Z-Clomifene)

CC Farmacocinetica Biodisponibilità: >90% metabolismo: epatico (con circolazione entero-epatica) emivita: 5-7 gg escrezione: 90% renale 10% biliare  fecale in forma di ossido-CC, 4-OH-CC, e defetyl-CC) Mikkelson TJ, Kroboth PD, Cameron WJ, Dittert LW, Chungi V, Manberg PJ: “single-dose pharmacokinetics of clomiphene citrate in normal volunteers”. Fertil Steril 1986; 64:392-6

Circolazione entero-epatica Riassorbimento a livello dell’intestino tenue Circulazione portale fegato

Circolazione entero-epatica

CC terapia Indicazioni Pervietà tubarica Anovulazione MAP + (WHO group II) * integrità ipofisi Gonadotropine normali o poco elevate Produzione estrogenica sufficiente Infertilità inspiegata (?) * World Health Organization Scientific Group Report . Consultation on the diagnosis and treatment of endocrine forms of female infertility. World Health Organization Technical Report Series 514. Geneva: World Health Organization; 1976

Farmacodinamica Estrogeno non steroideo Agonista/anatagonista estrogenico Modulatore selettivo dei recettori estrogenici (SERM)

Ipofisi anteriore Ipotalamo cellule gonadotrope Neuroni anteriori Farmacodinamica Ipofisi anteriore cellule gonadotrope Ipotalamo Neuroni anteriori Neuroni medio-basali

modo di azione Inibisce il feed-back negativo degli estrogeni a livello ipotalamico ed adenoipofisario "Sensing" bassi livelli estrogenici Gn-RH: secrezione +++ FSH: secrezione +++

EFFETTI Spontaneo Clomifene  Follicolare pre-ovulatorio 21.6 +/- 2.9 23.8 +/- 3.1  Corpo luteo recente 15.1 +/- 1.85 16.1 +/- 2.9 thickness 10.6 +/- 1.8 mm 11.1 +/- 2.02 Questi dati suggeriscono che il follicolo, sotto l’influenza del CC, ha bisogno di raggiungere una massa critica maggiore, rispetto all’ovulazione spontanea, per produrre abbastanza estradiolo in grado di bloccare la secrezione di FSH e permettere il surge pre-ovulatorio di LH. * Huneeus A (Rev Chil Obstet Ginecol. 1994;59(6):463-8)

Incremento della fertilità Numero ovociti: +++ Superamento delle disfunioni ovulatorie Preciso timing di inseminazione o rapporti mirati Aumentata concentrazione di spermatozoi all’interno del tratto riproduttivo femminile

Se si dimentica una dose Assumere la dose appena possibile Non prendere una doppia dose il giorno seguente

CC somministrazione 50-250 mg/die dal 1°-6° giorno del ciclo per 5-7 gg Ovulazione: 5-10 gg dopo l’ultima compressa HCG 5.000 UI i.m. quando il follicolo maggiore misura ≥18 mm o surge spontaneo di LH IUI 36 ore dopo HCG HCG 2.500 UI im 6 gg dopo la prima dose di HCG Clomid, Serofene 50 mg cpr

CC dose in obese Fino a 250 mg/die* CC non si concentra nel tessuto adiposo La nessità di maggiori dosi di CC è dovuta a: gravità maggiore di anovulazione alti livelli sierici di androgeni *Gerli S, Fertil Steril. 2000 Jan;73(1):85-9

Simili in entrambi i gruppi: * CC dal 3° o 5° giorno Simili in entrambi i gruppi: * parametri morfometrici datatazione istologica endometriale, Paramentri ultrasonografici thickness endometrio * Triwitayakorn A, et al (Fertil Steril. 2002 Jul;78(1):102-7)

CC tinizio somministrazione no differenze* in oocita qualità: vascularità perifollicolare in recettività endometriale: thickness endometriale Doppler flow index delle branche ascendenti aa. uterine e vasi sottoendometriali *Cheung W, Ng EH, Ho PC: Hum Reprod 2002 Nov;17(11):2881-4

IUS endometriale al 12° gg

CC time of administering* 1-5 days 5-9 days Follicles numero + + + +  follicolare Precocità crescita follic Periodo prima di IUI 8 (4-14) days 6 (2-7) days Pregnancy rate/cycle 25% 0% *Biljan MM, Mahutte NG, Tulandi T, Tan SL (Fertil Steril. 1999 Apr; 71(4):633-8)

CC outcome/tempo di somministrazione 1-5° days 5-9° days ovulation rates 72.8% 70.8% pregnancy rates 40.5% 19.5% *Dehbashi S, Vafaei H, Parsanezhad MD, Alborzi S (2006)

Outcome ovulazione 80% per ciclo

Pregnancy Outcome USG pregnancy rate/cycle: 18% * live-birth rates/cycle : 5-8% * * Published overall

Scarso outcome gravidico non CC-dipendendente* over 38 Senescenza ovarica precoce dispermia endometriosi Flogosi annessiali Coppie con infertilità >3 anni * Infertility and IVF Specialist Clinic Gurnee & Crystal Lake, Illinois

PR/Ovulazione discrepanza effetti antiestrogenici prolungati: recettività endometriale * muco cervicale ** blood flow aa. uter. Cattiva qualità ovociti 80% ovulazione 40% impianto 12-25% PR * Frydman R et al: (Fertil Steril. 1993;59:1179–1186) ** Gelety TJ, Buyalos RP. (Fertil Steril. 1993;60:471–476)

Asincronia maturazione endometriale* Mucosa Ghiandole endometriali Stroma endometriale *Gerli S, Fertil Steril. 2000 Jan;73(1):85-9

Muco cervicale Mittelschmerz Mittelschmerz è uno dei più comuni segni di ovulazione .  È il nome dato al dolore in zona pelvica dovuto allo scoppio del follicolo.  Il termine, di origine tedesca, deriva da «dolore di metà ciclo».  Si tratta di un dolore acuto che dura solitamente minuti o ore; di solito non necessita di antidolorifici. 

Muco cervicale «Spinbarkeit» Illustra l’elasticità del muco pre-ovulatorio e la sua capacità di “stirarsi” per 15-23 cm

Fern test (1955) Il muco cervicale disteso su un vetrino ed osservato al M.O. dopo essiccamento, si dispone in forma di “felce” Quando la secrezione estrogenica è elevata Al momento dell’ovulazione Interessa il muco cervicale e la saliva

Fern test depende dall’azione degli estrogeni Massimo ferning riflette la massima recettività agli spz Il core dei dendriti è formato principalmente da NaCl ed in parte da KCl Berthou J and Chretien F.C.: “Double sodium and potassium sulphates revealed by microprobe analysis in dried cervical mucus: a mid-cycle crystallographic index” (Human Reproduction Update 1997;3,4: 347-358). Chrétien F.C. and Berthou J.: “A new crystallographic approach to fern-like microstructures in human ovulatory cervical mucus”. Human Reproduction, Vol. 4, No. 4, pp. 359-368, 1989

Ramificazioni multiple Insler cervical score PARAMETRI 1 2 3 SCORE Quantità muco assente scarso in gocce abbondante . . . Spinbarkeit cm 2-3 cm 4-6 cm 8-10 Ferning linear Scarse ramificazioni Ramificazioni multiple Cervice chiusa parzialm. aperto aperta Completam. aperta total score 0-3 maturazione follicolare inadeguata 10-12 maturazione ottimale

CC blood flow* uterine blood flow: (Index Resistance) uterine blood flow: diminuisce anche durante la fase luteale precoce, nel momento dell’impianto embrionale* *Hsu CC, Kuo HC, Wang ST, Huang KE. (Obstet Gynecol. 1995 Dec;86(6):917-21)

Cattiva qualità ovociti Apoptosi CC-indotta nelle cellule della granulosa ridotti livelli intraovarici di E2

Vantaggi CC vs. Gn Diminuito rischio di complicanze: problemi di iniezione OHSS gravidabze multiple

CC effetti collaterali (≥1%) Hot flashes Dolori addominali Fenomeni acneici Aumento di peso Aumento volme ovarico reversibile Cisti ovariche Rischio di cancro ovarico Malformazioni fetali

E2 co-somministrazione Per contrastare gli effetti avversi della somministrazione di CC Shail K. Chaube, Pramod V. Prasad M, Sonu C. Thakur and Tulsidas G. Shrivastav: “Estradiol protects clomiphene citrate–induced apoptosis in ovarian follicular cells and ovulated cumulus–oocyte complexes” Fertility and Sterility 2005; 84,2:1163-1172

E2 co-somministrazione* CC dal 3° gg etinil E2 per os 0.05 mg/die oppure estradiolo valerato dall’8° giorno per 5-26 gg hCG 10.000 IU quando un follicolo >18 mm Rapporti mirati al giorno HCG Oppue IUI was 24–36 ore dopo hCG progesterone 50 mg/die im 3 gg dopo IUI fino a test di gravidanza positivo Gerli. Intrauterine insemination. Fertil Steril 2000; 73,1:85-89

E2 co-somministrazione* CC only CC + EE FSH, LH, E2 no s.s.d. no s.s.d uterine a. PI endometrial thickness + + + + n. preovulatory follicles pregnancy rate 6.25% 37.5% miscarriage 18.75% *Gerli S, Fertil Steril. 2000 Jan;73(1):85-9

EE to reverse the antiestrogenic effects of CC* ■ CC only; □ = CC + ethinyl E2. *Gerli S, Fertil Steril. 2000 Jan;73(1):85-9

Supplementatione fase luteale dal 3° giorno dopo ovulazione progesterone im 50 mg/die oppure Progesterone gel vaginale 200 mg/die β-hCG sierico valutazione dopo 15 gg USG  15-20 gg dopo ovulazione

CC + IUI or IT Vitalità spz.: 48-72 h IUI: singolo IUI 24–36 ore dopo hCG Eventuali ulteriori IUI 24 e 48 ore dopo Rapporti mirati vitalità ovociti: 6-24 h Vitalità spz.: 48-72 h

CC + IUI Pregnancy Outcome