Difetti congeniti del metabolismo III Lezione 3

Mappa delle mutazioni di OCA II III IV V Cu(A) Cu(B) Mutazioni puntiformi: patogene Mutazioni puntiformi:polimorfismi Mutazioni frameshift

Un po’ di Genetica di popolazione Le mutazioni presenti sono diverse all’interno della popolazione generale, ma sono concentrate in punti particolari della molecola: esone I e III, indicando che queste regioni sono critiche per l’attivita’ dell’enzima quale e’ la frequenza della malattia? 1/39.000 nella popolazione caucasica e 1/28.000 nella popolazione africana.

Un po’ di Genetica di popolazione C’e’ differenza nelle mutazioni presenti nelle diverse popolazioni? Alcuni tipi di mutazioni sono piu’ rare di altre e si ritrovano solo in alcuni gruppi etnici,in cui possono essere presenti in omozigosi Questo fenomeno viene definito effetto del fondatore e indica che la popolazione che sto studiando ha avuto un ancestore comune in cui si e’ originata la mutazione

Un po’ di Genetica di popolazione E’ possibile calcolare la frequenza dell’eterozigote a prescindere dal tipo di mutazione? Si applica la legge di Hardy Wienberg In una popolazione all’equilibrio per un certo locus con 2 alleli che hanno frequenza p e q, le frequenze genotipiche saranno uquali a p2+2pq +q2.

Un po’ di Genetica di popolazione In una popolazione all’equilibrio per un certo locus con 2 alleli che hanno frequenza p e q, le frequenze genotipiche saranno uquali a p2+2pq +q2. I genotipi sono: AA(p2), Aa(2pq), aa (q2), basta fare la radice quadrata di q2 per avere q dal momento che p+q=1 (la somma degli alleli e’ sempre 1) p=1-q

Un po’ di Genetica di popolazione Si stima che la frequenza di OCA nella popolazione generale sia: 1/40.000 (0.000025) aa = q2 a = q = 0.005 A = p= 1-0.005= 0.995 Aa = 2pq = 0.00995 (~1%) Curiosita’:l’albinismo e’ diffuso in tutto il mondo, ma nella tribu’ Hopi del centro America: 26/6000 aa = q2 (0.0043) a = q = 0.065 A=p =1-q = 1-0.065 = 0.935 Aa = 2pq = 0,122 Perche? cosa ha fatto diffondere l’allele?

Eterogenita’ genetica in OCA Il fenotipo e’ il risultato di una catena di interazioni:il risultato finale puo’ risultare simile anche quando i locus sono diversi. Nel caso dell’albinismo esistono piu’ loci la cui mutazione provoca la mancata pigmentazione.Inoltre altre patologie complesse presentano fra le altre manifestazioni cliniche la depigmentazione. Il termine albino e’ troppo generico Per esempio esiste l’albinismo oculare OA che ha eredita’ X-linked in cui la cute e le articolazioni non sono coinvolti, ma in una sua forma si accompagna a sordita’

Eterogenita’ genetica in OCA Nel caso dell’albinismo oculocutaneo, ne esistono almeno tre tipi: Tipo I,OCA1: originato dalla mutazione del gene della tirosinasi, mappa in 11q.All’interno di questo tipo sono stati descrittialmeno 3 sottotipi: Tipo I, OCA1A: Albinismo oculocutaneo classico con assenza totale di attivita’ tirosinasica Tipo I, OCA1B: Albinismo oculocutaneo con attivita’ parziale della tirosinasi. Viene anche definito mutante giallo in quanto il colore dei capelli e’ piu’ vicino al biondo che al bianco. Una variante di questo e’ l’albinismo sensibile alla temperatura indicato come OCA1-TS

Eterogenita’ genetica in OCA OCA1B e OCA1-TS: sono un esempio di effetto del fondatore: infatti il primo e’ stato descritto in un gruppo Amish (comunita’ religiosa isolata geneticamente per motivi religiosi) in cui era presente in omozigosi una mutazione missenso(cfr. testo). OCA1-TS : e’ originato da una mutazione missenso che provoca una degradazione piu’ rapida dell’enzima alle temperature corporee, piu’ che patologica sembra una variante parzialmente benigna.

Eterogenita’ genetica in OCA TipoII OCA2: Questo tipo presenta attivita’ tirosinasica e mappa in 15q. E’ dovuto alla mutazione del locus p, spesso si ritrova associato alla sindrome di Prader-Willi dovuta a delezione di una grossa regione cromosomica TipoIII, OCA3: E’ dovuto alla mutazione del gene TYRP1: (tyrosinase-related-protein-1) che si ritiene abbia un ruolo regolatorio nell’attivita’ della tirosinasi.Mappa in 9q

Difetti congeniti del metabolismo Messaggio Un difetto genetico del metabolismo non e’ originato solo da alterazioni del gene codificante l’enzima coinvolto nella singola reazione, ma puo’ essere originato dalla mutazione del gene del coenzima, dalla mancata produzione dei carrier di specifiche molecole (malattie lisosomiali)………

Difetti congeniti del metabolismo I difetti congeniti del metabolismo noti sono ormai molti e di moltissimi si conosce il gene e le mutazioni che sono all’origine della patologia. questo rende possibile la diagnosi pre e post natale consententendo in alcuni casi anche la terapia (cfr.libro di testo) Tuttavia la presenza di allelia multipla e di eterogeneita’ genetica rende sempre necessario l’analisi dell’affetto e definire in ogni famiglia quale delle possibili mutazioni e’ presente

Difetti congeniti del metabolismo diagnosi molecolare II III IV V Cu(A) Cu(B) E’ necessario per prima cosa identificare la mutazione presente nella famiglia. Cioe’ eseguire un’analisi genetica analisi genetica non e’ uguale a screening di popolazione: si esegue dietro richiesta di singoli individui

Difetti congeniti del metabolismo analisi genetica L’analisi individua il genotipo di individui a rischio per ben definite patologie. Oggi possono essere identificate anche prima della nascita piu’ di 200 malattie genetiche. La maggior parte sono rare e l’analisi viene fatta solo quando c’e’ una indicazione precisa

Difetti congeniti del metabolismo screening Lo screening genetico si effettua su una popolazione o su un gruppo di individui non imparentati. Non si possono fare screening per tutte le possibili malattie: si effettua su una popolazione in cui una particolare patologia ha un’incidenza significativa: es.Tay-Sachs nei canadesi francofoni o negli ebrei orientali. L’anemia falciforme nel bacino mediterraneo, la talassemia.......

Difetti congeniti del metabolismo screening un test di screening deve rispondere ad alcune caratteristiche: La popolazione da testare e’ ben identificata L’analisi e’ economica e rapida L’analisi prenatale consente alle coppie di portatori di operare scelte riproduttive. E’ possibile anche nel caso degli affetti intervenire per impedire la comparsa della patologia: fenilchetonuria