i risultati dell’Italian National Survey sulla PWS L’adulto con PWS, i risultati dell’Italian National Survey sulla PWS Claudio Pagano Lab Endocrino-Metabolico, Clinica Medica 3 Dip di Scienze Mediche e Chirurgiche Università di Padova Padua

PWS & Alimentazione DIFETTO ECCESSO Ipotonia muscolare (neonato) (bambino-adolescente-adulto) Ipotonia muscolare Difetti di suzione Eccessiva sonnolenza Scarsa crescita e sviluppo Ritardato sviluppo Ricerca compulsiva del cibo Aumento di peso Alterazioni comportamentali Problemi di linguaggio e comunicazione Difficoltà di apprendimento Difetti di socializzazione

Problemi cognitivi e di apprendimento (88% limiti cognitivi). Principali Problemi Clinici dell’Adulto con PWS Problemi cognitivi e di apprendimento (88% limiti cognitivi). Problemi comportamentali. Appetito insaziabile: il messaggio di sazietà non raggiunge il cervello, “il cervello ha sempre fame”.

Medical Complications of Obesity Pulmonary disease abnormal function obstructive sleep apnea hypoventilation syndrome Idiopathic intracranial hypertension Stroke Cataracts Nonalcoholic fatty liver disease steatosis steatohepatitis cirrhosis Coronary heart disease Diabetes Dyslipidemia Hypertension Gall bladder disease Severe pancreatitis Gynecologic abnormalities abnormal menses infertility polycystic ovarian syndrome Cancer breast, uterus, cervix colon, esophagus, pancreas kidney, prostate Medical complication of obesity Osteoarthritis Phlebitis venous stasis Skin Gout

Aumentati livelli di Ghrelina in pazienti con PWS Cummings D. et al. Naure Med 2002

Aumentati livelli circolanti ed espressione di Resistina in pazienti con PWS Pagano C. et al. J Clin Endocrinol Metab 2005

Resistina e BMI in pazienti con PWS Pagano C. et al. J Clin Endocrinol Metab 2005

Problemi Internistici (I) Obesità Per prevenire eccessivi aumenti ponderali gli adulti PWS richiedono un supporto 24/24h, 7/7gg. Tutti gli accessi al cibo devono essere controllati

Problemi Internistici (II) Apparato Endocrino Deficit di GH Ipostaturismo, masse muscolari, tono muscolare, metabolismo energetico, metabolismo osseo. Ipogonadismo ipogonadotropo Sviluppo puberale assente/parziale

Metabolismo Energetico Problemi Internistici (III) Metabolismo Energetico Iperinsulinemia Insulino-resistenza Diabete mellito Dislipidemia aterogena Sindrome Metabolica ?

Clinical Identification of the Metabolic Syndrome*: NCEP-ATP III *Diagnosis is established when >3 of these risk factors are present Risk Factor Defining Level Abdominal obesity (Waist circumference) Men >102 cm (>40 in) Women >88 cm (>35 in) TG >150 mg/dL HDL-C <40 mg/dL <50 mg/dL Blood pressure >130 / >85 mm Hg Fasting glucose >110 (>100**) mg/dL Clinical identification of the metabolic syndrome: NCEP-ATP III The NCEP ATP III guidelines define 5 components of the metabolic syndrome; at least 3 of the 5 criteria are required for the diagnosis of the metabolic syndrome. Note that the NCEP metabolic syndrome has different criteria for triglycerides and HDL-C, unlike the WHO definition, which lists high triglycerides and/or low HDL-C as a single factor. Almost all individuals in North America who have the metabolic syndrome have a high waist circumference as one of the criteria. Note also that the NCEP definition of the metabolic syndrome is more liberal than the NCEP major risk factors for blood pressure (140/90 mm Hg) and HDL-C (<40 mg/dl in both men and women) [1]. In 2003, the American Diabetes Association has recommended lowering the limit for impaired fasting glucose from 110 mg/dL to 100 mg/dlL. It seems likely that the NCEP criteria will eventually accept this new criteria for fasting glucose levels [2]. In 2004 a report from the series of workshops sponsored by the NIH, ADA and AHA reported the new ADA IFG criteria in a footnote to a table on the NCEP metabolic syndrome [3]. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;285:2486-2497. The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus: Follow-up report on the diagnosis of diabetes mellitus. Diabetes Care 26:3160-3167,2003. Grundy SM, Brewer HB, Cleeman JI, Smith SC, Lenfant D, for the Conference Participants. Definition of metabolic syndrome: report of the National, Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart Association conference on scientific issues related to definition. Circulation. 2004;109:433-438. ** 2003 New ADA IFG criteria (Diabetes Care) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA. 2001;285:2486-2497.

Apparato Cardiovascolare Problemi Internistici (IV) Apparato Cardiovascolare Ipertensione arteriosa Cardiopatia

Apparato Respiratorio Problemi Internistici (V) Apparato Respiratorio Insufficienza respiratoria Apnee notturne (OSAS) Ridotto tono muscolare rischio di polmonite e infezioni alte vie respiratorie Riduzione di peso e C-PAP

Problemi Internistici (VI) Apparato Scheletrico Scoliosi Osteoporosi Aumentato rischio di cadute per riduzione del tono muscolare e obesità

Problemi Internistici (VII) Apparato Gastroenterologico Gastroparesi Ridotta motilità intestinale Incapacità di vomitare Problema del “binge eating”

Altro Problemi Internistici (VIII) Lesioni da skin picking Strabismo Alterazioni della termoregolazione Lesioni da skin picking Strabismo Elevata soglia del dolore Scarsa pigmentazione cutanea (rischio ustioni) Attenuazione del riflesso del vomito (problema nelle ingestioni di veleni, farmaci emetici sono spesso inefficaci)

La sua influenza nella Sindrome di Prader Willi L’IPOTALAMO La sua influenza nella Sindrome di Prader Willi

Alterazione delle funzioni ipotalamiche nei pazienti con PWS Principale organo danneggiato dalla PWS Funzioni alterate: Secrezione endocrina Ormone della crescita Gonadotropine Distruzione del controllo dell’appetito Disregolazione del Sistema Nervoso Autonomo (Termoregolazione – Ipertermia – Ipotermia – Febbre). Bilancio idro-elettrolitico (ADH). Alterazioni del sonno notturno. Riduzione della memoria a breve termine Hypothalamus

* * * * 18FDG PET scanning in Prader-Willi 48 46 44 42 mMol/min/100 gr Control Prader-Willi 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 * * * * mMol/min/100 gr 38.52 42.32 hypothal L hypothal R front cort L front cort R thal L thal R

Caratteristiche Cognitive Ridotta abilità di Riconoscere immagini Matematica Memoria a breve termine Attività quotidiane nonostante QI Punti di forza Amichevoli, affettuosi. Memoria di lungo termine Riconoscimento forme e figure Integrare stimoli spaziali Soluzione di puzzle

Terapia & Management Non esiste una cura per la PWS … … ma ci sono diversi trattamenti per il controllo di molti dei sintomi e delle conseguenze della malattia. Il trattamento si basa su un approccio multidisciplinare; un paziente tipico e la sua famiglia entreranno in contatto, nel corso della vita, con una moltitudine di professionisti tra cui: Neurologo Urologo Gastroenterologo Ortopedico Attorney Avvocato Assistente sociale Infermiere etc Genetista Endocrinologo Pneumologo Nutrizionista Oculista Dentista Psicologo Psichiatra

Terapia & Management Diagnosi precoce – test genetico Terapia con steroidi sessuali (adolescenza) Terapia con GH. Effetti benefici del trattamento con GH: Crescita staturale Normalizzazione delle dimensioni delle estremità. Attenuazione delle caratteristiche morfologiche della facies Riduzione dell’adiposità e del BMI Sviluppo muscolare Migliore funzione respiratoria Migliore performance muscolare Aumento del RMR Migliore profilo lipidico Aumenta la densità ossea Migliora la funzione cognitiva Migliora l’autostima Early Dx – DNA Methylation testing is now widely used to identify all possible genetic defects on chromosome 15 that are believed to cause the syndrome. Early dx gives parents the opportunity to begin appropriate interventions and therapies as early as possible including proper nutritional intake to avoid obesity from the start, growth hormone tx, occupational, physical, speech, social skills, sensory integration therapy, and sex hormone therapy, and establish good, consistent parenting routines. GH Therapy- Probably the single most important advancement in the tx of PWS in the last 50 years, synthetic HGH is recognized worldwide by the leading PWS researchers as tx protocol for PWS. Improves linear growth in children, increased muscle development, decreased body fat, improved body composition, increased bone mineral density, improved physical performance, improved respiratory function, and newer studies suggest improvements in cognitive function. Weight Control & Exercise – The hallmark symptom of PWS is hyperphagia. No medication helpful with this symptom – yet. Important to provide necessary nutrients while restricting calories. Access to food must be limited. Exercise programs made fun must begin early. Weight management vital. Locks on cupboards and frig necessary often. Behavior Management – Behavior management crucial for both weight and behavior problems. Behavior Mod should be prevention oriented. Provide daily routines, structure, firm limits, anticipate problems, avoid arguments. Address underlying anxiety issues which contribute to behavior problems. Provide medications for psychiatric issues if appropriate, esp. SSRIs. Special Education – Most individuals will require special education services. Federal law provides for these services to include special instruction, speech therapy, OT, PT, psychological testing, counseling, and social skills therapy.

The Italian National Survey for Prader Willi Syndrome

The Italian National Survey for Prader Willi Syndrome Grugni et al. Am J Med Gen 2008

The Italian National Survey for Prader Willi Syndrome Grugni et al. Am J Med Gen 2008

The Italian National Survey for Prader Willi Syndrome Grugni et al. Am J Med Gen 2008

The Italian National Survey for Prader Willi Syndrome Grugni et al. Am J Med Gen 2008

The Italian National Survey for Prader Willi Syndrome Grugni et al. Am J Med Gen 2008

Prossimi passi … Rimonabant & Obesità nella PWS 2. Studio sulla Prevalenza della Sindrome Metabolica 3. Miglioramento Qualità dell’Assistenza

Clinica Medica 3, Università di Padova Riferimento per diagnostica e Management Internistico PWS adulto Clinica Medica 3, Università di Padova Prof R. Vettor, Dr C. Pagano, Dr S. Vido, L. Rizzato Tel 049 8218746 – 8212872