Il farmaco generico: Bioequivalenza Corso di Laurea di Medicina e Chirurgia Corso Integrato di FARMACOLOGIA - Canale PARI Il farmaco generico: Bioequivalenza Prof. Maria Del Zompo Disciplina: Farmacologia Clinica Dipartimento di Neuroscienze Università di Cagliari

Circolazione Sistemica Piccolo Intestino Circolazione-Interfaccia Tissutale Es.: Barriera Ematoencefalica Tessuto “Target” Bile Fegato Sistema Portale Enterocita Piccolo Intestino Rene Farmaco Processi di escrezione del farmaco o del suo metabolita Metabolita Processi di assorbimento del farmaco

M. Del Zompo, giugno 2001

Passaggio dei farmaci attraverso le membrane cellulari: diffusione passiva La capacità di un farmaco di attraversare le membrane cellulari dipende dal suo coefficiente di ripartizione (cdr) Il cdr di una sostanza dipende dalle sue caratteristiche chimico-fisiche Molecole con cdr più alto sono in grado di attraversare liberamente le barriere cellulari

Fattori che influenzano la diffusione passiva attraverso le membrane cellulari

Trasporto di farmaci attraverso le membrane cellulari Diffusione passiva: regolato dal grado di lipofilia Diffusione attraverso canali Diffusione mediata da un trasportatore Endocitosi in fase fluida Endocitosi mediata da recettore

Caratteristiche delle principali barriere cellulari: l’endotelio L’endotelio capillare è una barriera molto labile per composti a basso peso molecolare Molecole idrofiliche e polarizzate passano attraverso i pori (fattore limitante la dimensione molecolare) Molecole liposolubili: il passaggio dipende dal coefficiente di ripartizione SOLO le molecole di FARMACO LIBERO in soluzione passano Variazioni dell’endotelio (fenomeni di flogosi) possono influenzare l’assorbimento dei farmaci

Caratteristiche della permeabilità capillare La permeabilità è diversa nei vari distretti capillari La velocità con cui il farmaco raggiunge gli spazi interstiziali di un determinato distretto tessutale è influenzata non solo da variazioni di permeabilità ma anche da variazioni della perfusione del letto capillare

Permeabilità capillare

Farmacocinetica / Farmacodinamica Farmaco nei tessuti VOLUME DI DISTRIBUZIONE EFFETTO FARMACOLOGICO BIODISPONIBILITA’ Farmaco nella circolazione sistemica Farmaco al sito d’azione Dose somministrata CLEARANCE Farmaco metabolizzato o escreto FARMACODINAMICA Cosa il farmaco fa al corpo FARMACOCINETICA: Cosa il corpo fa al farmaco

il movimento (greco - kinesis) di un farmaco (greco - pharmacon) La farmacocinetica Descrive il movimento (greco - kinesis) di un farmaco (greco - pharmacon) nel corpo

AUC. area sottesa alla curva ed è. proporzionale alla quantità di AUC area sottesa alla curva ed è proporzionale alla quantità di farmaco presente nell’organismo Cmax indica il picco di concentrazione plasmatica Tmax indica il tempo necessario a raggiungere la Cmax

M. Del Zompo, giugno 2001

Emivita (t1/2) Tempo necessario per dimezzare la concentrazione del farmaco Si riferisce all’eliminazione o all’emivita finale del farmaco

M. Del Zompo, giugno 2001

Biodisponibilità frazionale (F) La frazione del farmaco immutato che raggiunge la circolazione sistemica dopo la somministrazione Per la somministrazione e.v., F=1 Per la somministrazione orale F è spesso <1

M. Del Zompo, giugno 2001

M. Del Zompo, giugno 2001

M. Del Zompo, giugno 2001

M. Del Zompo, giugno 2001

M. Del Zompo, giugno 2001

Effetto di primo passaggio La frazione o la percentuale di un farmaco somministrato oralmente rimosso nel primo passaggio attraverso la parete gastrointestinale e/o il fegato prima di raggiungere la circolazione sistemica Convenzionalmente: Primo passaggio = 1 - biodisponibilità frazionale

Biodisponibilità frazionale (F) La frazione del farmaco immutato che raggiunge la circolazione sistemica dopo la somministrazione Per la somministrazione e.v., F=1 Per la somministrazione orale F è spesso <1

M. Del Zompo, giugno 2001

M. Del Zompo, giugno 2001

M. Del Zompo, giugno 2001

M. Del Zompo, giugno 2001

M. Del Zompo, giugno 2001

M. Del Zompo, giugno 2001

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M. Del Zompo, giugno 2001

Variabilità interindividuale Farmacogenetica Ci sono ampie differenze interindividuali nella capacità di metabolizzazione del farmaco che possono derivare da differenza determinate geneticamente nei livelli basali di espressione di un enzima I metabolizzatori deboli avranno alte concentrazioni plasmatiche del farmaco genitore e basse concentrazioni plasmatiche dei metaboliti

Variabilità interindividuale Solo il 5% dei giapposnesi sono lenti acetilatori

M. Del Zompo, giugno 2001

M. Del Zompo, giugno 2001

M. Del Zompo, giugno 2001

Bio-international Conference 1994: Bioequivalenza Bio-international Conference 1994: “due medicinali sono bioequivalenti quando i loro profili di concentrazione rispetto al tempo, ottenuti dalla stessa dose molare, sono così simili che è improbabile che essi possano produrre differenze clinicamente rilevanti sugli effetti terapeutici e collaterali”

Bioequivalenza tra due forme farmaceutiche Tmax Cmax AUC non sono statisticamente differenti le due forme farmaceutiche sono dette BIOEQUIVALENTI

BIOEQUIVALENZA Due preparazioni farmaceutiche sono dette: clinicamente equivalenti se contengono lo stesso farmaco alle stesse dosi biologicamente equivalenti se danno le stesse [ ] plasmatiche nel tempo quando somministrate allo stesso individuo terapeuticamente equivalenti se danno lo stesso effetto terapeutico quando somministrate allo stesso individuo

Farmaci generici secondo l’OMS (WHO) Il generico è un medicinale intercambiabile con il prodotto innovatore, che viene posto in commercio dopo la scadenza del brevetto: generici “branded”: copie di specialità medicinali recanti un proprio marchio distintivo generici “semi-branded”: commercializzati con il nome della molecola seguito dal nome del produttore generici puri o unbranded

Farmaci generici secondo la legge italiana (legge 425 8/8/1996) Medicinale a base di uno o più principi attivi prodotto industrialmente, non protetto da brevetto: identificato dalla denominazione comune internazionale del principio attivo seguita dal nome dell’industria produttrice che sia bioequivalente con la stessa composizione, forma farmaceutica e le stesse indicazioni terapeutiche

Therapeutic equivalence of generic drugs Letter to health practitioners To date there are no documented examples of a generic product manufactured to meet its approved specifications that could not be used interchangeably with the corresponding brand-name drug.

Therapeutic equivalence of generic drugs Letter to health practitioners Questions have been raised in the past, as well, regarding brand name and generic products about which there could be concern that quality failures might represent a public safety hazard. FDA has performed post-marketing testing on many of these drugs to assess their quality. In one instance, more than 400 samples of 24 marketed brand-name and generic drug products were tested and found to meet the established standards of purity and quality

Therapeutic equivalence of generic drugs Letter to health practitioners Because patients may pay closer attention to their symptoms when the substitution of one drug product for another occurs, an increase in symptoms may be reported at that time, and anecdotal reports of decreased efficacy or increased toxicity may result. Upon investigation by FDA, no problems attributed to substitution of one approved drug product for another has occurred.