Obesità PAOLO SBRACCIA UNIVERSITÀ DI ROMA “TOR VERGATA” Dipartimento di Medicina Interna Cattedra di Medicina Interna Laboratorio di Medicina Molecolare Centro per l’Aterosclerosi - Policlinico Tor Vergata

EPIDEMIOLOGIA

“La maggior parte dei pazienti obesi non segue alcuna dieta “La maggior parte dei pazienti obesi non segue alcuna dieta. La maggior parte di quelli che la segue non dimagrisce. La maggior parte di quelli che dimagrisce riacquista il peso perduto”. Stunkard, 1956

Obesity Trends* Among U.S. Adults BRFSS, 1985 Source: Mokdad A H, et al. J Am Med Assoc 1999;282:16, 2001;286:10.

Obesity Trends* Among U.S. Adults BRFSS, 2005 (*BMI ≥30, or ~ 30 lbs overweight for 5’ 4” person) We have never had an epidemic like this that we have been able to track so thoroughly and see. As I told you, this is conservative. About 60 million adults, or 30 percent of the adult population, are now obese, which represents a doubling of the rate since 1980. No Data <10% 10%–14% 15%–19% 20%–24% 25%–29% ≥30%

EPIDEMIOLOGIA DELL’OBESITÀ IN ITALIA 50% 18% 24% 34% 22% 37% 0% 10% 20% 30% 40% 60% Sovrappeso Obesità Obesità addominale Uomini (n=4908) Donne (n= 4804) The Italian Cardiovascular Epidemiological Observatory It Heart J 2004 (suppl 3): 49S-92S

ASPETTI PATOGENETICI E FISIOPATOLOGICI

OBESITÀ SECONDARIE AD ENDOCRINOPATIE - Sn. di Cushing - Ipotiroidismo OBESITÀ SECONDARIE A LESIONI IPOTALAMICHE - (p. es. craniofaringioma) OBESITÀ SINDROMICHE - Sindrome di Prader – Willi - Sindrome di Laurence-Moon-Biedl - Sindrome di Alström - Sindrome di Carpenter - Sindrome di Cohen - Sindrome di Blount OBESITÀ MONOGENICHE - Mutazioni del gene della leptina - Mutazioni del gene del recettore della leptina Mutazioni del gene della pro-ormone convertasi 1 e del gene della proopiomelanocortina).

OBESITÀ FATTORI SOCIO-CULTURALI “GENOTIPO ECONOMO” 5 10 15 20 18-64 66-74 > 74 laurea o diploma scuola media elementari Prevalenza di obesità Anni ISTAT, 2001 FATTORI SOCIO-CULTURALI Correlazione altamente significativa tra BMI di coppie di gemelli monozigoti, vs. scarsa correlazione tra BMI di coppie di gemelli dizigoti, indipendentemente dall’essere cresciuti o meno insieme. Stunkard et al, N Engl J Med, 1990 Iperalimentazione in coppie di gemelli monozigoti: Incremento ponderale intra-coppia simile; Incremento ponderale inter-coppia dissimile; Bouchard et al, N Engl J Med, 1990 Il metabolismo basale è un tratto familiare (Indiani Pima) Bogardus et al, N Engl J Med, 1986 FATTORI GENETICI FATTORI AMBIENTALI 25.000 ANNI “GENOTIPO ECONOMO” 50 ANNI OBESITÀ

ipotesi del thrifty genotype società di raccoglitori e cacciatori di gruppo società moderna abbondanza abbondanza thrifty genotype o genotipo risparmiatore abbondanza carestia abbondanza abbondanza carestia obesità diabete mellito ipertensione dislipemia abbondanza sopravvivenza mortalità CV

Somewhere, something went terribly wrong!

Indiani Pima dell’Arizona

Alimentazione La frequenza di consumo di patatine fritte e carni grasse predice lo sviluppo successivo di obesità. French et al., Int J Obes 1994

Prevalenza di sovrappeso ed obesità in relazione al consumo di grassi 70 Kuwait USA 60 Nuova Caledonia Russia 50 Mauritius Italia Australia 40 Cuba Brasile % Haiti Marocco 30 Tunisia 20 Malesia Filippine R2 =0.78 P <0.01 Cina 10 Pakistan Congo India 15 20 25 30 35 40 % grassi nella dieta Bray & Popkin, 1998

GLI ITALIANI E L’ATTIVITÀ FISICA ISTAT, 2001 80 72,5 70 60 50 % 40 30 18,1 20 9,4 10 Regolare Saltuaria Mai

TEMPO PASSATO QUOTIDIANAMENTE ALLA TV DA RAGAZZI 6-14 ANNI ISTAT, 2001 40 35 30,5 30 21,8 25 20,4 % 20 15 10 5 2-3 ore 3-4 ore > 4 ore

CONSUMI CALORICI vs INCIDENZA DI OBESITÀ (USA) FAO report, 1996 FAO report, 1996 1000 2000 3000 4000 5000 6000 10 20 30 40 50 60 Introiti (kcal/die) kcal/die obesità obesità kcal % 1900 1945 1995

Immagine corporea

Energy Store Lipid Buffer

ATTIVITÀ FISICA SPONTANEA

Two-thirds of the increases in total daily energy expenditure was due to increased nonexercise activity thermogenesis (NEAT), which is associated with fidgeting, maintenance of posture, and other physical activities; Changes in NEAT accounted for the 10-fold differences in fat storage that occurred and directly predicted resistance to fat gain with overfeeding. Science 283: 212-214 (1999)

Attualità: gli ultimi 10 anni... 100

Attualità: gli ultimi 10 anni... Obesità monogeniche murine (ob/ob, db/db, fat/fat, tubby, agouti). Topi transgenici iperesprimenti una data proteina (ubiquitariamente o in modo tessuto-specifico). Topi KO per una data proteina (totale o tessuto-specifico). 100 Obesità monogeniche umane (OB, OB-R, POMC, PC1, MC4-R)

introito calorico - spesa energetica OMEOSTASI ENERGETICA Centro della fame e della sazietà. Fattori: olfattivi visivi emotivi cognitivi OBESO NORMALE MAGRO Metabolismo Basale Termogenesi Attività Fisica Scorte energetiche = introito calorico - spesa energetica

SEGNALI AFFERENTI NPY MCH CRH GLP-1 SEGNALI EFFERENTI O P P U R E LEPTINA OPPIOIDI GHRH SOMATOSTATINA SEGNALI AFFERENTI GLUCOCORTICOIDI ANDROGENI CCK GLP-1 BOMBESINA GLUCOSIO NORADRENALINA ADRENALINA ESTROGENI INSULINA O P P U R E O P P U R E NPY MCH CRH GLP-1 SEGNALI EFFERENTI

Regolazione della fame e della sazietà - + Meccanismi a LUNGO TERMINE Leptina - Insulina -

Obesità + Diabete Regolazione della fame e della sazietà db/db Leptina OB-Rb ob/ob + Ipogonadismo Obesità + Diabete - + Meccanismi a LUNGO TERMINE Leptina - Insulina - Recettore Insulinico I topi KO per il recettore insulinico a livello neuronale sono iperfagici e obesi. Bruning et al, Science, 2000

TEORIA DELL’ADIPOSTATO ?

Coleman et al, Am J Physiol, 1969 ESPERIMENTI DI PARABIOSI ob/ob db/db ob/ob db/db Coleman et al, Am J Physiol, 1969

LEPTINA La leptina è un ormone secreto dagli adipociti in modo proporzionale ai depositi di grasso, che a livello dell’ipotalamo inibisce l’appetito e stimola la spesa energetica. LEPTINA Nei soggetti obesi, tranne rarissime eccezioni di pazienti con mutazioni del gene, i livelli circolanti di leptina sono elevati e si correlano con l’indice di massa corporea.

LEPTINO-RESISTENZA

REGOLAZIONE DELLA FAME E DELLA SAZIETÀ Segnali a LUNGO TERMINE Segnali a BREVE TERMINE Stimoli meccanici CCK, Ghrelin, bombesina, GLP1, glucagone, amilina. Leptina

REGOLAZIONE DELLA FAME E DELLA SAZIETÀ Segnali a LUNGO TERMINE Segnali a BREVE TERMINE CCK, Ghrelin, Stimoli meccanici CCK, Ghrelin, bombesina, GLP1, glucagone, amilina. Leptina

CCK CCK Salina COLECISTOCHININA * * Meal Size Meal Frequency Total Intake Moran TH, Nutrition, 2000

Ghrelin Nel 1996 è stato clonato il recettore per i “Growth hormone secretagogues” (GHS-R) Nel 1999 è stato identificato il ligando endogeno: un peptide di 28 a.a. denominato Ghrelin. Ghrelin è prodotto da cellule endocrine gastriche. Nel 2000 viene dimostrata la sua azione oressizzante.

IPOTALAMO AgRP: Agouti-related peptide Forma monogenica causata da una mutazione del gene della POMC e caratterizzata da obesità grave e precoce, insufficienza surrenalica e pigmentazione rossiccia dei capelli. POMC (aMSH) Forma di obesità monogenica causata da una mutazione del gene della Pro-ormone convertasi 1, che a sua volta causa anche un deficit di sintesi della POMC, e caratterizzata da molteplici alterazioni endocrinologiche. Il topo Agouti esprime in modo ectopico a livello ipotalamico una proteina normalmente espressa a livello cutaneo. Il blocco dei MC4-R provoca obesità. AgRP AgRP: Agouti-related peptide Nucleo Arcuato Meccanismi Effettori Ipofisi: TSH altro Simpatico Parasimpatico MCH-R MC4-R CART-R Corteccia Ipotalamo Aree olfattorie TRH-R Barriera Emato-encefalica POMC (aMSH) CART NPY AgRP Leptina OB-R Stimoli oressizzanti anoressizzanti TRH MCH GABA altri NPY-R MC4-R - + MC4-R Il 4-5% dei pazienti con obesità morbigena presenta mutazioni del MC4-R. MC4-R: Recettore melanocortinico 4°

Sistema nervoso simpatico Area gustativa primaria Area gustativa secondaria Aree tattili olfattive visive Nucleo Paraventr. Ipotalamo Laterale Nucleo Arcuato Nucleo Arcuato Nucleo del tratto solitario 5HT NA DA Sistema nervoso simpatico

Regolazione del bilancio energetico/sensibilità insulinica Infusioni intra-cerebro-ventricolari di aMSH ad un dosaggio inferiore a quello necessario per inibire l’appetito si sono mostrate in grado di stimolare la captazione insulino-mediata di glucosio e di sopprimerne la produzione epatica. Obici et al, J Clin Invest, 2001

EFFETTI DELLA LEPTINA SULLA CAPTAZIONE DI GLUCOSIO 400 ev icv c + - MUSCOLO DENERVATO * 300 * 2-deossiglucosio % del controllo 200 100 c ev icv - + Leptina + Kamohara et al, Nature, 1997

AZIONI EXTRA-IPOTALAMICHE DELLA LEPTINA? Il recettore attivo della leptina (OB-Rb) è espresso in molti tessuti. Leptina Riproduzione Turn over osseo Ematopoiesi Risposta immune Angiogenesi Pressione arteriosa La leptina sempre più si sta rivelando un ormone pleiotropico. Mediante iperespressione tessuto-specifica (fegato, beta-cellule) del recettore della leptina in topi fa/fa (totalmente privi di recettori funzionanti) è stata dimostrata un’azione anti-steatosica e, in generale, anti-lipotossica della leptina.

Recettore leptinico I topi KO per il recettore della leptina selettivamente a livello neuronale sono obesi e mostrano caratteristiche simili ai topi ob/ob, inclusa la steatosi epatica. Recettore leptinico I topi KO per il recettore della leptina selettivamente a livello epatico sono normali e non hanno steatosi epatica. Cohen et al, J Clin Invest, 2001

Recettore leptinico LEPTINA L’attività anti-steatosica si evidenzia solo in condizioni di marcata iperleptinemia, quale si riscontra nei topi fa/fa, sia pure con iperespressione epatica del recettore leptinico. LEPTINA Recettore leptinico Nel topo con sola delezione del recettore epatico della leptina i livelli dell’ormone sono comparabili a quelli di topi di controllo

IPOTESI LEPTINA Effetto anti-steatosico anti-lipotossico ?

SPESA ENERGETICA Metabolismo Basale Termogenesi Attività Fisica

UCP1 Cicli Futili Cicli Futili Leptina Tono simpatico Cibo Termogenesi Stress Freddo Brivido-dipendente Cicli Futili Digestione e metabolismo dei nutrienti + Leptina Tono simpatico UCP1 Cicli Futili

UCP2 UCP3 UCP3 UCP3 UCP2 Iperfagici Magri Non Ipotermici Non Obesi Cervello Fegato Rene Cuore Polmone UCP2 UCP3 Iperfagici Magri UCP3 UCP3 Non Ipotermici Non Obesi UCP2

D D Numero: Stimoli pro-adipogenici Volume : lipogenesi Numero: BILANCIO ENERGETICO POSITIVO D Numero: Stimoli anti-adipogenici Volume : lipolisi D BILANCIO ENERGETICO NEGATIVO

ADD1/SREBP1 PPARg C/EBP b e d C/EBP a GLITAZONICI PREADIPOCITI MATURI ADD1/SREBP1 C/EBP b e d C/EBP a PPARg GLITAZONICI

ADIPOCITA IPERTROFICO FFA TNF-a RESISTINA (?) ADIPONECTINA (?)

ADIPOCITA IPERTROFICO L I P O T S C À FFA Effetto “adipotossico” ?