Cattedra di Cardiologia,Università di Napoli ‘’Federico II’’

L’evoluzione della mortalità per CAD nel mondo Variazioni di frequenza di mortalità per CAD :età compresa tra i 35 e 74 anni

Obbiettivi del trattamento nell’angina Sentirsi meglio Vivere più a lungo

Correzione dello dello stile di vita Opzioni terapeutiche Terapia Medica Trattamento Sintomatico correzione dello stile di vita Correzione dello dello stile di vita Rivascolarizzatione Terapia Metabolica

Le prevalenti comorbidità nei pazienti con CAD può complicare la terapia

Goals Specifici per la Riduzione del rischio in Patienti con Angina stabile cronica

correzione dello stile di vita Opzioni terapeutiche Terapia Medica Trattamento Sintomatico correzione dello stile di vita Rivascolarizzatione Terapia Metabolica

Sintomi Persistenti di Angina dopo Ottimale Rivascolarizazione

Patienti con stabile CAD sono ancora a rischio di eventi cardiovascolari

PERCHE ’? Incompleta rivascolarizzazione; Ristenosi di PCI; Occlusione del graft del Bypass; Malattia del microcircolo Stenosi microvasale; Malattia aterosclerotica avanzata; Inadeguata terapia; Limitatione all’impiego di alcuni farmaci;

Opzioni terapeutiche correzione dello stile di vita Terapia Medica Trattamento Sintomatico correzione dello stile di vita Rivascolarizzatione Terapia Metabolica

Angina stabile cronica Definizione di successo terapeutico eliminazione del dolore anginoso ritorno alle normali attività capacità funzionale dell’ angina in classe I secondo le linee guida della CCS (Canadian Cardiovascular Society) buona ’ compliance ‘ del paziente- minimi effetti collaterali della terapia, costo-efficacia goal deve essere modificato in base alle caratteristiche cliniche e alle preferenze di ogni paziente (Tailoring Therapy)

Terapia Medica

Terapia Medica

Terapia Medica

Lo studio COURAGE ( Clinical Outcomes Using Revascularization and Aggressive Drug Evaluation ), condotto tra il 1999 ed il 2004, ha arruolato e studiato 2.287 pazienti, assegnati ad intervento coronarico per cutaneo in associazione a terapia medica, rispetto alla sola terapia medica ottimale. Nell’arco di un periodo osservazionale di 2.5-7 anni, 211 pazienti sono deceduti o hanno subito un infarto miocardico non-fatale nel gruppo PCI, contro i 202 nel gruppo terapia medica, una differenza non statisticamente significativa. Nel sottogruppo dello studio COURAGE, i Ricercatori hanno impiegato la SPECT su 313 pazienti; di questi, alcuni avevano ricevuto terapia medica assieme all’angioplastica, ed altri solo terapia medica ottimale. Non è stata riscontrata differenza nella percentuale di morte, infarto miocardico, ictus, o ospedalizzazione per sindromi coronariche acute tra i pazienti sottoposti ad intervento PCI ed i pazienti trattati solamente farmacologicamente.

Nel corso del periodo di follow-up, il trattamento ha ridotto l’ischemia del 2.7% tra i pazienti del gruppo PCI + terapia medica, contro una riduzione dello 0.5% nei pazienti del gruppo solo terapia medica. Le immagini SPECT hanno mostrato che alcuni pazienti sono andati incontro ad un significativo recupero miocardico ( superiore del 5% ); il 33% dei pazienti nel gruppo PCI + terapia medica ha mostrato una riduzione dell’ischemia del 5% o più, contro il 19% dei pazienti del gruppo solo terapia medica. Tra i pazienti che hanno presentato riduzione dell’ischemia, quasi l’80% dei pazienti di entrambi i gruppi era libero da angina. Tuttavia, nei pazienti, che all’inizio dello studio, presentavano ischemia ad alto rischio ( cioè quelli con miocardio compromesso superiore al 10% ), il trattamento con PCI + terapia medica è risultato più efficace nel ridurre l’ischemia, rispetto alla sola terapia medica

Dopo un follow-up di 4.6 years Le evidenze sottolineano l’ impiego della sola terapia medica procastinando i tempi della PCI in pazienti con angina stabile Boden et al. N Engl J Med 2007;doi:10.1056/NEJMoa070829

Le conseguenze metaboliche della riduzione della frequenza cardiaca

Lo studio BEAUTIFUL ( morBidity-mortality EVALUaTion of the If inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left ventricular dysfunction ) ha coinvolto 10.917 pazienti con coronaropatia e frazione d’eiezione ventricolare sinistra inferiore al 40%. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale ad Ivabradina 5 mg ( titolazione fino a 7.5 mg ) 2 volte die ( n=5.479 ) oppure a placebo ( n=5.438 ). La popolazione studiata era in trattamento con beta-bloccanti ( 87% ), Ace inibitori ( 90% ) e antitrombotici ( 94% ). Ivabradina ha ridotto la frequenza cardiaca, inibendo la corrente If a livello del nodo senoatriale. Il trattamento con Ivabradina ha ridotto in media la frequenza cardiaca di 6 battiti per minuto a 12 mesi, rispetto al basale. Tuttavia, la riduzione della frequenza cardiaca non si è trasformata in una riduzione degli outcome cardiovascolari. Infatti non è stata osservata differenza tra il gruppo Ivabradina ed il gruppo placebo riguardo all’endpoint primario composito ( morte cardiovascolare, ospedalizzazione per infarto miocardico o ospedalizzazione per nuova insorgenza di scompenso cardiaco o peggioramento dell’insufficienza cardiaca ). In un sottogruppo di pazienti con frequenza cardiaca al basale uguale o superiore a 70 bpm, l’Ivabradina ha ridotto l’ospedalizzazione per infarto miocardico fatale e non-fatale ( 36%; p=0.001 ) e la rivascolarizzazione coronarica ( 30%; p=0.016 ), rispetto al placebo.

Mechanical dysfunction Electrical dysfunction Patofisiologia cellulare dell’Angina Ischaemia ↑ Late INa Na+ overload NCX Ca++ overload Mechanical dysfunction ↑ Diastolic tension ↓ Contractility Electrical dysfunction Arrhythmias O2 supply & demand ↑ ATP consumption ↓ ATP formation NCX: sodium-calcium exchanger Hasenfuss G, Maier LS. Clin Res Cardiol 2008;97:222-26 Maier LS. Cardiol Clin 2008;26:603-14.

leads to Ca++- overload Patologico Paradigma Diseases/conditions Acquired Ischaemia Hypoxia Ischaemic Metabolites Acidosis ROS Heart failure Post-myocardial infarction Congenital (inherited) Ca2+ Overload Altered Na Ch gating leads to Ca++- overload Na Ch inactivation failure Enhanced late INa Elaborated from: Saint D.A.; Br J Pharmacol 2008; 153 (6): 1133-1142

Altered Na-channel gating leads to Ca++- overload Ranolazina: meccanismo d’ azione Diseases/conditions Acquired Ischaemia Hypoxia Ischaemic Metabolites Acidosis ROS Heart failure Post-myocardial infarction Congenital (inherited) Altered Na-channel gating leads to Ca++- overload Ca2+ Overload RANOLAZINA Elaborated from: Saint D.A.; Br J Pharmacol 2008; 153 (6): 1133-1142 Hasenfuss G. et al. Clin Res Cardiol 2008; 97: 222-226

Normal vs. Enhanced Late Sodium Current 50 ms 5 pA Normal Enhanced (KPQ) INaL Late openings of individual channels lead to increased whole cell macroscopic late INa Ranolazine Modified from Bennet, P. et al. Nature 376:683, 1995 and Belardinelli, et al. Eur. Heart. 6 (Suppl. I):13-17, 2004

B. Arterial Blood Pressure Ranolazine not affects Heart rate and Blood Pressure A. Heart Rate B. Arterial Blood Pressure Systolic Diastolic 100 160 140 80 120 60 100 Beats/min mm Hg 80 40 60 40 20 20 Placebo 2.7 ± 0.1 5.9 ± 0.3 9.4 ± 0.4 Placebo 2.7 ± 0.1 5.9 ± 0.3 9.4 ± 0.4 Ranolazine Concentration (µM) Ranolazine Concentration (µM) Therapeutic concentrations are ~750 - 4,000 ng/ml (~2 to 8 µM) MARISA - FDA Review Documents, NDA 21-256, December 9, 2003.

Rate-Pressure Product (RPP) 40,000 ranolazine 30,000 Rate-Pressure Product (mmHg·min-1±SE) placebo 20,000 atenolol * * * 10,000 * * * P < .001 vs placebo 3 6 9 12 15 18 Placebo n = 96 71 75 49 28 4 1 Ranolazine* n = 97 73 76 66 31 8 1 Atenolol n = 97 73 75 57 24 1 0 Minutes on treadmill * Ranolazine immediate-release 400 mg tid * Atenolol 100 mg once daily Ranexa is available as 375 mg, 500 mg, and 750 mg prolonged-release tablets (EU SmPC) Rousseau MF, et al. Am J Cardiol. 2005;95:311-316.

Anti-anginal mechanism Ranexa achieves its anti-anginal effect as add-on therapy with haemodinamic independence Anti-anginal drugs Heart rate Blood Pressure Anti-anginal mechanism of action Ranexa® No effect Restores oxygen balance, decreases diastolic wall tension Increases microvascular flow Improves electrical stability Beta-blockers Decrease Decrease O2 demand Calcium channel blockers - Dihydropyridine - Verapamil/diltiazem Increase Vasodilatation Long acting nitrate (efficacy limited to 12 hrs/day) Trimetazidine Decreases fatty acid oxidation, stimulates glucose utilisation Ivabradine - Hasenfuss G, Maier LS. Mechanism of action of the new anti-ischemia drug ranolazine. Clin Res Cardiol 2008;97(4):222-6. Ivabradine. Summary of product characteristics Stone PH. Ranolazine: new paradigm for management of myocardial ischemia, myocardial dysfunction, and arrhythmias. Cardiol Clin 2008;26:603-14. Vitale C, Wajngaten M, Sposato B, et al. Trimetazidine improves left ventricular function and quality of life in elderly patients with coronary artery disease. Eur Heart J 2004;25:1814-21.

Myocardial Perfusion Imaging in Patients with CAD and chronic angina Treated with Ranolazine Exploratory study in 20 patients with CAD and angina During exercise Before RAN PDS* = 25% of LV Peak HR = 142 bpm During exercise After RAN (3-4 wks) PDS* = 11% of LV Peak HR = 142 bpm Ranolazine: Improved perfusion pattern and reduced severity of ischemia in 70% patients Significantly increased treadmill exercise time by 32 seconds (p=0.017) Reduced angina in 75% patients Among the patients with reduced angina, 73% had an improvement in perfusion *PDS: perfusion defect size Note:In the European Union Ranolazine is recommended, at a maximum dose of 750mg bid, as add-on therapy for patients with stable angina, but not for patients with ACS Modified from Venkataraman R, et al. JACC Imaging 2009;2:1301-9

EUROPA- indicazioni terapeutiche Ranolazina è indicato come terapia aggiuntiva nel trattamento sintomatico dei pazienti con angina pectoris stabile, che non sono adeguatamente controllati o che sono intolleranti a terapie di prima linea antianginose (come i beta-bloccanti e / o calcio-antagonisti). Ranolazine European SmPC

Dose Titration The recommended initial dose of Ranolazine is 375 mg twice daily After 2–4 weeks, the dose should be titrated to 500 mg twice daily and, according to the patient’s response, further titrated to a recommended maximum dose of 750 mg twice daily If a patient experiences treatment-related adverse events (e.g. dizziness, nausea, or vomiting), down titration of Ranolazine to 500 mg or 375 mg twice daily may be required. If symptoms do not resolve after dose reduction, treatment should be discontinued 375mg 500mg 750mg Ranolazine European SmPC

Use in patients with stable angina independently of comorbidities and previous treatment Stable Angina Patients with: Ranolazine use Hypertension  Myocardial infarction Heart Failure Diabetes Acute Coronary Syndrome Prior CABG Prior MI Dyslipidaemia Patients treated with: β- blockers Calcium Channel blockers Long acting nitrates Ranolazine European SmPC

Ranolazine: contraindications Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients Severe renal impairment (creatine clearance < 30 ml/min) Moderate or severe hepatic impairment Concomitant administration of potent CYP3A4 inhibitors Concomitant administration of class Ia or class III anti-arrhythmics other than amiodarone. Ranolazine European SmPC

Ranolazine: drug interactions Avoid use with ranolazine* or titrate ranolazine dose carefully Ketoconazole* Diltiazem Verapamil Macrolide antibiotics, HIV protease inhibitors, grapefruit juice/products QT- prolonging agents Rifampicin*, phenytoin*, phenobarbital*, carbamazepine*, St. John’s wort* Paroxetine Consider dose reduction of other drugs Simvastatin Digoxin Drugs metabolised by CYP2D6 Effect on ranolazine ↑ Ranolazine 3.2-fold ↑ Ranolazine 1.8 to 2.3-fold ↑ Ranolazine 2-fold ↑ Ranolazine Not studied ↓ Ranolazine ↑ Ranolazine Effect of ranolazine on other drugs ↑ Simvastatin 2-fold ↑ Digoxin1.5-fold May ↑ other drug Mechanism Potent CYP3A inh. Mod. CYP3A inh. CYP3A inh., P-gp inh. Mod/potent CYP3A inh. Potential incr. in QT CYP3A4-ind. CYP2D6-inh. Ranolazine is a weak CYP3A inh. Ranolazine is a P-gp substrate/inh. Ranolazine is a CYP2D6 inh. Ranolazine European SmPC

Total patients enrolled = 8,139 Ranolazine: Key Clinical Trials Total patients enrolled = 8,139 MARISA N=191 Chronic angina Ranolazine vs placebo MERLIN TIMI-36 N=6560 Non-STE ACS Ranolazine vs placebo on top of standard care CARISA N=823 Chronic angina Ranolazine vs placebo on top of standard therapy ERICA N=565 Chronic angina Ranolazine vs placebo on top of amlodipine 10mg ROLE N=746 Chronic angina Chaitman BR, et al. JAMA. 2004;291:309-316. Stone PH, et al. J Am Coll Cardiol. 2006;48:566-575. Morrow DA, et al. JAMA. 2007;297:1775-1783. J Am Coll Cardiol 2004;43:1375– 82

MARISA: Monotherapy Assessment of Ranolazine In Stable Angina 1-week intervals Treatment period: Exercise duration at trough Primary endpoint: Ranolazine at 500, 1000, and 1500 mg b.i.d. vs placebo Treatment: N=191 patients with 3-month history of effort angina responsive to traditional treatments Population: Randomised, double-blind, placebo controlled, 4-period crossover study Design: Dose-response relationship of ranolazine on symptom-limited exercise duration Objective: Chaitman BR, et al. J Am Coll Cardiol 2004;43:1375-82.

MARISA Conclusioni Nei pazienti con angina cronica, la monoterapia con ranolazina è stato ben tollerato e l'aumento della performance dell’ esercizio fisico si è verificato durante tutto il suo intervallo di somministrazione a tutte le dosi studiate, senza effetti emodinamici clinicamente significativi. Sicurezza / La tollerabilità è stata inversamente proporzionale alla dose Adapted from Chaitman BR, et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43:1375-82. In the European Union Ranolazine is recommended, at a maximum dose of 750mg bid, as add-on therapy for patients with stable angina.

CARISA overview Objective: Assess anti-anginal effects of ranolazine when added to standard anti-anginal therapy Design: Randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group Population: N=823 with angina/ischaemia Ranolazine PR 750 mg or 1000 mg b.i.d. or placebo Patients received one of the following: - amlodipine 5 mg - atenolol 50 mg - diltiazem 180 mg Sublingual nitrates were used as needed Treatment: Primary outcome: Total exercise duration at trough Follow up: 12 weeks Chaitman BR, et al. JAMA 2004;291:309-16. In the European Union Ranolazine is recommended, at a maximum dose of 750mg bid, as add-on therapy for patients with stable angina.

CARISA results – angina frequency 5 Placebo + background therapy 750 mg b.i.d. ranolazine + background therapy 4 24% Reduction in angina frequency 3.3 * P<0.006 3 Mean number of angina attacks/week at 12 weeks 2.5* 2 Mean number of angina attacks/wk at baseline 1 Placebo + background therapy 750 mg b.i.d. ranolazine + background therapy 4.6 4.3 Double-blind Chaitman BR, et al. JAMA 2004;291:309-16. In the European Union Ranolazine is recommended, at a maximum dose of 750mg bid, as add-on therapy for patients with stable angina.

CARISA results – nitroglycerin use 5 Placebo + background therapy 750 mg b.i.d. ranolazine + background therapy 4 32% Reduction in NTG use 3.1 *P<0.016 3 Mean nitroglycerin doses/week at 12 weeks 2.1* 2 Mean number of nitroglycerin doses/wk at baseline 1 Placebo + background therapy 750 mg b.i.d. ranolazine + background therapy 4.0 4.0 Double-blind Keating GM. Drugs 2008; 68 (17): 2483-2503 Chaitman BR, et al. JAMA 2004;291:309-16 In the European Union Ranolazine is recommended, at a maximum dose of 750mg bid, as add-on therapy for patients with stable angina.

No effect on Blood Pressure and Heart Rate CARISA – haemodynamic data No effect on Blood Pressure and Heart Rate Ranolazine 750 mg b.i.d. Trough Peak Standing SBP NS Standing HR End-exercise SBP End-exercise HR -3.1 Chaitman BR, et al. JAMA 2004;291:309-16. In the European Union Ranolazine is recommended, at a maximum dose of 750mg bid, as add-on therapy for patients with stable angina.

ERICA Efficacy of Ranolazine In Chronic Angina Objective: Assess the anti-anginal effects of ranolazine when added to 10 mg amlodipine daily Design: Randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel group Population: N=565 with angina (≥3 attacks per week) Treatment: 1000 mg b.i.d. PR ranolazine or placebo 10 mg daily amlodipine 45% of patients used LAN (mean daily dose = 45 mg). Sublingual nitrates were used as needed Primary end-point: Angina frequency vs placebo Double-blind treatment period: 6 weeks Stone P, et al. J Am Coll Cardiol 2006;48(3):566-75. In the European Union Ranolazine is recommended, at a maximum dose of 750mg bid, as add-on therapy for patients with stable angina.

ERICA Efficacy Average weekly angina attacks over 6-week study period 5 13% Reduction In angina frequency 4 P=0.028 3.3 2.9 3 Mean number of angina attacks per week (trimmed mean) 2 1 Placebo + Amlodipine 10 mg Ranolazine 1000 mg b.i.d. + Amlodipine 10 mg Adapted from Stone P, et al. J Am Coll Cardiol 2006;48(3):566-75. In the European Union Ranolazine is recommended, at a maximum dose of 750mg bid, as add-on therapy for patients with stable angina.

ERICA Efficacy Average weekly nitroglycerin use over 6-week study period 5 24% Reduction In NTG use 4 P=0.014 3 2.68 Mean number of doses per week (trimmed mean) 2.03 2 1 Placebo Ranolazine 1000 mg b.i.d. Modified from Stone P, et al. J Am Coll Cardiol 2006;48(3):566-75. In the European Union Ranolazine is recommended, at a maximum dose of 750mg bid, as add-on therapy for patients with stable angina.

Mean changes from baseline at end of 6 weeks ERICA Hemodynamic Data Mean changes from baseline at end of 6 weeks Placebo Ranolazine 1000 mg b.i.d. Supine Standing HR (bpm) -1.6 -1.1 -2.0 -1.8 SBP (mm Hg) -1.7 -2.9 DBP (mm Hg) -0.6 -1.0 All p values NS Modified from Stone P, et al. J Am Coll Cardiol. 2006;48(3):566-75 In the European Union Ranolazine is recommended, at a maximum dose of 750mg bid, as add-on therapy for patients with stable angina.

ROLE (Ranolazine Open Label Experience) Study Design Objective To assess the safety and tolerability of extended release ranolazine in patients with chronic stable angina pectoris who completed the MARISA or CARISA clinical trials and agreed to participate in an extension program Two-year open label program 746 patients with severe functional impairment due to coronary artery disease Mean Duke treadmill score (DTS): −14.4 Patients completed 1 of 2 randomized treadmill trials MARISA or CARISA Final visit of randomized trial could serve as the initial visit of ROLE participation* Ranolazine titrated to optimal dosage Other antianginal agents permitted *Ranolazine was not immediately available for 406 patients who completed the CARISA study, resulting in an interruption in dosing between CARISA and ROLE averaging approximately 4 months. Koren MJ, et al. J Am Coll Cardiol. 2007;49:1027–34 In the European Union Ranolazine is recommended, at a maximum dose of 750mg bid, as add-on therapy for patients with stable angina.

ROLE conclusioni LA sicurezza a lungo termine e la tollerabilità della ranolazina nei pazienti con angina cronica stabile appare favorevole Nessuna indicazione di un aumento della mortalità cardiaca a lungo termine rispetto alle popolazioni di riferimento Complicanze elettrofisiologiche non sono state un elemento determinante della sospensione del farmaco in studio L’interruzione a causa di eventi avversi con ranolazina era più comune nei pazienti più anziani L'implicazione è che l'alto tasso di pazienti che hanno continuato il trattamento in aperto con ranolazina riflette una percezione del beneficio netto per i partecipanti allo studio ed i loro medici In the European Union Ranolazine is recommended, at a maximum dose of 750mg bid, as add-on therapy for patients with stable angina. Koren MJ, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:1027–34.

-se abbia effetti di modifica nell’angina stabile American College of Cardiology 56th Annual Scientific Session New Orleans (Louisiana), 24-27 marzo 2007 Il ricercatore principale dello studio, il Dott. David Morrow (Brigham and Women's Hospital, Boston; USA) Studio MERLIN TIMI -36: la ranolazina non ha un ruolo nelle SCA, ma ha l’indicazione di prima scelta nell’angina stabile                                                          lo studio MERLIN Timi-36 è stato condotto per valutare tre punti: -se la ranolazina abbia un ruolo nelle SCA -se abbia effetti di modifica nell’angina stabile -il suo profilo di sicurezza a lungo termine lo studio ha risposto con successo ai dubbi circa la sicurezza della ranolazina, mostrando l’assenza di trend sfavorevoli in termini di morte o aritmie e suggerendo che, se un effetto c’è, è piuttosto in senso antiaritmico

Lo studio ha arruolato 6560 pazienti con una SCA senza sopraslivellamento ST trattati tutti con la terapia standard e randomizzati a ranolazina vs placebo. La ranolazina veniva somministrata in infusione, con una dose di 200 mg nell’arco di un’ora, seguita da un’infusione di 80 mg/h fino a 96 ore. Si passava quindi al trattamento per via orale (1 g per due volte al giorno) per circa 12 mesi. I risultati l’assenza di differenze fra i due gruppi per quanto riguarda l’endpoint primario: costituito da morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico e recidiva di ischemia. A un’analisi ulteriore, è stato rilevato che il farmaco non aveva effetti sulla morte per cause cardiovascolari e sull’ infarto miocardico non possiede proprietà di modifica della malattia ma l’effetto antianginoso è stato confermato con una riduzione significativa delle recidive di ischemia 

MERLIN: principali risultati di efficacia Endpoint Placebo (n=3281) Ranolazina (n=3279) Rapporto di rischio p Morte CV/recidiva di ischemia* 23,5 21,8 0,92 0,11 Morte CV/IM 10,5 10,4 0,99 0,87 Recidiva di ischemia 16,1 13,9 0,030 *Endpoint primario I risultati relativi alla sicurezza hanno documentato l’assenza di differenze fra i due gruppi in termini di decesso per tutte le cause e di morte improvvisa cardiaca. Inoltre, è stata documentata una riduzione clinicamente significativa delle aritmie all’Holter cardiaco.

MERLIN: principali risultati di sicurezza Endpoint Placebo (n=3273) Ranolazina (n=3268) Rapporto di rischio p Morte - tutte le cause (n. di pazienti) 175 172 0,99 0,91 Morte improvvisa cardiaca (n. di pazienti) 65 56 0,87 0,43 Aritmie sintomatiche documentate (n. di pazienti) 102 99 0,97 0,84 Aritmie clinicamente significative all’Holter* (% di pazienti) 83,1 73,1 0,89 <0,001 * tachicardia ventricolare >3 battiti, tachicardia sopraventricolare >120 bpm, fibrillazione atriale di nuova comparsa, bradicardia <45 bpm, blocco cardiaco completo o pausa >2,5 s Questi risultati sostengono la sicurezza della ranolazina in una popolazione molto più ampia rispetto ai gruppi di pazienti studiati in precedenza.

S. Yusuf, Canada i risultati dello studio supportano l’utilizzo della ranolazina nella malattia coronarica stabile considerando che non è necessario l’utilizzo dell’angioplastica nei pazienti con una coronaropatia stabile effettivamente la ranolazina sembra efficace quanto le PCI per questa indicazione.

MERLIN Baseline Characteristics Enrolment October 2004 To May 2006 (9 lost to F/U) Placebo (n=3,281) Ranolazine (n=3,279) Age (yrs, median) Female (%) Diabetes (%) Prior MI Prior CHF 64 36 34 33 17 64 34 16 Presentation Sx to randomisation (hrs) NSTEMI ST  1mm (%) TIMI risk score  4 (%) 23 51 35 46 24 51 35 45 Adapted from: Morrow D, et al. JAMA 2007;297:1775-83. In the European Union Ranolazine is recommended, at a maximum dose of 750mg bid, as add-on therapy for patients with stable angina, but not for patients with ACS

Chronic Angina subgroup MERLIN-TIMI 36 Chronic Angina subgroup Efficacy and Safety of Ranolazine in patients with Chronic Angina: observations from the randomized, double-blind, placebo-controlled MERLIN-TIMI 36 Wilson SR, Scirica BM, Murphy SA, Prokopczuk E, Buros JL, Chaitman BR, Braunwald E, Morrow DA, Of the 6560 patients enrolled in the TIMI-36, 3565 patients (54%) had a history of prior chronic angina Median duration of follow-up was 350 days In the European Union Ranolazine is recommended, at a maximum dose of 750mg bid, as add-on therapy for patients with stable angina. Wilson S.R. et al.: J Am Coll Cardiol 2009; 53 (17): 1510-1516

N = 3565 patients with ACS with a history of angina RESULTS- Primary end point (CV death, MI or recurrent Ischemia) N = 3565 patients with ACS with a history of angina 30 29.4 P = 0.017 29 28 27 Percentage (%) 26 25.2 25 24 23 Placebo (n = 1,776) Ranolazine (n = 1,789) i.v. 1,000 mg b.i.d. p.o. Wilson S.R. et al.: J Am Coll Cardiol 2009; 53 (17): 1510-1516 In the European Union Ranolazine is recommended, at a maximum dose of 750mg bid, as add-on therapy for patients with stable angina.

N = 3565 patients with ACS with a history of angina RESULTS- Major end points N = 3565 patients with ACS with a history of angina p=0.002 25 21.1 p=0.005 20 Placebo n = 1,776) 16.4 16.5 15 12.5 Percentage (%) p=0.048 Ranolazine n = 1,789) 10 8.1 i.v. 1,000 mg b.i.d. p.o. 5.6 5 Worsening New anti- Reccurrent Angina anginal Ischemia therapy Wilson S.R. et al.: J Am Coll Cardiol 2009; 53 (17): 1510-1516 In the European Union Ranolazine is recommended, at a maximum dose of 750mg bid, as add-on therapy for patients with stable angina.

N = 3565 patients with ACS with a history of angina Ranolazina aumenta significativamente la ‘’ performance’’ dell’esercizio fisico N = 3565 patients with ACS with a history of angina ETT Performance at 8 Months Placebo n = 1,776 p = 0.002 p = 0.003 p = 0.002 Ranolazine n = 1,789 i.v. 1,000 mg b.i.d. p.o. Wilson S.R. et al.: J Am Coll Cardiol 2009; 53 (17): 1510-1516 In the European Union Ranolazine is recommended, at a maximum dose of 750mg bid, as add-on therapy for patients with stable angina.

effetti antianginosi della Ranolazina nei pazienti con diabete **Background therapy: Atenolol 50 mg (43%) or Amlodipine 5 mg (31%) or Diltiazem 180 mg (26%) Antidiabetic drugs (100%) Timmis AD, et al. Eur Heart J. 2006;27:42-48.

Mean Change From Baseline in HbA1c (%) Ranolazina significativa riduzione di HbA1c nei pazienti con diabete e CAD Absolute Reduction in HbA1c From Baseline to Week 12* Placebo (n = 37) Ranolazine 750 mg b.i.d. (n = 47) Mean Change From Baseline in HbA1c (%) -0.02% -0.50% 0.48% reduction* p = 0.008 *At baseline, mean HbA1c was 7.9% in patients receiving Ranolazine and 7.5% in patients receiving placebo. Timmis AD, et al. Eur Heart J. 2006;27:42-48.

Gli obiettivi del trattamento farmacologico di angina pectoris stabile sono atti a migliorare la qualità della vita riducendo la severità e / o frequenza dei sintomi, e a migliorare la prognosi del paziente

Ranexa QoL SAQ Quality of Life * * * 6 4 2 8 12 * P ≤ 0.05 6 4 2 8 12 * Estimated effect of Ranolazine vs placebo (95% CI) * * Follow-up Time (months) Ranolazina ha mostrato un vantaggio significativo tra i pazienti con angina preliminare in termini di qualità di vita SAQ a 4, 8 e 12 mesi (Media stimata effetto della ranolazina rispetto al placebo nel tempo 2,7, P <0.001 a 12 mesi) Data modified from MERLIN -TIMI 36 trial: QoL evaluation vs placebo in the subgroup with previous chronic angina (Arnold S.V. et al.; Circulation 2008; 1: 107-115) SAQ= Seattle Angina Questionnaire In the European Union Ranolazine is recommended, at a maximum dose of 750mg bid, as add-on therapy for patients with stable angina.