Vecchi e nuovi farmaci antineoplastici: tossicità e compliance nel paziente anziano Martina Torchio S.S. Oncologia Medica Università di Pavia S.C. Medicina.

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1 Vecchi e nuovi farmaci antineoplastici: tossicità e compliance nel paziente anziano Martina Torchio S.S. Oncologia Medica Università di Pavia S.C. Medicina Interna Ospedale Civile di Vigevano

2 Quale tossicità in quale paziente anziano? Il paziente unfit ha un rischio elevato di sviluppare tossicità da chemioterapia, e di sviluppare tossicità di G3-G4. Il paziente fit ha un rischio di sviluppare tossicità da chemioterapia paragonabile a quello della popolazione generale. Linee guida 2014

3 Quale paziente anziano? Linee guida 2014

4 Fattori di rischio per la tossicità nell'anziano fit  Modificazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche nell'anziano  Comorbidità pre-esistenti o concomitanti alla neoplasia  Polifarmacologia  Caregiver  Stato nutrizionale

5 Modificazioni farmacocinetiche nell'anziano Linee guida 2014

6 Modificazioni farmacodinamiche nell'anziano Diminuita ematopoiesi: Aumento rischio di neutropenia, trombocitopenia ed anemia; Ridotta risposta ai fattori di crescita eritrocitari e granulocitari. Diminuita riserva cardiaca: Aumentato rischio di cardiomiopatia. Diminuita riparazione dell'epitelio: Aumentato rischio di diarrea; Ridotta tolleranza alla disidratazione ed alla malnutrizione. “Riduzione” della popolazione neuronale: Aumentato rischio di neuropatia periferica; Aumentato rischio di neuropatie centrali in pazienti con pregresse lesioni aterosclerotiche/degenerative. Balducci et al. Oncology 2009, 23: 78-85

7 Quali tossicità? Ematologica Gastroenterica Renale Neurologica Cardiaca

8 Tossicità ematologica

9 Tossicità ematologica di alcuni schemi CT AnemiaNeutropenia Trombocitopenia FEC 1001%25%n.d. TAC4%66%2% PEBn.d.59% (G4)‏14% CMF classicon.d.78%4% GemOx (pancreas)‏6%20%14% FOLFOX-4 (adiuvante)‏1%41%2% FOLFOXIRI3%50%2% EOX9%28%5% DCF18%82%8% M-VAC18%82%21% Carboplatino e paclitaxel6%37%13% Cisplatino e vinorelbina (ad.)‏14%85%3% Topotecan42%89%58%

10 FARMACOMECCANISMO D’AZIONE NEOPLASIATOSSICITA’ EMATOLOGICA (G 3-4)‏ A N P CETUXIMAB Ac monoclonale anti- EGFR Ca. colon retto Ca. squamoso testa-collo 2.6 <1 0.9 ERLOTINIB Inibitore anti- EGFRCa. polmone non a piccole cellule Ca. pancreas <1 < 1 <1 TRANSTUZUMAB Ac monoclonale anti- HER2 Ca. mammella Ca. gastrico <1 < 1 <1 IMATINIB Inibitore BCR-ABL, c- KIT, PDGFR GIST Dermatofibrosarcoma protuberans LMC Ph+, LAL Ph+, Sd. mielodisplastiche 3.4-0.7 4.1-3.4 0.7 4.4/51* 14/62* 7/58* NILOTINIB Inibitore BCR-ABL, c- KIT, PDGFR GIST LMC Ph+ <1 <1 <1 8-23 28-37 28-37 TRABECTEDINA Inibitore della trascrizione (NF-Y)‏ Sarcomi dei tessuti molli (Liposarcoma mixoide, Leiomiosarcoma)‏ 13 50 13

11 FARMACOMECCANISMO D’AZIONENEOPLASIATOSSICITA’ EMATOLOGICA (G 3-4) A N P TEMSIROLIMUS Inibitore selettivo di m-TORCa. renale Linfoma mantellare 20 3 1 EVEROLIMUS Inibitore selettivo di m-TORCa. renale12 <1 1 BEVACIZUMAB Inibitore di VEGFCa. colon rettale Ca. mammella Ca. polmone non a piccole cell Ca. renale 3 4 2 SUNITINIB Inibitore di multiple tirosinchinasi (c-KIT, VEGFR, PDGFR, FLT3, CSF-1R, RET)‏ GIST Ca. renale 6.2 10 5.7 4.6 9.4 7.7 SORAFENIB Inibitore di multiple tirosinchinasi (c-KIT, VEGFR, PDGFR, FLT3, KIT, RET) e serin/treonin chinasi (Raf1, B- Raf)‏ Epatocarcinoma Ca. renale 3 <1 <1 BORTEZOMiB Inibisce il proteosomaMieloma multiplo <1 <1 23-31

12 BORTEZOMIB (giorni 1, 4, 8, 11/21) PIASTRINOPENIA CICLICA TRANSITORIA

13 Neutropenia e NF La neutropenia, insieme all’anemia ed alla piastrinopenia, è una delle tossicità più frequenti da chemioterapia. La terapia antiblastica sopprime il sistema ematopoietico ed è associata a ritardi e/o riduzioni del trattamento chemioterapico antitumorale, tali da compromettere la prognosi del paziente. Grado e durata della neutropenia determinano il rischio d’infezioni. La neutropenia febbrile (NF) (rialzo termico superiore a 38.5°C per una durata superiore ad un’ora in presenza di una conta di neutrofili inferiore a 500/mL), si associa a mortalità e morbilità elevate. La mortalità da NF resta significativa al 5% circa in pazienti con tumori solidi sino all’11% in alcune neoplasie ematologiche, in particolare negli anziani. Linee Guida 2014

14 Neutropenia chemio-indotta ed episodi infettivi

15 Linee Guida 2014 Fattori di rischio per NF

16 CRASH score

17 G-CSF può essere utilizzato PROFILASSI PRIMARIA della Neutropenia PROFILASSI SECONDARIA della Neutropenia TERAPIA della Neutropenia Somministrazione di G-CSF dopo chemioterapia in un paziente che ha già avuto un episodio di FN in precedente ciclo chemioterapico Somministrazione di G-CSF dopo chemioterapia, ma prima della comparsa della neutropenia

18 PROFILASSI PRIMARIA CON G-CSF Rischio complessivo Valutazione del “patient risk” Valutazione del “treatment intent” Valutazione del tipo di Chemioterapia Rischio di NF >20% 10-20% <10% -Fattori correlati al tumore (tipo del T, infiltrazione midollare, M+..)‏ -Fattori correlati al trattamento (precedente CT o RT..)‏ -Fattori correlati al paziente -Curativa -Palliativa -Impatto sulla OS/QdV

19 Chemioterapici Tradizionali: Mammella (AC-docetaxel, AT, TAC)‏ NSCLC (carboplatino + docetaxel)‏ LNH (DHAP, ESHAP, CHOP 14)‏ Ovaio (docetaxel, paclitaxel)‏ Vescica (cisplatino +paclitaxel, MVAC)‏ Gastrico/ORL (docetaxel +cisplatino +5-FU)‏ Nuovi farmaci: Mieloma multiplo (Lenalidomide nello schema RP)‏ Mammella (nello schema THP, Pertuzumab innalza il rischio in modo significativo)‏ Schemi chemioterapici con rischio atteso di NF > 20% Chemioterapici Tradizionali: Mammella (FEC75, docetaxel, AC)‏ NSCLC (cisplatino + vinorelbina)‏ LNH (R-CHOP-21)‏ Ovaio (topotecan)‏ Colon (FOLFIRI)‏ SCLC (cisplatino + topotecan, carboplatino + etoposide)‏ Nuovi farmaci: Azacitidina (nelle MDS ad alto grado)‏ Mammella (eribulina)‏ Schemi chemioterapici con rischio atteso di NF tra 10-20%

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23 Quali fattori di crescita, quando, per quanto tempo? Analoghi G-CSF umano Filgrastim (non glicosilato) e Lenograstim (glicosilato), emivita 3-4 ore Pegfilgrastim (filgrastim coniugato a molecola lineare di glicole monometossipolietilenico), emivita 33 ore Lipegfilgrastim In profilassi I fattori vanno iniziati entro le 72 ore dall'inizio del trattamento chemioterapico, non vanno somministrati a ridosso del ciclo di trattamento successivo, e nemmeno a metà ciclo. Per fattore a somministrazione giornaliera, s'intende un'assunzione per giorni consecutivi, in numero minimo di tre (mancano ad oggi dati certi su questa durata). Linee Guida 2014

24 L’anemia  L’anemia è una condizione molto frequente nei pazienti anziani; la sua gravità dipende da fattori legati al paziente, al tipo di tumore e al tipo di trattamento antineoplastico.  L’eziologia è multifattoriale e può comprendere: sanguinamento, emolisi, infiltrazione midollare, deficit nutrizionali, insufficienza renale, ipersplenismo, ereditaria, malattia cronica, carenza assoluta e funzionale di ferro.  L’anemia del paziente anziano con neoplasia è peggiorata dall’effetto mielosoppressivo della CT.  Il paziente anziano presenta una minor ematopoiesi ed una ridotta tolleranza all’anemia.  Non sono solo i chemioterapici tradizionali ad esporre al rischio di anemia ma anche I nuovi farmaci (come lenalidomide, azacitidina, eribulina, erlotinib, etc). Linee Guida 2012

25 Anemia post-C: schemi con >20% G3-4 NSCLCSCLCCA MAMMARIOCA OVAIO PE CDDP+GEM CDDP+TAX CBDCA+TAX CE CBDCA+VP VIP HD-PTX CBDCA+PTX IFO PC Groopman J. Et al., JNCI 1999,91.1616-34, modif.

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29 Piastrinopenia  E' un evento avverso CT-relato più frequente negli anziani rispetto alla popolazione generale, e s'associa a maggior rischio di complicanze emorragiche-manifestazioni per la frequente concomitante terapia antiaggregante/anticoagulativa.  Gli schemi chemioterapici tradizionali noti per un rischio significativo di piastrinopenia nella popolazione generale hanno un rischio ancora più elevato negli anziani (es. Gemcitabina, melphalan, capecitabina, etc).  Negli anziani si registra una maggior frequenza di piastrinopenia anche per i nuovi farmaci (es. Bevacizumab, Erlotinib, Bortezomib).  Non esistono fattori di crescita specifici. L'intervento consiste nello stretto monitoraggio della conta piastrinica, nell'aggiustamento della dose di chemioterapico, nella variazione degli intervalli e dello schema di somministrazione.  Nell'urgenza (PLT <20.000/mcL, e/o paziente sintomatico) si effettua supporto trasfusionale.  Nei pazienti che assumono TAO, è preferibile passare ad enoxaparina (minor emivita, miglior gestione nel caso di piastrinopenia).

30 Tossicità gastroenterica Nausea e vomito Diarrea e stipsi

31 Nausea e vomito Il 70-80% dei pazienti che ricevono un trattamento antineoplastico riferisce la comparsa di nausea e/o vomito Nel paziente anziano con neoplasia l’emesi può avere origine: da comorbidità, coterapie, alterazioni funzionali proprie dell’anziano; dalla malattia per alterazione della normale motilità gastrointestinale; dalla manifestazione della malattia a livello del SNC; come segno di alterazioni metaboliche, più frequenti nell’anziano; come effetto dei trattamenti antitumorali (CT, RT) (Chemotherapy- induced-nausea and vomting= CINV).

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39 CINV acuta- Linee guida MASCC 2010/AIOM 2014

40 CINV ritardata- Linee guida MASCC 2010/AIOM 2014

41 Diarrea e stipsi Primo disturbo riferito dal paziente anziano, che è più suscettibile alla comparsa di un alvo diarroico o stitico in seguito alla somministrazione del trattamento chemioterapico. Nella stipsi, spesso la chemioterapia accentua una situazione già instauratasi nell’anziano. Il paziente anziano ha una maggior tendenza alla disidratazione ed all’alterazione elettrolitica in seguito a diarrea. Queste osservazioni sono valide sia per chemioterapici tradizionali (es. Irinotecan, Fluoropirimidine) che per nuovi farmaci (es. Erlotinib, Gefitinib, Panitumumab).

42 Nel paziente con neoplasia, in particolare nell’anziano è bene: Non sottovalutare il problema (spesso le prescrizioni mediche sono inadeguate) ed intervenire tempestivamente; Educare il paziente ad una corretta dieta alimentare prima d’iniziare i trattamenti, ed ad un’adeguata assunzione di liquidi; Considerare variazioni nella dose e nella somministrazione del trattamento; Monitorizzare l’equilibrio elettrolitico; Indagare eventuali coterapie (es. diuretici);

43 Tossicità renale

44 Nefrotossicità da chemioterapici Una riduzione della funzionalità renale è presente nel 60% dei pazienti affetti da neoplasia. Nel paziente anziano si registra una fisiologica riduzione dell’escrezione renale. La maggior parte dei chemioterapici viene eliminata per via urinaria. La nefrotossicità può manifestarsi come acuta (spesso ma non sempre reversibile) o progredire in cronica.

45 Nefrotossicità da chemioterapici

46 Nefrotossicità da chemioterapici tradizionali: Cisplatino Caratteristiche: Interessa un 1/3 dei pazienti che ricevono cisplatino; Il cisplatino si accumula nel tubulo contorto prossimale; Determina IR non oligurica e incapacità a concentrare le urine; Si manifesta con glicosuria, aminoaciduria, e deplezione di magnesio; Interventi: Assicurare un volume urinario giornaliero di 3-4 L nel giorno precedente e nei tre giorni successivi al trattamento; Evitare coterapie con probenecid, diuretici tiazidici; «aggiustare» la dose di cisplatino in base al valore del GFR; Monitorizzare f. renale, elettroliti; De Vito et al. JNI 2015

47 Nefrotossicità da nuovi farmaci Anti-VEGF: Danno renale mediato dall’ipertensione arteriosa, dalla perdita dell’endotelio fenestrato (alterazione dei podociti e della funzione della membrana glomerulare basale), danno microvascolare e microangiopatico trombotico; Spesso ma non sempre, i danni sono reversibili ; Si manifesta come proteinuria e nefropatia; Associati alla CT tradizionale aumentato significativamente il rischio di sindrome nefrosica Anti-EGFR: Danno reale mediato dal blocco del canale del magnesio (TRPM6) sulle cellule del tubulo contorto distale; Si manifesta come perdita- deplezione di magnesio; Imatinib: Danno tubulare; Si manifesta come ipofosfatemia, raramente come IR da microangiopatia trombotica; De Vito et al. JNI 2015

48 Tossicità neurologica

49 Chemotherapy-induced Peripheral neuropathy (CIPN)‏ L’incidenza della CIPN in pazienti chemio-trattati è pari al 38%; La prevalenza di CIPN varia dal 68% ad un mese dal termine della CT, al 60% dopo tre mesi, per decrescere al 30% dopo sei mesi dalla sospensione della CT; Vi sono variazioni circa i dati di prevalenza e d’incidenza della CIPN per la scarsità di criteri diagnostici specifici, le frequenti diagnosi tardiva e mis-diagnosi. Il processo fisiopatologico rimane non del tutto chiaro. E’ noto che si traduce in un danno a livello assonale, con una riduzione del potenziale d’azione nervosa.

50 Fattori di rischio per CIPN Neuropatia pre-esistente (n. diabetica, n. posterpetica); Trattamenti chemioterapici antitumorali con farmaci neurotossici, in particolare: Derivati del platino; Taxani; Alcaloidi della vinca; Bortezomib; Trattamenti chemioterapici contenenti combinazioni di farmaci neurotossici; RT; Comorbidità e condizioni determinanti sindromi carenziali (es. potus, dipendenze); Coterapie;

51 CIPN-chemioterapici tradizionali Osservata per lo più in pazienti che ricevono trattamenti contenenti platino- derivati, taxani, alcaloidi della vincaè solitamente dose-dipendente; La CIPN si presenta come una neuropatia sensitiva (dolore, parestesie, iposensibilità), raramente interessa le componenti motoria e autonomica. La CIPN da oxaliplatino può presentarsi come mista, sensitivo-motoria; Solitamente si manifesta come una forma cronica ad andamento subdolo-lento- simmetrico. Oxaliplatino e taxani possono causare anche una forma acuta, distinta dalla CIPN, sensitivo-motoria, che compare ore o giorni dopo l’infusione della CT; La CIPN è parzialmente reversibile nell’80% dei casi. Nel 20% dei casi la regressione avviene entro 6-8 mesi dal termine della CT; Per taxani e derivati del platino si può assistere al fenomeno del «coasting», ovvero al peggioramento dei sintomi nei 2-6 mesi successivi alla CT.

52 CIPN-nuovi farmaci CIPN secondaria alla somministrazione di bortezomib; Non è dose-dipendente, si può manifestare anche dopo una sola somministrazione; Nella maggior parte dei casi è reversibile; Si manifesta come neuropatia per lo più sensitiva, ove prevalgono i bruciori simmetrici, distali; La CIPN è più frequente negli schemi combinati bortezomib- talidomide.

53 La gestione multidisciplinare è un elemento fondamentale nella prevenzione e nel trattamento della CIPN. Hershman et al. JCO 2014, 20: 1941-1967

54 Tossicità cardiaca

55 Cardiotossicità da chemoterapia Per la sua frequenza, dannosità e specificità richiede competenze uniche: nascita della cardio-oncologia; E’ intesa come un insieme di eventi cardiaci avversi, secondari alla CT: disfunzione ventricolare sinistra, scompenso cardiaco, aritmie, coronaropatie; Si distinguono tre forme: Acuta, subacuta= si presentano durante la CT, come disturbi della ripolarizzazione (allungamento QT), aritmia sopraventricolare o ventricolare sino a quadri di scompenso cardiaco acuto; Cronica precoce e tardiva= entro o dopo un anno dal termine della CT, come disfunzione ventricolare sinistra (sistolica o diastolica), scompenso cardiaco per cardiomiopatia ipocinetica sino alla morte cardiaca. Fattori di rischio sono precedenti cardiomiopatie, coronaropatie, fumo, obesità, sendetarietà, RT. Chemioterapici come antracicline, Trastuzumab, small molecules.

56 Cardiotossicità da antracicline Danno: legame di membrana che altera il trasporto ionico, produzione di ROS che mediano la cardiotossicità. E’ una tossicità dose-dipendente: esiste una dose soglia. La tossicità si manifesta di solito dopo anni ma il danno è istantaneo (alterazioni ECG/f. diastoliche immediatamente dopo la CT). Forma Acuta (durante o dopo CT)= 1% dei pazienti, tachicardia, ipotensione, alterazioni ECG, aritmie reversibili. Forma Cronica (durante o entro un anno dalla CT)= 1,6-2,1% dei pazienti, scompenso cardiaco congestizio, decorso grave, mortalità nel 30-50% dei casi. Forma Tardiva (anni o decenni dopo la CT)= in pazienti a basso rischio e con basse dosi di antracicline.

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59 Cardiotossicità da fluoropirimidine Si presenta nel 4-6% dei pazienti, più frequente negli schemi associati a cisplatino e nei pazienti pretrattati con RT mediastinica; Il rischio di cardiotossicità è dose-dipendente (>800 mg/mq per somministrazione); E‘ mediata da un danno indiretto a livello dell’endotelio; Si manifesta con dolore toracico simil-anginoso a riposo, anomalie ECG, aritmie, cardiomiopatia ischemica;

60 Cardiotossicità da nuovi farmaci Anti-HER2 Danno mediato dal blocco di Cerb-B2 nei cardiomiociti con conseguente disfunzione ventricolare diastolica e riduzione FE; Danno reversibile (non si traduce in necrosi dei cardiomiociti), non dose-dipendente; Si manifesta come alterazioni ECG, disfunzione ventricolare diastolica, sino allo scompenso. Amplifica l’effetto delle antracicline. Antiangiogenetici Danno mediato da blocco dell’AMPc, con alterazioni nel tono vascolare, integrità dell’endotelio, angiogenesi, permeabilità membrana-canali ionici, inibizione ripolarizzazione; Danno tempo-dipendente, non dose-dipendente; Si manifesta con ipertensione, allungamento QT, aritmie, tromboembolismo.

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62 Prevenzione della cardiotossicità Discussa utilità della valutazione periodica di: Troponina I (sensibile ma non validata)‏ ProBNP (poco sensibile, utile marcatore di risposta nello scompenso)‏ Ecocardiogramma ( non consente diagnosi precoce)‏

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64 Cardiotossicità da Antracicline- Trattamento

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66 Grazie