Dr. Pier Luigi Piovano SC Oncologia ASO “SS Antonio e Biagio” Alessandria OLTRE EGFR ED ALK: COME TRATTARE I TARGETS DEL FUTURO.

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1 Dr. Pier Luigi Piovano SC Oncologia ASO “SS Antonio e Biagio” Alessandria OLTRE EGFR ED ALK: COME TRATTARE I TARGETS DEL FUTURO

2 Tony Mok

3 Poiché l’acqua corporea determina l’osmolalità dell’ECF…

4 www.mycancergenome.org

5 Precision Medicine … or not? INCREASING PRECISION Tx LUNG CA  SCLC/NSCLC  SQ/Non-SQ  EGFR  ALK  Others…. “BIG BANG” 1960 2016

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8 US LCMC Kris MG, LCMC, JAMA 2014

9 Marina Garassino, 2016

10 Outline ROS-1 KRAS – BRAF – MEK – ERK MET RET HER-2 FGFR1/2 NGS and “Umbrella trials”

11 ROS - 1

12 ROS-1: Insulin receptor family TKR Bergheton K, JCO 2012; Davies KD, CCR 2013

13 ROS-1: caratteristiche cliniche Dati da 18 studi, #9898. ROS-1 fusion gene: ≈1 % NSCLC (15,000/1,500,000/Y) 2.4% ADC, 0.2% non ADC  OR ADC vs not 10.24, p<0.001. Forte omologia ROS-1/ALK per il dominio TK ADC a pattern prevalente mucinoso, lepidico, solido cribriforme o acinare con cellule ad anello con castone > non fumatori (OR 3.27, p=0.005); > donne (OR 1.54, p=0.042); > stadi III – IV (OR 2.57, p<0.001), < frequenza mts cerebrali vs ALK+ Caratteri clinici non decisivi per suggerire la ricerca di ROS-1

14 Crizotinib in ROS-1 + Shaw T, NEJM 2014

15 EUROS1: crizotinib in ROS-1 + Mazieres J, JCO 2015

16 EUROS1: RR and DOR Mazieres J, JCO 2015; Shaw AT, NEJM 2014

17 Risposte obiettive Resistenza a Crizotinib : 1)Nuove mutazioni nel dominio TK, CD74-ROS (sensibile a Cabozantinib) 2)Attivazione pathways alterativi come EGFR, mutazioni KRAS, spesso CNS PD Katayama R, CCR 2015

18 KRAS – BRAF – MEK – MAPKinase

19 RAS pathway

20 RAS family KRAS mut (codoni 12, 13, 61): 25 – 35% NSCLC, > ADC, fumatori, caucasici  attività GTPasica ligando-indipendente Dati contrastanti sul valore prognostico negativo di KRAS mut sia nel setting adiuvante che nel metastatico Valore predittivo negativo per EGFR TKI in seconda linea (BR-21) Alterazioni molecolari coinvolte o correlate con il pathway RAS: – EGFR mut (10 – 23%) – BRAF mut (1 - 3%) – MET mut/ampl (3%) – HER-2 mut (1 - 2%) – NRAS mut (0.2%) Kempf E, Paz-Ares L, Eur Resp Rev 2016 Shepherd FA, JCO 2013 Reneaud S, Br J Cancer 2015 Zhu CQ, JCO 2008

21 RAS Inefficacia di inibitori diretti di KRAS (Tipifarnib inibitore di Farnesyltransferasi nel tumore del pancreas) Inibizione della trasduzione del segnale a valle di KRAS sulla cascata delle MAPKinasi – Inibizione multitarget: Sorafenib – Inibizione BRAF: Vemurafenib - Dabrafenib – Inibizione di MEK (Kinases 1 & 2): Selumetinib - Trametinib – Inibizione simultanea di MEK ed EGFR: PD0325901 + Dacomitinib – Inibizione di PI3K – Akt – mTOR: Ridaforolimus – Inibizione HSP90: Ganetespib – Immunoterapia (KRAS mut fumatori con alto carico mutazionale) Kempf E, Paz-Ares L, Eur Resp Rev 2016

22 SELECT – 1 ph III ongoing MEK inib Both combinations deemed worthy of Ph II TRIALS

23 BRAF mut BRAF trasduttore del segnale nella cascata KRAS – MAPK BRAF mutato 1-3% dei NSCLC, > ADC in fumatorì, a volte comutato con EGFR V600E mut, scarsa risposta al Platino ma > prognosi vs altre mut Vemurafenib e Dabrafenib: inibitori orali di BRAF V600 kinase Planchard D, Ann Oncol 2014 and JCO 2015

24 Ph II BFR 113928 Dabrafenib in BRAF V600E mut: RR Planchard D, ASCO 2013

25 BFR 113928 combination cohort Planchard D, ASCO 2015

26 BFR 113928: risposte e tossicità AEs comuni: febbre, tosse, anoressia, N&V, diarrea, edema, periferico, rash cutaneo; profilo di tossicità favorevole. ORR e DCR superiori a dabrafenib monoterapia Terza coorte di V600E mut non pretrattati in corso di arruolamento Planchard D, ASCO 2015

27 MET

28 MET alterations TKR per il ligando HGF Exon 14 skip mut: driver oncogenico 3% Non SQ – NSCLC 22% carcinomi sarcomatoidi polmonari MET iperespressione per amplificazione High vs Low predittivo Fattore prognostico neg, fumatori Fattore di resistenza a TKI in EGFR mut Inibitori di MET: Crizotinib Cabozantinib Capmatinib Fallimento Tivantinib e Met Mab

29 Inibitori di MET in sperimentazione

30 Risposte a Crizotinib in base all’iperespressione IHC di MET

31 RET

32 Alterazioni RET TKR frequentemente alterato nel Carcinomi della Tiroide Point mut. somatica e germinale RET nel Ca Midollare sporadico o familiare Fusione RET nel Ca Papillare Fusione con vari partners 1-2% di ADC o Ca Adenosquamoso polmonare in giovani non fumatori Mutato 1-2% SCLC Drillon, ASCO 2015; Pao W, Nat Med 2012 Cabozantinib RR 38% (6/16), SD 56% (9/16) Ph II trial in NSCLC RET riarrangiati Altri Ph II in corso: Ponatinib Lenvatinib Sunitinib Vandetanib

33 HER-2

34 EGFR TKR family: HER-2 HER-2 mutato in 1 – 2% NSCLC > inserzioni esone 20 < mut puntiformi esone 20 ADC, donne, non fumatrici Non correlazione tra mutazione ed amplificazione HER-2 Pochi dati in Letteratura, non beneficio con trastuzumab + PG in NSCLC HER-2 3+ o amplificato Serie retrospettive: RR e DCR con trastuzumab ed afatinib in HER-2 mut (ex 20 ins) – Dati preclinici su Neratinib e Dacomitinib Mazières J, JCO 2013

35 FGFR 1/2

36 FGFR TKR legato alla membrana, regola proliferazione via PI3K e MAPK, in modo simile ad EGFR FGFR1 amplificato – 21% SQ - NSCLC – 3.4% ADC-NSCLC – 1 – 7% SCLC Varie molecole, soprattutto TKIs selettivi e non, in fase I - II

37 Anti FGFR in sperimentazione

38 Precision Medicine: SAFIR Trial Design

39 SAFIR current status 1° Endpoint: > PFS di mantenimento genomic- based (CGH/NGS) vs standard 2° Endpoints: OS, ORR, Safety, efficacia in gruppi molecolari predefiniti Situazione ad aprile 2016:

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41 SPECTAlung current status

42 plpiovano@ospedale.al.it

43 BACKUP SLIDES

44 Inibitori di MEK in tumori KRAS mutati

45 Actionable targets and drugs

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47 RAS Inefficacia di farmaci inibitori diretti di KRAS (Tipifarnib inibitore di Farnesyltransferasi nel tumore del pancreas) Inibizione della trasduzione del segnale a valle di KRAS sulla cascata delle MAPKinasi Kempf E, Paz-Ares L, Eur Resp Rev 2016

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49 NGS puo’ rivelare targets in tumori giudicati negativi

50 US LCMC Kris MG, LCMC, JAMA 2014

51 SPECTA workflow