FOCUSING LA MALATTIA di PARKINSON

Presentazione sul tema: "FOCUSING LA MALATTIA di PARKINSON"— Transcript della presentazione:

1 FOCUSING LA MALATTIA di PARKINSON
PRINCIPI DI TERAPIA PROF PIETRO CORTELLI DIPARTIMENTO DI SCIENZE NEUROLOGICHE CLINICA NEUROLOGICA UNIVERSITA’ DI BOLOGNA

2 ASPETTI PRATICI di GESTIONE DELLA TERAPIA
Modalità prescrittive (compilazione della ricetta, piani terapeutici) Caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche delle specialità medicinali Effetti indesiderati Interazioni (coterapie, comorbilità)

3 Malattia di Parkinson popolazione) ambientali ?)
E’ una sindrome neurodegenerativa progressiva L’incidenza aumenta con il progredire dell’età (dopo i 50 anni, 1% della popolazione) L’eziologia non è ancora chiarita (interazione fra fattori genetici e ambientali ?)

4 SINTOMI MOTORI BRADICINESIA RIGIDITA’ TREMORE PERDITA EQUILIBRIO
Malattia di Parkinson BRADICINESIA SINTOMI MOTORI RIGIDITA’ TREMORE PERDITA EQUILIBRIO

5 Malattia di Parkinson SINTOMI non MOTORI COGNITIVI e NEUROPSICHIATRICI
● depressione, apatia, ansietà ● deficit dell’attenzione ● demenza ● confusione ● delirio ● allucinazioni COGNITIVI e NEUROPSICHIATRICI DISTURBI del SONNO SINTOMI non MOTORI ● RBD ● sogni vividi ● insonnia ● eccessiva sonnolenza diurna VEGETATIVI ● disturbi urinari ● ipotensione ortostatica ● disfunzioni sessuali GASTROINTESTINALI ● costipazione ● scialorrea ● disfagia SENSITIVI ● dolore ● formicolio ● sensazione di caldo/freddo ● disturbi olfattivi Chaudhuri et al. Curr Neurol Neurosci Rep 2005;5:275-83

6 COMORBILITA’ Malattia di Parkinson Disturbi cardiovascolari Disturbi
● cardiopatia ischemica ● insufficienza cardiaca ● arteriopatie periferiche ● ipertensione Disturbi osteoarticolari ● artrosi ● osteoporosi COMORBILITA’ Disturbi respiratori ● broncopneumopatia cronica ● bronchite cronica Disturbi renali ● insufficienza renale Disturbi metabolici ● diabete

7 Progressione della Malattia di Parkinson
Anni Esordio Diagnosi Imaging DA>LD>luna di miele Complicazioni da levodopa DBS 4-5% Declino cognitivo Exitus

8 POSOLOGIA e… PATOLOGIA da FARMACI
NOME e COGNOME……………………………… TERAPIA ATTUALE: Madopar 250 mg ¾ cpr ore 8; ½ ore 12; ¾ ore 16; ½ ore 20 Comtan 1 cpr ore 8; 1 ore 12; 1 ore 16; 1 ore 20 Sirio 12,5+125 mg ½ cpr ore 16; ½ ore 20 Mirapexin 0,7 mg 1 cpr ore 8; 1 ore 12; 1 ore 20 Xanax 0,5, 1 cpr ore 21, 1 ore 23; Eskim 1000, 1 cpr ore 12; Plavix 75, 1 cpr ore 8, Triatec 5, ½ cpr ore 8; Tamsulosin 0,4, 1 cpr ore 20; Simvastatina doc 20, 1 cpr ore 20; Congescor 5, 1 cpr ore 8, Carvasin 5, 1 cpr al bisogno.

9 Vasodilatatori periferici e cerebrali Cardiovascolari, antiipertensivi
Farmaci che possono causare parkinsonismi iatrogeni CLASSE FARMACI CATEGORIA TERAPEUTICA ACIDI CARBOSSILICI Acido valproico (Depakin) Antiepilettici BUTIRROFENONI Aloperidolo (Serenase) Neurolettici FENOTIAZINE Clorpromazina (Largactil) CALCIO ANTAGONISTI Cinnarizina (Cinazyn) Flunarizina (Flunagen; Issium; Fluxarten) Diltiazem (Dilzene) Nifedipina (Adalat) Verapamil (Isoptin) Vasodilatatori periferici e cerebrali Cardiovascolari, antiipertensivi BENZAMIDI Clebopride (Motilex) Levosulpiride (Levopraid 25) Metoclopramide (Plasil) Procinetici INIBITORI RICAPTAZIONE SEROTONINA Fluoxetina cloridrato (Diesan, Fluoxeren, Prozac) Fluvoxamina maleato (Dumirox, Fevarin, Maveral ) Paroxetina cloridrato (Sereupin, Seroxat) Sertralina cloridrato (Tatig, Zoloft ) Antidepressivi

10 Malattia di Parkinson : aspetti terapeutici
Terapia sintomatica Sistema Attività del sistema Classe di farmaci Dopaminergico  Dopaminergici diretti e indiretti Glutammatergico  Antagonisti dei recettori NMDA dell’acido glutammico Colinergico  Anticolinergici Adenosinico  Antagonisti dei recettori A2 dell’adenosina (istradefillina) Glutammatergico  Antagonisti dei recettori AMPA

11 Strategie di neuroprotezione
Malattia di Parkinson : aspetti terapeutici Strategie di neuroprotezione Meccanismi patogenetici cellulari Classe di farmaci Stress ossidativo Antiossidanti (Vitamine C ed E, chelanti del ferro); Inibitori delle monoamminossidasi B (selegilina) Disfunzione mitocondriale Stabilizzanti mitocondriali (coenzima Q10; creatina) Infiammazione Antinfiammatori (inibitori COX I-II)  Attività amminoacidi eccitatori Antagonisti dei recettori dell’acido glutammico (amantadina, remacemide)

12 Agonisti dopaminergici
Malattia di Parkinson : principali agenti terapeutici Levodopa Agonisti dopaminergici Anticolinergici Antagonisti recettori acido glutammico Inibitori enzima MAO-B

13 O. Hornykiewicz and W. Birkmayer in 1970
The start of levodopa O. Hornykiewicz and W. Birkmayer in 1970

14 Farmaci dopaminergici
levodopa recettore post-sinaptico dopa decarbossilasi dopamina Indiretti: Levodopa + inibitori dopa decarbossilasi periferiche (DDC) benserazide carbidopa

15 Modifiche della risposta
Levodopa e Malattia di Parkinson: problemi terapeutici Fluttuazioni delle prestazioni motorie nell’arco della giornata Ritardo nella comparsa dell’effetto Nessun effetto Peggioramento paradosso dei sintomi Movimenti involontari Modifiche della risposta terapeutica Possibili cause ? severità durata tipo di parkinsonismo Malattia Terapia caratteristiche cinetiche del farmaco durata dose giornaliera numero di somministrazioni

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17 Levodopa: profilo farmacocinetico-farmacodinamico
agli stadi iniziali della malattia Risposta motoria 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Tempo (ore) Levodopa (mg/L)

18 Obiettivi del trattamento iniziale della M. di Parkinson
Rallentare la progressione di malattia Adeguato beneficio sintomatico Prevenire/ritardare le complicanze motorie (stimolazione DAergica continua)

19 Discinesie Risposta motoria
Levodopa: profilo farmacocinetico-farmacodinamico agli stadi avanzati della malattia Discinesie Risposta motoria 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Tempo (ore) Levodopa (mg/L)

20 Obiettivi della terapia della M. di Parkinson avanzata
Riduzione durata“off”, aumento “on” Riduzione della disabilità “off” Riduzione gravità e durata delle discinesie “on” e delle distonie

21 Profilo della concentrazione plasmatica media (n=81) di levodopa dopo somministrazione di una dose test di levodopa/benserazide 100 mg levodopa/25 benserazide Contin M, et al. Ther Drug Monitoring 2001;23:621-9.

22 Rappresentazione schematica della farmacocinetica della Levodopa
Inibitori dopa decarbossilasi Carbidopa, Benserazide Cibo Metaboliti decarbossilati STOMACO Inibitori dopa decarbossilasi Carbidopa, Benserazide INTESTINO TENUE Metaboliti decarbossilati Amminoacidi della dieta PLASMA Amminoacidi della dieta TESSUTI SISTEMICI CERVELLO Metaboliti decarbossilati, O-metilati, transaminati Metaboliti decarbossilati

23 Levodopa/benserazide
Interazione farmacocinetica- farmacodinamica levodopa– pasto 2,0 1,5 Levodopa/benserazide 100/25 mg LEVODOPA (mg/L) Suggerimenti terapeutici standardizzazione dell’orario di assunzione delle dosi rispetto ai pasti (almeno 30 minuti prima dei pasti); controllo e ridistribuzione dell’apporto proteico della dieta nell’arco della giornata (0,8 g di proteine/kg peso) 1,0 0,5 0,0 1 2 3 4 5 * Pasto 200 150 TAPPING (tap/min) 100 50 1 2 3 4 5 TEMPO (ore)

24 Parametri farmacocinetici
Variabili che possono modificare la farmacocinetica della levodopa Variabili Parametri farmacocinetici tmax Cmax AUC Pasto   Stipsi  pH gastrico Helicobacter pylori = Anticolinergici Antidepressivi triciclici Esercizio fisico  ?  ? Caffeina (200 mg)

25 Stipsi e profilo cinetico-dinamico di levodopa
11/06/05 Periodo di accentuata costipazione 13/09/05 Periodo di regolare funzionalità intestinale (in trattamento con Macrogol, Movicol ®, da 3 settimane, 1 busta /die)

26 Ciclo di 7 giorni: Omeprazolo (20 mg), 2/die Amoxicillina (1 g), 2/die
Helicobacter pylori eradication and l-dopa absorption in patients with PD and motor fluctuations Neurology 2006;66: Ciclo di 7 giorni: Omeprazolo (20 mg), 2/die Amoxicillina (1 g), 2/die Claritromicina (500 mg), 2/die x

27 strategie di ottimizzazione farmacocinetica
TERAPIA con LEVODOPA: strategie di ottimizzazione farmacocinetica Levodopa + Benserazide (Madopar® rp)  Formulazioni a lento rilascio Levodopa + Carbidopa (Sinemet RM) Levodopa + Benserazide (Madopar Dispersibile) Levodopa metil-estere + Carbidopa (Sirio)  Formulazioni liquide Inibitori dell’enzima catecol-O-metiltransferasi (COMT) Entacapone* (Comtan) Tolcapone (Tasmar ®) * Contenuto nella specialità mediciale Stalevo® (levodopa+ carbidopa + entacapone)

28 Formulazioni a rilascio lento /modificato di levodopa
Razionale per l’uso • Ridurre le fluttuazioni delle concentrazioni plasmatiche del farmaco • Determinare una discesa meno brusca delle concentrazioni plasmatiche Obiettivi • Ottenere una risposta terapeutica più modulata e prolungata • Ridurre gli effetti collaterali legati alle concentrazioni plasmatiche al “picco” del farmaco

29 Modifiche delle caratteristiche farmacocinetiche-farmacodinamiche della levodopa indotte dalle formulazioni a lento rilascio Parametri farmacocinetici ______________________________________ Tempo di picco (tmax)  (2-3 volte) Concentrazione al picco (Cmax)  (2-3 volte) Emivita di eliminazione (t1/2)  Concentrazione 4-h post-dose  (2 volte) Biodisponibilità relativa (%)  (20-40%) 4 125 mg Sinemet standard 200 mg Sinemet CR 3 Levodopa (mg/L) 2 1 60 120 180 240 300 Parametri farmacodinamici ______________________________________ Latenza della risposta terapeutica  Durata della risposta terapeutica ;  Intensità della risposta terapeutica ;  Discinesie ;  150 Tapping (tap/min) 100 50 60 120 180 240 300 Tempo (min)

30 Formulazioni liquide di levodopa
Razionale per l’uso • Eliminare la fase di disgregazione gastrica della compressa, favorendo un più rapido assorbimento dei principi attivi Obiettivi • Favorire una più rapida comparsa dell’effetto terapeutico nei pazienti che lamentano ritardi nella comparsa della risposta motoria, specie post-prandiali

31 Contin M, et al. Clin Neuropharmacol 1999;22:351-5

32 Carbidopa/Levodopa Teva ® 25/250 Levodopa/Carbidopa Hexal ® 100/25
Nome commerciale Formulazione Levodopa Benserazide Carbidopa Madopar ® cps 100 25 - Madopar ® dis cpr Madopar ® rp Madopar ® 200 50 Sinemet ® 100/25 Sinemet ® 250/25 250 Sinemet ® RM 100/25 Sinemet ® RM 200/50 Carbidopa/Levodopa Teva ® 25/250 Levodopa/Carbidopa Hexal ® 100/25 Levodopa/Carbidopa Hexal ® 200/50 Sirio®* 25 mg+100 mg cpr eff. Sirio®* 12,5 mg+100 mg 12,5 Sirio®* 25 mg+125mg 125 * Levodopa metil estere (melevodopa)

33 FORMULAZIONI GENERICHE a BASE DI LEVODOPA e CARBIDOPA: ATTENZIONE nella COMPILAZIONE della RICETTA
La prescrizione LEVODOPA CARBIDOPA 100 mg/25 mg e 200 mg/50 mg si riferisce a compresse a rilascio prolungato. La prescrizione della preparazione generica a rilascio normale deve essere compilata come CARBIDOPA/LEVODOPA 25/250. Per minimizzare il rischio di errore, è importante specificare inoltre il nome della ditta produttrice delle due diverse formulazioni: LEVODOPA CARBIDOPA Hexal CARBIDOPA/LEVODOPA Teva

34 FORMULAZIONI LIQUIDE di LEVODOPA : CONSIGLI per L’USO
Madopar dispersibile ® attenzione ai residui di compressa non disciolta nel bicchiere. Riprendere i residui con acqua una seconda volta. Sirio ® sciogliere le compresse in circa 150 ml di acqua; dose massima di mantenimento: 3-6 cpr/die

35 Inibitori dell’enzima catecol-O-metiltransferasi (COMT)
Principio attivo Nome commerciale Formulazione Entacapone* Comtan ® cpr, 200 mg Tolcapone Tasmar ® cpr, 100 mg Contenuto nella specialità mediciale Stalevo® (levodopa+ carbidopa + entacapone) Gli inibitori sono inefficaci se usati da soli Agli stadi più avanzati della malattia, in associazione alla levodopa: Razionale per l’uso • Ridurre il metabolismo periferico della levodopa ad opera dell’enzima COMT, prolungando l’emivita di eliminazione del farmaco e aumentandone la biodisponibilità. Obiettivi • Aumentare la durata dell’effetto esercitato dalle singoli dosi di Levodopa • Ridurre la dose globale giornaliera di levodopa in pazienti già trattati con alte dosi del farmaco D32

36 Levodopa + inibitori delle dopa decarbossilasi (DDC) + inibitori delle catecol-O-metiltransferasi (COMT) Levodopa da sola 3-OMD 3-OMD COMT 3-OMD Levodopa dopamina 3-OMD Levodopa dopamina COMT Levodopa DDC dopamina Levodopa DDC dopamina Compartimento periferico Compartimento cerebrale Compartimento periferico Compartimento cerebrale

37 Levodopa 200 mg+ benserazide 50 mg
Modifiche delle caratteristiche farmacocinetiche-farmacodinamiche della levodopa indotte dagli inibitori dell’enzima COMT Levodopa 200 mg+ benserazide 50 mg Parametri farmacocinetici ________________________________ tmax  ;  Cmax  ;  t1/  (25-50%) AUC  (40%) Parametri farmacodinamici ______________________________________ Latenza della risposta terapeutica ;  Durata della risposta terapeutica  ;  Intensità della risposta terapeutica  Discinesie  ;  Levodopa 200 mg+ benserazide 50 mg + entacapone 200 mg

38 A= levodopa-benserazide
B= levodopa-benserazide-entacapone Contin M, et al. Clin Neuropharmacol 2008 (in press)

39 Inibitori dell’enzima COMT in ASSOCIAZIONE alla LEVODOPA
Effetti collaterali CENTRALI PERIFERICI discinesie diarrea insonnia dolori addominali agitazione nausea, vomito allucinazioni colorazione gialla delle urine Interazioni Citocromo P450, isoenzima CYP2C9  attenzione in caso di coterapie con warfarina e tolbutamide Cautela in caso di co-somministrazione di farmaci metabolizzati dall’enzima COMT (es., composti contenenti un gruppo catecolico→ apomorfina)

40 PRINCIPALI ISOFORME e SUBSTRATI del CITOCROMO P450
FANS Diclofenac Ibuprofene Piroxicam Antidiabetici Tolbutamide Glipizide Anticoagulanti S-Warfarina Antiepilettici Fenitoina CYP2C9 • 18% degli isoenzimi a livello epatico INIBITORI Antifungini azolici Ketoconazolo Itraconazolo Fluconazolo Metronidazolo Altri Fluvastatina Ritanovir INDUTTORI Antibiotici Rifampicina

41 Inibitori dell’enzima COMT in ASSOCIAZIONE alla LEVODOPA
Entacapone Indicazioni: in aggiunta alle formulazioni standard a base di levodopa/benserazide o carbidopa, nei pazienti con Malattia di Parkinson che presentano fluttuazioni motorie giornaliere di fine dose Tolcapone nei pazienti con malattia di Parkinson in fase avanzata che non rispondono o sono intolleranti ad altri inibitori delle COMT Formulazioni e dosi suggerite: Comtan®, 200 mg cpr, 2-10 cpr/die Stalevo ®, 100 mg levodopa+25 mg carbidopa+200 mg entacapone, max 10 cpr/die Tasmar®, 100 mg cpr, max 3 cpr/die Modalità prescrittive: piano terapeutico (PT) (scadenza semestrale) Prescrizione riservata a medici esperti nel trattamento di pazienti con malattia di Parkinson in fase avanzata Distribuzione: Pz. AUSL BO  ritiro del farmaco presso Farmacia Ospedale Maggiore o Bellaria, dietro presentazione del PT Pz. Extra AUSL BO  centro di distribuzione diretta della propria AUSL

42 Informatore farmaceutico 2007
“Fra le precauzioni d’impiego, il Tasmar® non deve essere prescritto in presenza di esami alterati o di segni di compromissione della funzionalità epatica. Durante il trattamento la funzionalità epatica deve essere controllata ogni 2 settimane per il primo anno di terapia, ogni 4 settimane nei 6 mesi successivi e in seguito ogni 8 settimane. Il trattamento va interrotto immediatamente se l’enzima ALT (alanina aminotransferasi) e/o l’AST (aspartato aminotranferasi) superano il limite superiore del valore normale o nel caso di comparsa di sintomi di insufficienza epatica (nausea persistente, stanchezza, letargia, ittero, urine scure)”. Informatore farmaceutico 2007

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44 Farmaci dopaminergici Diretti: agonisti dopaminergici
recettore post-sinaptico agonisti dopaminergici Nome commerciale Principio attivo Formulazione Dose ergot-derivati Parlodel ® bromocriptina cps mg;10 mg Nopar ® pergolide cpr ,05 mg; 0,25 mg; 1 mg Cabaser ® cabergolina cpr mg; 2 mg non ergot-derivati Requip ® ropinirolo cpr ,25 mg; 0,5 mg; 1 mg; 2 mg; 5 mg; 10 mg Mirapexin ® pramipexolo cpr ,18 mg; 0,7 mg Apofin ® apomorfina fl; penject ml 1%; 30mg/3ml Neupro ® rotigotina cerotto

45 * Valori di escrezione urinaria
Farmaco tmax t1/ Biodispo Modificata Eliminazione Dosi (ore) (ore) nibilità orale dal cibo? metabolica suggerite (%) (mg/die) Bromocriptina (Parlodel) Pergolide (Nopar) Cabergolina (Cabaser) Ropinirolo (Requip) Pramipexolo (Mirapexin) 1-2,5 1-3 2 0,5-5 2? 3-6 15-42 63-101* 3,5-6 8-12 Bassa ? ? <50 ? 90 ? sì no 7,5-30 0,75-3 3-18 0,7-4,5 Principali caratteristiche farmacocinetiche degli agonisti dopaminergici per via orale * Valori di escrezione urinaria

46 (tempo di emivita del farmaco
Agonisti dopaminergici per via orale Tempo di equilibrio GIORNI (tempo di emivita del farmaco nel plasma x 5) Bromocriptina Ropinirolo Cabergolina Pramipexolo Pergolide

47 Agonisti dopaminergici per via orale
Agli stadi iniziali della malattia, in monoterapia o associati a basse dosi di levodopa: Razionale per l’uso • Assicurare una stimolazione dei recettori dopaminergici più continua e fisiologica Obiettivi • Procastinare gli effetti collaterali a lungo termine della terapia con levodopa (fluttuazioni motorie, discinesie) Agli stadi più avanzati della malattia, in associazione alla levodopa: Razionale per l’uso • Smussare le fluttuazioni della risposta motoria alla levodopa Obiettivi • Ridurre o contenere la dose globale giornaliera di levodopa, in pazienti già trattati con alte dosi del farmaco, più facilmente associate ad effetti collaterali

48 AGENTI DOPAMINERGICI VANTAGGI SVANTAGGI
 Nessuna competizione con gli amminoacidi della dieta per l’assorbimento intestinale e il passaggio della barriera ematoencefalica Azione diretta sui recettori dopaminergici, indipendente da vie metaboliche cerebrali Non sono associati alla formazione di radicali liberi, che potrebbero avere conseguenze negative sulla progressione della malattia Associati ad una minor incidenza di discinesie rispetto alla levodopa  Biodisponibilità orale bassa e molto variabile  Alta incidenza di effetti collaterali, specie di tipo vegetativo e psichiatrico, che possono portare ad una interruzione del trattamento  Necessaria una lenta titolazione delle dosi  Minor efficacia rispetto alla levodopa

49 Agonisti dopaminergici diretti per via orale
Effetti collaterali CENTRALI PERIFERICI sedazione nausea, vomito sonnolenza ipotensione ortostatica* agitazione aritmie cardiache confusione stipsi allucinazioni fibrosi polmonare e retroperitoneale discinesie alterazioni del pericardio, miocardio, psicosi endocardio e delle valvole cardiache mal di testa (ergot-derivati) comportamenti compulsivi edema degli arti inferiori (pramipexolo) (gioco d’azzardo patologico) aumento di peso (pramipexolo) * centrale+periferico

50 Importanti modifiche apportate al foglietto illustrativo del farmaco
PERGOLIDE Nota AIFA dicembre 2004 Importanti modifiche apportate al foglietto illustrativo del farmaco La pergolide deve essere utilizzata come farmaco di seconda scelta, dopo che sia stato usato senza successo un dopamino agonista non derivato dall’ergot; la dose di pergolide non deve superare i 5 mg/die; pergolide è controindicata in tutti i pazienti con anamnesi positiva per fibrosi a carico di qualunque tessuto corporeo; prima d’iniziare un trattamento con pergolide è necessario effettuare un ecocardiogramma e nel corso del trattamento deve essere effettuato un controllo ecocardiografico periodico ( a 3-6 mesi dall’inizio del trattamento e successivamente ogni 6-12 mesi); se viene rilevata l’insorgenza d’inspessimento dei lembi valvolari, restrizione valvolare, restrizione-stenosi valvolare mista o l’insorgenza o peggioramento di un riflusso valvolare, pergolide deve essere sospesa; i benefici ottenibili dal trattamento devono essere regolarmente riconsiderati in funzione del rischio di reazioni fibrotiche e valvulopatia.

51 The New England Journal of Medicine 2007;356:39-46
Valvular Heart Disease and the Use of Dopamine Agonists for Parkinson’s Disease Renzo Zanettini, M.D., Angelo Antonini, M.D., Gemma Gatto, M.D., Rosa Gentile, M.D., Silvana Tesei, M.D., and Gianni Pezzoli, M.D. Screening ecocardiografico, condotto presso il centro Parkinson ICP-Milano, cui sono stati sottoposti 155 pazienti parkinsoniani, in terapia con un dopamino agonista per almeno 12 mesi. I pazienti sono stati suddivisi in due gruppi a seconda del tipo di dopamino agonista assunto (ergot-derivati o non ergot-derivati). I risultati sono stati confrontati con quelli di 90 soggetti sani di controllo. Riscontrata una insufficienza valvolare clinicamente importante nel 23% dei pazienti trattati con pergolide, nel 29% circa dei pazienti trattati con cabergolina e in nessuno dei pazienti trattati con dopamino agonisti non ergolinici (pramipexolo e ropinirolo). Il rischio di danno alle valvole cardiache è aumentato da 4 a 6 volte con la pergolide e da 4 a 7 volte con la cabergolina rispetto ai controlli sani. La gravità del danno è risultata proporzionale alla dose totale di dopamino agonista assunta.

52 Determinazione dell’AIFA del 28 febbraio 2007
CABERGOLINA Determinazione dell’AIFA del 28 febbraio 2007 Importanti modifiche apportate al foglietto illustrativo del farmaco ● Prima di iniziare il trattamento si raccomanda che i pazienti effettuino una valutazione cardiovascolare, comprendente un ecocardiogramma, per escludere la presenza di una patologia vascolare silente. ● La cabergolina è indicata ora come terapia di seconda linea in pazienti intolleranti ai farmaci agonisti dopaminergici non derivati dall’ergotamina o non rispondenti a tali farmaci. ● Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di uno specialista neurologo. Il farmaco può essere dispensato dietro presentazione di ricetta medica utilizzabile una sola volta, su prescrizione del neurologo. Sulla base della prescrizione specialistica (Piano terapeutico), della validità massima di sei mesi, possono essere effettuate prescrizioni anche dal medico curante o da un medico del Servizio Sanitario Nazionale, alle quali va allegata copia della prescrizione specialistica. Piano Terapeutico_AIFA.pdf Marzo Annuncio della FDA ● Ritiro volontario negli Stati Uniti delle specialità medicinali a base di pergolide…

53 Rapporti empirici di dosi equivalenti approssimate suggeriti per gli agonisti dopaminergici
Agenti dopaminergici Rapporto empirico dose equivalente Bromocriptina/Pergolide 10/1 Bromocriptina/Ropinirolo 2/1 Bromocriptina/Pramipexolo Cabergolina/Pramipexolo Cabergolina/Ropinirolo Pergolide/Ropinirolo 1/3 Pergolide/Pramipexolo 1/1 Ropinirolo/Pramipexolo 3/1

54 Agonisti dopaminergici per via parenterale
Apomorfina sottocute: caratteristiche farmacocinetiche tmax t1/ Biodisponibilità Dosi suggerite (min) (min) relativa (%) (mg/die) ,5-4

55 Apomorfina sottocute “penject”
Agli stadi più avanzati della malattia, in associazione alla levodopa: Razionale per l’uso • Agonista dopaminergico a rapida azione (entro 5-15 minuti dalla somministrazione) e breve durata dell’effetto (45-90 minuti) Obiettivi • Permettere un rapido “sblocco” in pazienti con una risposta alla levodopa complicata da importanti blocchi motori Possibili svantaggi • Può provocare nausea, vomito, ipotensione ortostatica di severa entità. Viene usata in associazione con domperidone (Peridon, Motilium) • Rischio di abuso

56 Apomorfina sottocute “penject”
EFFETTI INDESIDERATI Nel sito d'iniezione possono manifestarsi prurito, reazioni infiammatorie locali e noduli sottocutanei, prevalentemente di grado lieve-moderato; in pazienti trattati cronicamente con alti dosaggi di apomorfina possono comparire aree eritematose, doloranti, indurite od ulcerate.    L'insorgenza di nausea e vomito possono verificarsi solitamente in con seguenza dell'omissione di domperidone. Confusione mentale transitoria ed allucinazioni visive sono state talvolta osservate in pazienti trattati con apomorfina; spesso tali sintomi si erano manifestati anche durante precedenti trattamenti con Levodopa o dopamino-agonisti orali.    Raramente e‘ stata osservata ipotensione posturale, in genere transitoria e presumibilmente in relazione all'interruzione di domperidone.    E'stata osservata insorgenza di eosinofilia in alcuni pazienti presumibilmente in relazione alla reazione infiammatoria sottocutanea.

57 Caratteristiche farmacocinetiche
Antagonisti dei recettori dell’acido glutammico Nome commerciale Principio attivo Formulazione Dose suggerita (mg/die) Mantadan ® amantadina cpr, 100 mg mg Caratteristiche farmacocinetiche tmax t1/ Biodisponibilità Eliminazione renale (ore) (ore) orale (%) sì (88% non metabolizzato nelle urine) ATTENZIONE NEI PAZIENTI CON INSUFFICIENZA RENALE

58 Amantadina Agli stadi iniziali della malattia, in monoterapia o associato a basse dosi di levodopa Razionale per l’uso Blanda azione sintomatica Effetto neuroprotettivo? Agli stadi più avanzati della malattia, in associazione alla levodopa: Razionale per l’uso • Contrastare l’attività discinetica della levodopa, sfruttando le proprietà dell’amantadina di antagonista reversibile a livello dei recettori NMDA, implicati nella comparsa delle discinesie Obiettivi • Ridurre le discinesie senza dover ricorrere ad una riduzione della dose di levodopa Possibili svantaggi • Perdita di efficacia nell’arco di 6- 9 mesi (J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75: )

59 Amantadina Effetti collaterali CENTRALI PERIFERICI
confusione edema degli arti inferiori allucinazioni livedo reticularis alterazioni della memoria insonnia (ultima somministrazione giornaliera entro le ore 15) La sospensione brusca del farmaco può associarsi ad una sindrome simile alla sindrome neurolettica maligna.

60 Inibitori dell’enzima monoamminossidasi B (MAO-B)
Nome commerciale Principio attivo Formulazione Dose suggerita Prescrivibilità SSN (mg/die) Jumex ® selegilina cpr, 5 e 10 mg mg C Xilopar ® selegilina cpr liof., 1,25 mg ,25-2,5 mg C Azilect ® rasagilina cpr, 1 mg A, PT (PT) L’enzima monoamminossidasi B (MAO-B) rende conto di circa l’80% della attività totale degli enzimi MAO nel cervello umano ed è coinvolto nel metabolismo della dopamina. Selegilina e rasagilina sono inibitori irreversibili, relativamente selettivi delle MAO-B; inibendo il metabolismo della dopamina, determinerebbero secondo alcuni ricercatori un aumento delle concentrazioni intracerebrali di dopamina. levodopa dopa decarbossilasi dopamina dopamina MAO-B DOPAC

61 Selegilina tmax t1/2 Eliminazione metabolica
Caratteristiche farmacocinetiche tmax t1/ Eliminazione metabolica (ore) (ore) 0, , sì (metaboliti anfetaminici), isoenzima CYP2B6 e CYP2C19 Cinetica dell’inibizione cerebrale delle MAO-B Tempo necessario per il recupero del 50% dell’attività delle MAO-B nel cervello umano: 30 giorni Synapse 1994;18:86-93

62 PRINCIPALI ISOFORME e SUBSTRATI del CITOCROMO P450
CYP2C19 • polimorfismo genetico (3-5% lenti metabolizzatori tra i Caucasici) • 4% degli isoenzimi a livello epatico Antidepressivi triciclici Amitriptilina Clomipramina Imipramina Citalopram Benzodiazepine Diazepam Beta-bloccanti Propranololo Antiulcera Omeprazolo Antiprotozoari Proguanil INIBITORI Antidepressivi SSRI Fluoxetina Fluvoxamina Altri Ritanovir Antitumorali Ciclofosfamide Inibitori MAO-B Selegilina Antidepressivi Bupropione CYP2B6 • polimorfismo genetico • 4% degli isoenzimi a livello epatico Anestetici Propofol INIBITORI Antiaggreganti piastrinici Ticlopidina Clopidogrel Antifungini azolici Itraconazolo Antidepressivi SSRI Sertralina INDUTTORI Antiepilettici Fenobarbitale Fenitoina Chemioterapici Rifampicina

63 Selegilina Effetti collaterali CENTRALI PERIFERICI Interazioni
Agli stadi iniziali della malattia, in monoterapia Blanda azione sintomatica Agli stadi più avanzati della malattia, in associazione alla levodopa: • Dati contrastanti riguardo la sua efficacia nel trattamento dei fenomeni di “fine dose” Possibili svantaggi • Può esacerbare le discinesie Effetti collaterali CENTRALI PERIFERICI insonnia nausea confusione secchezza delle fauci allucinazioni cardiovascolari (ipotensione ortostatica, sogni vividi fibrillazione atriale, ipertensione arterosa) Interazioni Attenzione alla concomitante assunzione di: antidepressivi SSRI e triciclici  diaforesi, vampate, atassia, ipertermia, palpitazioni, iper/ipotensione, confusione, agitazione; simpaticomimetici (decongestionanti nasali/orali, efedrina, pseudoefedrina)

64 Rasagilina Caratteristiche farmacocinetiche
tmax t1/ Eliminazione metabolica (ore) (ore) 0, , sì (citocromo P-450), isoenzima CYP1A2

65 PRINCIPALI ISOFORME e SUBSTRATI del CITOCROMO P450
CYP1A2 • 10-15% degli isoenzimi a livello epatico Antidepressivi triciclici Amitriptilina Clomipramina Imipramina Antipsicotici Clozapina Beta-bloccanti Propranololo Metilxantine Teofillina Caffeina Antinfiammatori Paracetamolo INIBITORI Antidepressivi SSRI Fluvoxamina Sertralina Antibiotici chinolonici Ciprofloxacina Norfloxacina INDUTTORI Antiepilettici Fenitoina Fenobarbitale Altri Omeprazolo Rifampicina Fumo di sigaretta ALIMENTI Succo di pompelmo Cibi cotti alla brace Cavoletti di Bruxelles, Broccoli ERBE MEDICINALI Estratti d’Iperico Interazioni Attenzione alla concomitante assunzione di: farmaci inibitori dell’isoenzima CYP1A2 (fluoxetina, fluvoxamina, ciprofloxacina)   biodisponibilità di rasagilina, perdita di selettività, possibile tossicità

66 Rasagilina Effetti collaterali CENTRALI PERIFERICI
Agli stadi iniziali della malattia, in monoterapia Blanda azione sintomatica Agli stadi più avanzati della malattia, in associazione alla levodopa: • Riduzione dei periodi di “off” nei pazienti con fluttuazioni motorie. Possibili svantaggi • Può esacerbare le discinesie Effetti collaterali CENTRALI PERIFERICI depressione nausea, vomito artralgia cardiovascolari (ipotensione ortostatica)

67 Agenti anticolinergici
Caratteristiche farmacocinetiche Farmaco t max (ore) t ½ (ore) Biodisponi-bilità orale (%) Eliminazio-ne metabolica Dosi Terapeutiche (mg/die) Biperidene Akineton 0,5-2 20 30 sì 2-8 Triesifenidile Artane - 10-29 - sì 2-8 Orfenadrina Disipal 2-4 16-35 - sì

68 Agenti anticolinergici
Agenti di seconda scelta Sconsigliato l’uso nei pazienti più anziani, specie a causa dei possibili effetti tossici a livello cognitivo (memoria a breve termine) Una brusca sospensione può causare una grave recrudescenza dei sintomi parkinsoniani Effetti collaterali CENTRALI PERIFERICI sedazione secchezza delle fauci sonnolenza stipsi agitazione ritenzione urinaria (cautela in confusione pazienti con ipertrofia prostatica) allucinazioni midriasi con difetti alterazioni della memoria dell’accomodazione (no in pazienti con glaucoma ad angolo stretto)

69 I risultati autoptici del cervello di 54 pazienti ultrasettantenni affetti da Malattia di Parkinson sono stati correlati alla durata di una eventuale assunzione di anticolinergici e/o antidepressivi triciclici. I pazienti in terapia anticolinergica da più di 2 anni (n=18) presentavano una densità di placche amiloidi e di ammassi neurofibrillari, rilievi tipici della Malattia di Alzheimer, circa doppia e statisticamente significativa rispetto ai pazienti non trattati con anticolinergici (n=21), o che avevano ricevuto un trattamento inferiore ai due anni. I pazienti che avevano ricevuto antidepressivi triciclici (n=6) hanno mostrato una tendenza ad un maggior accumulo di placche e ammassi neurofibrillari rispetto ai pazienti non trattati (n=18), che non ha raggiunto comunque una significatività statistica, in parte anche a causa dei piccoli numeri di pazienti confrontati. Questo studio sembra suggerire che l’uso prolungato di farmaci anticolinergici può accelerare la formazione di placche amiloidi nel cervello di pazienti anziani con Malattia di Parkinson. Da sottolineare che la densità di placche amiloidi rilevata nei pazienti trattati a lungo termine con anticolinergici è di gran lunga inferiore comunque a quanto si riscontra comunemente nella patologia di Alzheimer e che tali rilievi autoptici possono essere presenti anche nel cervello di soggetti anziani, in assenza di demenza. Ann Neurol 2003;54:235-8

70 L-dopa continuous administration
Poor solubility of L-dopa : - large infusion volume of levodopa solution - parenteral infusion not possible in practice ► need for special formulation H2O 3000 ml DUODOPA a highly concentrated Intestinal gel formulation of L-dopa / Carbidopa L-dopa mg Carbidopa mg Gel 100 ml

71 riduzione della fase «OFF» Non incremento delle discinesie
Neurology, 2005 risultati riduzione della fase «OFF» Non incremento delle discinesie decremento UPDRS score miglioramento della qualità di vita effetti collaterali come formulazione std Ecco un esempio; una pratica un po‘ complessa e non attuabile in tutti i centri

72 Malattia di Parkinson: SINTOMI non MOTORI
DISTURBI COGNITIVI e NEUROPSICHIATRICI (1) ● depressione, apatia, ansietà ● deficit dell’attenzione ● demenza ● Antidepressivi triciclici attenzione agli effetti anticolinergici; possibili interazioni farmacocinetiche-farmacodinamiche ● Antidepressivi SSRI  possibili interazioni farmacocinetiche-farmacodinamiche; attenzione a eventuali peggioramenti dei sintomi parkinsoniani segnalato  del rischio di fratture (Arch Intern Med 2007;167:188-94) ● Antidepressivi SNRI Venlafaxina (Efexor®)  attenzione ad  della pressione ● Farmaci anticolinesterasici Donepezil, Galantamina, Rivastigmina (Exelon®), unico con specifica indicazione nella demenza in pazienti con MP): no grazie! (Prescrire International 2007;16:66)  attenzione a disordini cardiovascolari, peggioramento dei sintomi parkinsoniani, tremore

73 DISTURBI COGNITIVI e NEUROPSICHIATRICI (2)
● confusione ● delirio ● allucinazioni Effetti indesiderati della terapia antiparkinsoniana ?  tentare la graduale riduzione ed eventuale sospensione degli agenti più facilmente associati a disturbi cognitivi e psichiatrici, nell’ordine: anticolinergici amantadina agonisti dopaminergici levodopa Interventi farmacologici ● Farmaci antipsicotici “Tradizionali”: Fenotiazine, Butirrofenoni attenzione al peggioramento dei sintomi parkinsoniani “Atipici”, Risperidone, Olanzapina, Quetiapina, Aripiprazolo:  attenzione al peggioramento dei sintomi parkinsoniani; ● Risperidone ed olanzapina controindicati nel trattamento dei disturbi comportamentali della demenza ( rischio di ictus); ● Clozapina (Leponex®), unico con specifica indicazione nei disturbi psicotici nella MP; attenzione ad agranulocitosi, stipsi, ipotensione, cardiomiopatia

74 Clozapina e rischio di agranulocitosi
La conta leucocitaria e l’emocromo devono essere nella norma prima d’iniziare il trattamento. Esami di controllo devono essere ripetuti ogni settimana per le prime 18 settimane, poi almeno ogni 15 giorni. Pazienti in terapia cronica per almeno 1 anno che presentano un emocromo stabile possono fare le analisi del sangue ogni 4 settimane. Prescrizione con piano terapeutico, da rinnovare ogni 2 mesi.

75 Effetti indesiderati della terapia antiparkinsoniana ?
DISTURBI del SONNO ● RBD ● sogni vividi ● insonnia ● eccessiva sonnolenza diurna Effetti indesiderati della terapia antiparkinsoniana ? Attenzione all’ orario di somministrazione delle dosi dei seguenti farmaci: amantadina selegilina Interventi farmacologici ● Farmaci ipnotici Zolpidem (Stilnox®), è largamente utilizzato per il trattamento a breve termine dell’insonnia come ipnotico a breve durata d’azione.  Effetti indesiderati: delirio, allucinazioni, confusione, consumo incontrollato di cibo durante la notte, amnesia anterograda anche associata a comportamento inappropriato.  Casi di amnesia anterograda associati a disturbi comportamentali anche gravi sono stati segnalati in passato per un altro ipnotico a breve durata d’azione, il composto benzodiazepinico triazolam (Halcion®).

76 Effetti indesiderati della terapia antiparkinsoniana ?
DISTURBI VEGETATIVI ● disturbi urinari ● ipotensione ortostatica Interventi farmacologici Effetti indesiderati della terapia antiparkinsoniana ? Attenzione agli effetti ipotensivi di: agonisti dopaminergici levodopa inibitori MAO-B Attenzione ai farmaci anticolinergici utilizzati nella urgenza e incontinenza urinaria (Oxibutinina, Ditropan®)  rischio di stati confusionali nell’anziano, peggioramento della stipsi Interventi farmacologici ● Farmaci corticosteroidi - Fludrocortisone acetato (Florinef®) non in commercio in Italia  prescrizione per farmaci

77 DISTURBI GASTROINTESTINALI
● costipazione ● scialorrea ● disfagia Effetti indesiderati della terapia antiparkinsoniana ? Attenzione agli anticolinergici, agli agonisti dopaminergici Interventi farmacologici ● Farmaci procinetici Attenzione a Clebopride (Motilex), Levosulpiride (Levopraid 25), possono indurre parkinsonismi

78 RACCOMANDAZIONI sulla GESTIONE della TERAPIA
nel PAZIENTE ANZIANO Afssaps, 2005 Quando si sceglie il farmaco  informarsi sul paziente: Considerare la patologia da curare, le patologie associate e la loro “gerarchia” in funzione della situazione presente, tenendo conto dell’insieme dei fattori di rischio del paziente che possono favorire l’insorgenza di un evento avverso; stilare la lista completa dei farmaci assunti dal paziente, sia da prescrizione che da automedicazione; prima di prescrivere, verificare che i sintomi accusati dal paziente non siano degli effetti indesiderati di un farmaco o di una associazione di farmaci precedentemente assunti; valutare la capacità del paziente di prendere da solo le sue medicine e di essere coinvolto nella gestione del suo trattamento.

79 2) Quando si prescrive il farmaco  controllare il trattamento:
limitare la polimedicazione, privilegiare schemi terapeutici semplici; adattare la posologia dei farmaci tenendo conto dei parametri farmacocinetici e dell’insieme delle modifiche fisiologiche e/o patologiche del paziente; controllare di non impostare terapie che possano dar luogo ad interazioni farmacologiche; verificare che le condizioni di somministrazione siano adattate al paziente e che la prescrizione sia precisa, chiara e comprensibile.

80 3) Quando si monitora la terapia  valutare l’efficacia e la tollerabilità:
Rivalutare regolarmente l’interesse di ciascun farmaco in termini di rischio/beneficio individuale; controllare ed adattare il trattamento, specie in caso di nuove patologie acute intercorrenti; interrogarsi sempre sulla necessità di perseguire un trattamento ed evitare “l’accumulo di farmaci col passare degli anni”; la sospensione di certi farmaci deve essere progressiva per evitare fenomeni di astinenza o rebound.

81 GRAZIE per l’ ATTENZIONE !

82 Interazione farmacocinetica-farmacodinamica levodopa-anticolinergici
Levodopa+ orfenadrina (Disipal®) Levodopa monoterapia Pt. M.E. 3,0 250 2,5 2,0 200 Tapping (tap/min) ● Levodopa (mg/L) 1,5 1,0 150 0,5 0,0 100 30 60 90 120 150 180 210 240 30 60 90 120 150 180 210 240 Levodopa/benserazide 100/25 mg Levodopa/benserazide 100/25 mg Tempo (min) Contin M, et al. Clin Neuropharmacol, 1991;14: