PEARLS from San Antonio 2016

Presentazione sul tema: "PEARLS from San Antonio 2016"— Transcript della presentazione:

1 PEARLS from San Antonio 2016
Daniele Generali Professore Associato in Oncologia Medica Dipartimento Universitario Clinico di Scienze Mediche, Chirurgiche e della Salute Università degli Studi di Trieste U.O. Multidisciplinare di Patologia Mammaria Azienda Socio-Sanitaria Territoriale di Cremona

2 SABCS 2016 TOPICS: Role of Surrogate Markers in Clinic
Therapeutical Management of Breast Cancer Gene Expression in Breast Cancer

3 SABCS 2016 TOPICS: Role of Surrogate Markers in Clinic
Therapeutical Management of Breast Cancer Gene Expression in Breast Cancer

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10 Clinical implications of somatic mutations in post-menopausal early-stage estrogen receptor (ER)-positive, HER2-breast cancer: Results from the BIG 1-98 study Serene Loi, et al. Loi S, et al. SABCS Abstract S1-10

11 Univariate prognostic associations in whole cohort
HR (95% CI) MAP2K4 mutation MAP3K1 mutation PIK3CA mutation* SPEN mutation PTPN11 mutation ERBB2 amplification GATA3 mutation CDH1 mutation AKT1 mutation MYC amplification PTEN mutation 20g13 amplification TP53 mutation* 11q13 amplification* ERBB2 mutation 8p11 amplification* Number of alterations* 0.17 ( ) 0.54 ( ) 0.57 ( ) 0.53 ( ) 0.87 ( ) 0.94 ( ) 1.21 ( ) 1.37 ( ) 1.49 ( ) 1.63 ( ) 1.67 ( ) 1.71 ( ) 1.92 ( ) 2.14 ( ) 2.19 ( ) 3.02 ( ) 1.18 ( ) 20q13 (ZNF217, GNAS); 11q13 (CCND1, FGF19, FGF3, FGF4, EMSY); 8p11 (FGFR1, ZNF703, MYST3). Number of alterations analyzed as a continous variable. *P value <0.05 Una delle analisi previste ha mostrato il ruolo prognostico di alcune delle mutazioni più frequenti: all’analisi univariata, le mutazioni di PIK3CA, presenti nel 49% dei tumori, sono risultate associate a migliore prognosi, mentre le mutazioni di p53 (15% dei tumori), l’amplificazione di 11q13 e quella di 8p11 (nella diapositiva sono elencati i geni presenti sue due regioni amplificate dei cromosomi 11 e 8) sono risultate associate a peggiore prognosi. Il numero mediano di alterazioni genetiche per tumore era di 4 (range-1-5) ed è interessante osservare come anche il numero complessivo di alterazioni genetiche è risultato associato a prognosi più severa. Tuttavia, all’analisi multivariata che includeva anche braccio di trattamento, età, diametro tumorale, stato linfonodale e grado, solo l’amplificazione di 11q13 (HR 1,72, 95% CI 1,12–2,64) e quella di 8p11 (HR 2,00, 95% CI 1,25–3,21), sono risultate significativamente associate a cattiva prognosi. L’analisi multivariata ha confermato anche il ruolo prognostico negativo del numero di mutazioni, con un aumento proporzionale del rischio di ricaduta metastatica dell’11% per ogni singola mutazione aggiuntiva (HR 1,11, 95% CI 1,04–1,19). Mod. da Loi S, et al. SABCS Abstract S1-10

12 PIK3CA genotype and interaction with treatment letrozole vs tamoxifen monotherapy (no chemo)
PIK3CA mt PIK3CA wt Pinteraction = 0.08 % distant recurrence-free % distant recurrence-free Dall’analisi del valore predittivo delle alterazioni genetiche presenti nel tumore primitivo, emerge una possibile associazione tra mutazioni di PIK3CA con maggiore efficacia del letrozolo rispetto al tamoxifene nella popolazione che non ha ricevuto chemioterapia adiuvante. Come si vede dalla diapositiva, i gruppi di confronto sono molto piccoli, quindi il dato è da validare. Escludendo le pazienti con concomitante amplificazione di 11q13, il test di interazione è risultato significativo, con un’ottima prognosi per le pazienti con mutazione di PIK3CA trattate con letrozolo (DRFS a 5 anni del 99 vs 94% con tamoxifene). Questo studio mostra le potenzialità di biomarcatori di tipo genetico (mutazione di PIK3CA e amplificazione di 11Q13) nella personalizzazione del trattamento ormonale adiuvante in queste pazienti e suggerisce l’opportunità di condurre ulteriori studi per validare questi risultati in modo prospettico. Number Events 5 year DRF (95% CI) Letrozole 55 8 98% (97-99) Tamoxifen 79 20 93% (91-95) Number Events 5 year DRF (95% CI) Letrozole 80 21 92% (90-93) Tamoxifen 81 22 89% (87-91) Years since randomisation (yrs) Years since randomisation (yrs) Mod. da Loi S, et al. SABCS Abstract S1-10

13 Whole exome and transcriptome sequencing of resistant ER+ metastatic breast cancer
Ofir Cohen, et al. Cohen O, et al. SABCS Abstract S1-01

14 Tumor characteristics
RECEPTOR STATUS AT DIAGNOSIS RECEPTOR STATUS OF MET BIOPSY SITE OF MET BIOPSY ER+ HER2- → 77% ER+ HER2- → 80% Liver → 58% ER+ HER2+ → 9% ER+ HER2+ → 7% Bone → 10% ER+ HER2 Unknown → 9% ER- HER2- → 6% Breast → 9% ER- HER2- → 2% ER- HER2+ → 1% Other → 7% ER- HER2+ → 0% Cohen e coll. hanno condotto un’analisi focalizzata a determinare il landscape genomico del tumore ormonopositivo metastatico dopo esposizione a trattamento ormonale e descrivere i cambiamenti evoluzionistici tra il tumore primitivo e le metastasi resistenti al trattamento. Sono stati analizzati complessivamente 149 campioni tumorali da metastasi di carcinoma della mammella e 44 rispettivi tumori primitivi in pazienti esposte ad almeno un trattamento antiormonale. Sul materiale di archivio è stato effettuato un whole exhome sequencing del DNA tumorale (149 tessuti da metastasi e 44 rispettivi tumori primitivi) e un transcriptome sequencing (analisi dell’RNA “messaggero”, 128 campioni metastatici). La diapositiva riassume le caratteristiche immunoistochimiche e il sito delle metastasi biopsiate. Da notare che nonostante un pattern di espressione recettoriale abbastanza simile tra tumori primitivi e tumori metastatici, in alcuni casi sono state osservate variazioni. Unknown→ 6% Skin → 5% Unknown → 3% Node → 4% Chest Wall → 3% Unknown → 3% ER/HER2 Receptor Changes: 6 ER+ to ER- 7 HER2+ to HER2- 5 HER2- to HER2+ Pleural → 1% Mod. da Cohen O, et al. SABCS Abstract S1-01

15 Acquired mutation in MBC
ESR1 ESR1 mutations in 23% 93% of ESR1 mutations (14/15) in metastatic samples with matched primaries were acquired 22 37 1 14 Acquired Shared ESR1 Other Unknown ERBB2 ERBB2 mutations in 7% 83% of ERBB2 mutations (5/6) in metastatic samples with matched primaries were acquired 6 12 1 5 Acquired Shared Unknown Mod. da Cohen O, et al. SABCS Abstract S1-01

16 Acquired mutation in MBC
8 5 2 1 PTEN 2/3 acquired 70 56 12 2 PIK3CA 2/14 acquired 3/5 acquired RB1 3 8 2 3 Mod. da Cohen O, et al. SABCS Abstract S1-01

17 BELLE-3: A phase III study of buparlisib and fulvestrant in postmenopausal women with  HR+, HER2-, Al-treated, locally advanced or metastatic breast cancer, who progressed on or after mTOR inhibitor-based treatment Angelo Di Leo, et al.

18 BELLE-3: Study design and endpoints
Postmenopausal women with HR+/HER-,  AI-pretreated, locally advanced or metastatic breast cancer Progression on or after an mTOR inhibitor as last line or treatment n=432 Buparlisib (100 mg/day) + Fulvestrant (500 mg) n=289 Primary endpoint PFS (locally assessed per RECIST v1.1) Key secondary endpoint OS Other secondary endpoints PFS by PIK3CA status (ctDNA) OS by PIK3CA status (ctDNA) ORR and CBR in the full population and by PIK3CA status (ct DNA) Safety, pharmacokinetics, quality of life Randomization (2:1) Stratified by visceral disease status Placebo + Fulvestrant (500 mg) n=143 Tumor assessment were performed every 6 weeks 90% power to detect a 33% risk reduction in PFS (disease progression or death) at one-sided α=0.025, based on the observation of 313 PFS events Su questo razionale è stato disegnato il BELLE-3, uno studio randomizzato che ha arruolato donne in post-menopausa con tumori ormonopositivi avanzati in progressione durante o dopo un trattamento con un inibitore di mTOR. Le pazienti sono state randomizzate 2:1 a fulvestrant più il pan-PI3K inibitore buparlisib verso fulvestrant + placebo. Lo studio era disegnato per avere una potenza statistica nell’evidenziare un HR di 0,67 per il PFS a favore del braccio con buparlisib. Da notare che i due terzi circa delle pazienti aveva ricevuto due o più precedenti linee di terapia ormonale per la malattia metastatica e la maggior parte era andata in progressione durante o entro 30 giorni dal termine del trattamento con inibitori di mTOR (everolimus nel 99% delle pazienti). Mod. da Di Leo A, et al. SABCS Abstract S4-07

19 Buparlisib + Fulvestrant
Progression-free survival per investigator assessment (primary endpoint) Bubarlisib + Fulvestrant Placebo + Fulvestrant PFS results by independent central review were consistent with local assessment: HR 0.57 (95% CI: ; one-sided p<0.001) Full Population (n=432) Buparlisib + Fulvestrant n=289 Placebo + n=143 Median PFS, months (95% CI) 3.9 ( ) 1.8 ( ) HR (95% CI) 0.67 ( ) One-sided p-value <0.001 6-month PFS rate: 31% vs 20% Probability of progression-free survival, % Time, months Objective response rate and clinical benefit rate Buparlisib + Fulvestrant n=289 Placebo + Fulvestrant n=143 ORR, % (95% CI) 7.6 ( ) 2.1 ( ) CR, % 0.3 PR, % 7.3 2.1 CBR, % (95% CI) 24.6 ( ) 15.4 ( ) Lo studio BELLE-3 è positivo per quanto riguarda l’endpoint primario, dimostrando un HR di 0,67 statisticamente significativo a favore del buparlisib. In realtà, il delta in PFS è di circa 2 mesi. Modesto è stato anche l’incremento del tasso di risposte obiettive e il clinical benefit rate. Il rovescio della medaglia è stato rappresentato dall’incremento di effetti collaterali nel braccio con buparlisib tra cui le alterazioni enzimologiche epatiche e i disturbi psichiatrici (depressione e ansia). Letti diversamente, questi dati suggeriscono che in una popolazione resistente a più linee di terapia ormonale e a everolimus, il ruolo della terapia ormonale da solo è discutibile, e i risultati con l’aggiunta del buparlisib ai limiti di un rapporto tossicità-beneficio favorevole. Mod. da Di Leo A, et al. SABCS Abstract S4-07

20 Progression-free survival by PIK3CA status
Mutant Wild-type Tissue (mutant) Buparlisib + Fulvestrant Placebo + Median PFS, months (95% CI) 4.7 ( ) 1.4 ( ) HR (95% CI) 0.39 ( ); p<0.001 Tissue (WT) Buparlisib + Fulvestrant Placebo + Median PFS, months (95% CI) 2.8 ( ) 2.7 ( ) HR (95% CI) 0.83 ( ); p=0.117 Primary tumor tissue (PCR) n=321 PIK3CA mutant: 34% Probability of PFS, % Time, months Time, months ctDNA (mutant) Buparlisib + Fulvestrant Placebo + Median PFS, months (95% CI) 4.2 ( ) 1.6 ( ) HR (95% CI) 0.46 ( ); p<0.001 ctDNA (WT) Buparlisib + Fulvestrant Placebo + Median PFS, months (95% CI) 3.9 ( ) 2.7 ( ) HR (95% CI) 0.73 ( ); p=0.026 ctDNA samples at study entry (BEAMing) n=348 PIK3CA mutant: 39% Probability of PFS, % Time, months Time, months PCR: polymerase chain reaction: WT: wild-type. P-value are one-sided Mod. da Di Leo A, et al. SABCS Abstract S4-07

21 Plasma microRNA levels for predicting therapeutic response to neoadjuvant treatment in HER2-positive breast cancer. Results from NeoALTTO Serena Di Cosimo, et al.

22 Longitudinale blood sampling for circulating biomarkers in NeoALTTO
Treatment Pathological complete response NEOADJUVANT THERAPY FOLLOW-UP NeoALTTO Consortium Baseline Biological window Week 2 Pre-surgery (week 18) At relapse Plasma samples received by INT T0 T1 T2 Di Cosimo e coll. hanno presentato un’analisi che dimostra le potenzialità della valutazione del profilo di miRNA misurabili nel sangue condotta nelle pazienti arruolate nello studio NeoALTTO (Baselga et al, Lancet 2012; 18: 379, De Azambuja et al Lancet Oncol 2014; 15: 1137). In questo studio, pazienti con malattia HER2-positiva sono state randomizzate a tre gruppi di trattamento consistenti in chemioterapia con taxolo settimanale più trastuzumab, lapatinib, o i due agenti anti-HER2 in combinazione. Nelle due settimane precedenti l’avvio della chemioterapia, le pazienti hanno ricevuto solo terapia anti-HER2 in una biological window. Questo studio prevedeva la raccolta di plasmi al tempo 0, dopo le due settimane di biological window, al momento della chirurgia (dopo 18 settimane di trattamento) e alla ricaduta durante il follow-up. È stato possibile valutare 435 pazienti complessivamente, di cui era disponibile il plasma alla baseline e dopo due settimane di trattamento con sola terapia biologica. INT Departments pCR rate Event-free survival Mod. da Di Cosimo S, et al. SABCS Abstract S3-02

23 ct-miRNA 140-5p is associated with EFS
ct-miRNA signatures associated with pCR in training set and confirmed in testing Set of analysis # of pts. Final multivariate model AUC (95% CI) TRAINING TESTING Lapatinib at baseline Train=54 Test=42 5 miRNAs miR-376c-3p; miR-874-3p; miR-197-3p; miR-320c; miR-100-5p 0.81 ( ) 0.86 ( ) Lapatinibe at week 2 Train=61 Test=66 3 miRNAs miR-144-3p; miR-362-3p; miR-100-5p 0.75 ( ) 0.71 ( ) Trastuzumab at baseline Train=41 Test=57 2 miRNAs miR-143-3p; miR-96-5p 0.79 ( ) 0.47 ( ) Trastuzumab at week 2 Train=47 Test=59 miR-374a-5p; miR-574-3p; miR-140-5p; miR-328-3p; miR-145-5p 0.89 ( ) ( ) Lapatinib + Trastuzumab at baseline miR-126-3p; miR-133b ( ) 0.55 ( ) Lapatinib + Trastuzumab at week 2 Train=48 Test=47 3miRNAs miR-34a-5p; miR-98-5p; miR-100-5p 0.76 ( ) 0.67 ( ) ct-miRNA 140-5p is associated with EFS Survival probability HR:0.40 95% CI: p=0.021 Time Lo studio ha consentito di identificare, nei training set di pazienti, 6 signatures di miRNA circolanti (3 predittive di pCR alla baseline e 3 predittive di pCR dopo 2 settimane di trattamento). Per 4 di queste (in grassetto nella tabella), l’utilizzo nel test set di pazienti ha confermato il dato osservato nel training set. Analisi di sottogruppo hanno anche evidenziato che il ruolo predittivo dei miRNA sembra essere indipendente da variabili clinico-patologiche come età, stato recettoriale ormonale, stato linfonodale clinico e diametro clinico. Il follow-up dello studio NeoALTTO ha consentito anche di esplorare il valore prognostico delle signatures, ma attualmente nessuna di quelle identificate ha mostrato correlazione con l’EFS. Un miRNA circolante, il 140-5p, è risultato associato con l’EFS, risultato sicuramente interessante, ma da validare in futuri studi. In sintesi, lo studio presentato mostra le potenzialità di un’indagine condotta attraverso un prelievo ematico che già alla seconda settimana di trattamento con trastuzumab, lapatinib o la combinazione dei due potrebbe identificare pazienti refrattarie o responsive al trattamento. La validazione in altre casistiche indipendenti si rende necessaria per valutare appieno le potenzialità dei profili di miRNA circolanti nella terapia personalizzata del carcinoma mammario HER2-positivo. Mod. da Di Cosimo S, et al. SABCS Abstract S3-02

24 Role of Surrogate Markers in Clinic
TILS : strong marker of outcome in TN and HER2 BC: ready to use in IHC CTCs are still a solid predictive and prognostic surrogate marker in BC Potential Role of sPI3KCAmut (tissue/cfDNA) in BC and response to HT Less positive impact of miRNAs in Clinic Investigation in MBC (tissue/cfDNA) with regards to the HT and TKIs of ERS1 Rb1

25 SABCS 2016 TOPICS: Role of Surrogate Markers in Clinic
Therapeutical Management of Breast Cancer Gene Expression in Breast Cancer

26 Trial in extended adjuvant therapy
Abstract S1-03 Tjan-Heijnen VC, et al. First results from the multicenter phase III DATA study comparing 3 versus 6 years of anastrozole after 2-3 years of tamoxifen in postmenopausal women with hormone receptor-positive early breast cancer. Abstract S1-04 Blok EJ, et al. Optimal duration of extended letrozole treatment after 5 years of adjuvant endocrine therapy; results of the randomized phase III IDEAL trial (BOOG ). Abstract S1-05 Mamounas EP, et al. A randomized, double-blinded, placebo-controlled clinical trial to evaluate extended adjuvant endocrine therapy (5 years of letrozole) in postmenopausal women with hormone-receptor positive breast cancer who have completed previous adjuvant endocrine therapy: Initial results of NRG oncology/NSABP B-42.

27 Trial in extended adjuvant therapy
1 2 3 4 5 5 6 7 8 9 10 HR DFS MA-17 0.57 NSABP-B33 0.68 ABCSG-6a 0.62 NSABP-B42 0.85 MA-17R 0.80 ABCSG-16 DATA 0.79 IDEAL 0.88 SOLE Let Tam R Placebo Exe Tam R Placebo Ana Tam R nl Al Let R Tam Al Placebo Let Tam Al R Placebo Al Ana R Al 39° San Antonio Breast Cancer Symposium sono stati presentati 3 studi randomizzati che hanno valutato l’estensione del trattamento adiuvante in pazienti che hanno già ricevuto 5 anni di trattamento che ha compreso un inibitore dell’aromatasi (3 anni se strategia di early switch o 5 anni nella strategia upfront) e i cui risultati si aggiungono allo studio MA-17R (Goss, N Engl J Med 2016; 375: 209). Il quesito dei 3 studi era diverso: nello studio DATA (presentazione S1-03) sono stati confrontati 3 vs 6 anni con anastrozolo in donne che avevano ricevuto tamoxifene per 2-3 anni. Quindi i potenziali risultati si applicano a donne che abbiano completato 5 anni di terapia ormonale con strategia early switch; nello studio NSABP B-42 (presentazione S1-05) sono stati paragonati 5 anni di letrozolo a 5 anni di placebo in donne che avevano concluso 5 anni con un programma contenente un inibitore dell’aromatasi (early switch o upfront). Quindi i potenziali risultati si applicano a tutte le donne trattate con inibitore dell’aromatasi, a prescindere dalla strategia di utilizzo. Infine, nello studio IDEAL (presentazione S1-04) sono stati confrontati 2,5 verso 5 anni con letrozolo in donne che hanno completato 5 anni di terapia ormonale, a prescindere dai farmaci utilizzati. Tam Al Ana Ana Tam R Ana Al R Let Tam Tam Al Let Al Let Tam R Let Let Let Let Let Tam Al Mod. da SABCS Abstract S1-03, 04, 05

28 Disease-free survival
NSABP-B42 DATA 84.7% 81.3% Disease-free survival Patients (%) HR= 0.79, P=0.07 HR=0.85 ( ); p=0.048* 6 yrs 3 yrs Letrozole (#events: 292) Placebo (#events: 339) Years after randomization Years *P-value did not reach statistical significance level of Globalmente in questi studi sono state randomizzate oltre 7500 pazienti. In tutti e tre gli studi l’endpoint primario era il DFS definito come tempo alla ricaduta locale, regionale, a distanza, carcinoma della mammella controlaterale, nuovo tumore non mammario e morte per qualunque causa. Nello studio DATA, il punto di partenza per l’analisi di DFS era fissato a tre anni dalla randomizzazione, poiché per i primi tre anni entrambi i gruppi ricevevano lo stesso trattamento (adapted-DFS). Nello studio IDEAL, sono state effettuate due analisi, una partendo dal momento della randomizzazione (2,5 anni vs 5 anni di letrozolo) e una partendo a 2,5 anni dalla randomizzazione (2,5 anni di letrozolo vs nulla). Sebbene con tempi di follow-up diversi, oltre che con differenze nei profili di rischio delle popolazioni arruolate, nessuno dei tre studi mostra un evidente vantaggio dell’estensione del trattamento ormonale sull’endpoint primario del DFS, anche se gli studi NSABP B-42 e DATA evidenziano un trend che non raggiunge i limiti di significatività statistica prefissati. Quasi completamente sovrapponibili invece le curve di sopravvivenza. IDEAL Percent survival HR= 0.88, P=0.43 5 yrs 2.5 yrs Years Mod. da SABCS Abstract S1-03, 04, 05

29 PrECOG 0102: A randomized, double-blind phase II trial of fulvestrant plus everolimus or placebo in post-menopausal women with hormone-receptor positive, HER2-negative metastatic breast cancer resistant to aromatase inhibitor therapy Noah S Kornblum, et al. Kornblum NS, et al. SABCS Abstract S1-02

30 Fulvestrant ± Everolimus
Methods: Study Schema INDUCTION PHASE CONTINUATION PHASE Arm A Fulvestrant 500 mg day 1 and 15 of cycle 1, then day 1 of cycles 2-12 (28d cycles) Everolimus 10mg PO QD 1:1 Randomization Stratify: ECOG PS: 0 vs 1 Measurable disease (y/n) Prior chemo for mets (y/n) Arm A & B (week 48) Unblind and continue Fulvestrant ± Everolimus Arm B Fulvestrant 500 mg day 1 and 15 of cycle 1, then day 1 of cycles 2-12 (28d cycles) Placebo PO QD Induction Phase: Treat until evidence of progressive disease or unacceptable toxicity for a maximum of 12 cycles (48 weeks) Continuation Phase: If no disease progression or unacceptable toxicity after 12 cycles, unblind and continue fulvestrant ± everolimus Treatment Plan: Tumor measurements every 12 weeks (± 1 week) by local treating physician Supportive Care: Corticosteroid mouthwash prophylaxis was not used  Lo studio BOLERO ha stabilito il ruolo dell’everolimus, un inibitore di mTOR, nella cura del carcinoma della mammella ormonopositivo resistente a inibitori non steroidei dell’aromatasi, aprendo di fatto la strada al targeting della PI3K/AKT/mTOR pathway (Baselga et al. N Engl J Med 2012; 366; 520). Nello studio BOLERO, l’everolimus era combinato all’inibitore steroideo dell’aromatasi exemestane. In una popolazione di pazienti resistenti a inibitori dell’aromatasi, Kornblum et al. hanno condotto uno studio di fase II randomizzata (PrECOG 0102) che ha valutato il selective estrogen receptor downmodulator fulvestrant alla dose di 500 mg (500 mg alla baseline, dopo 14 e 28 giorni, quindi mensilmente). Lo studio prevedeva una fase di induzione di 48 settimane con disegno in doppio cieco, al termine delle quali era previsto, per le pazienti non progredite, l’unblinding e la prosecuzione del trattamento. Mod. da Kornblum NS, et al. SABCS Abstract S1-02

31 Progression-free survival
Everolimus (45 events/66 pts), Median PFS 10.4 mos Placebo (56 events/65 pts), Median PFS 5.1 mos Proportion alive and progression-free Lo studio era disegnato per confrontare il progression-free survival (PFS) e avere il 90% di potenza statistica per evidenziare un HR di 0,70, corrispondente d un incremento del PFS mediano di circa 4 mesi a favore del braccio con everolimus. Delle 131 pazienti arruolate, 66 sono state assegnate al braccio con everolimus e 64 al placebo. Come si osserva nella diapositiva, l’aggiunta dell’everolimus al fulvestrant ha determinato un incremento del PFS mediano di più di 5 mesi, confermando l’ipotesi degli sperimentatori, a prezzo, come atteso, di un incremento di mucosite/stomatite, polmonite, astenia, iperglicemia, anemia ed ipertrigliceridemia, che sono come noto tipicamente associate agli inibitori di mTOR. Complessivamente, l’incidenza di eventi avversi di grado 3 è stata del 48% nel braccio con everolimus contro il 14% nel braccio di solo fulvestrant. Hazard Ratio 0.60, 95% CI Stratified Log rank p=0.02 Time, months Mod. da Kornblum NS, et al. SABCS Abstract S1-02

32 Overall survival  Everolimus (17 deaths/66 pts), Median OS 24.8 mos Placebo (13 events/65 pts), Median OS NR Proportion alive and progression-free L’analisi di sopravvivenza non evidenzia alcun vantaggio dell’everolimus, anche se bisogna considerare che il dimensionamento dello studio non era basato su questo endpoint. Gli autori nella presentazione di San Antonio non hanno presentato dati relativi al numero di linee ormonali ricevute dalle pazienti prima di essere randomizzate, per cui è difficile confrontare questi risultati con quelli del BOLERO. Il delta in PFS è comunque consistente con i dati di everolimus ed exemestane e, analogamente al BOLERO, l’aggiunta di everolimus non sembra impattare sulla sopravvivenza. Essendo un piccolo fase II, sebbene con dati interessanti, lo studio non ha risvolti immediati per la clinica. Tuttavia, alla luce delle attuali novità nella cura del carcinoma della mammella ormonopositivo, dove al momento attuale la prima linea prevederà presto anche in Italia l’utilizzo combinato di inibitori dell’aromatasi e inibitori delle chinasi-ciclina dipendenti 4/6, il regime everolimus e fulvestrant si presenta come un interessante trattamento in studi in pazienti che ricadono dopo prima linea. Hazard Ratio 1.11, 95% CI Stratified Log rank p=0.79 Time, months Mod. da Kornblum NS, et al. SABCS Abstract S1-02

33 Mothaffar F. Rimawi, et al.
Primary analysis of PERTAIN: A randomized, two-arm, open-label, multi center phase II trial assessing the efficacy and safety of pertuzumab given in combination with trastuzumab plus an aromatase inhibitor in first-line patients with HER2-positive and hormone receptor-positive metastatic or locally advanced breast cancer Mothaffar F. Rimawi, et al. Rimawi MF, et al. SABCS Abstract S3-04

34 PERTAIN Study Design (Phase II Trial)
Postmenopausal patients with HER2-positive and hormone receptor-positive LA/MBC, not previously treated with systemic non- hormonal anticancer therapy in the advanced setting  (N=258)* Choice of chemotherapy must be specified before randomization  Pertuzumab + Trastuzumab Trastuzumab R Aromatase Inhibitor OR Docetaxel or Paclitaxel → Aromatase Inhibitor (18-24 weeks) Docetaxel or Paclitaxel → Aromatase Inhibitor (18-24 weeks†) Stratification factors Chemotherapy (yes/no) Time since adjuvant hormone therapy (<12 months/>12 months/no prior therapy) + + Lo studio PERTAIN è un fase II randomizzato che esplora l’aggiunta del pertuzumab a trastuzumab e ormonoterapia con inibitore dell’aromatasi in donne in post-menopausa con carcinoma metastatico HER2-positivo e co-espressione dei recettori ormonali. Un aspetto innovativo dello studio è rappresentato dal fatto che la chemioterapia con paclitaxel era a discrezione dello sperimentatore e proseguita fino a risposta massima (induzione) seguita quindi da mantenimento con doppio blocco di HER2 e terapia ormonale. L’endpoint primario dello studio era il PFS. L’età mediana delle circa 250 pazienti arruolate era di 60 anni, il 52% aveva ricevuto una precedente terapia sistemica per il carcinoma della mammella in fase precoce, incluso trastuzumab nel setting neoadiuvante/adiuvante (circa un terzo delle pazienti nel braccio con pertuzumab e un quarto in quello con solo trastuzumab). Infine, il 42 e il 45% delle pazienti nel braccio con pertuzumab e con solo trastuzumab, rispettivamente, non ha ricevuto chemioterapia. *165 events to detect significant improvement in PFS from 7 months to 10.8 months (i.e. HR 0.645) with 80% power and a2-sided log-rank test at an alpha level of †Choice of chemotherapy must be specified before randomization; administered per product labelling. LA, locally advanced. Mod. Da Arpino G, et al. SABCS Abstract S3-04

35 Pertuzumab + Trastuzumab + AI
Primary progression-free survival analysis (Stratified, ITT population) Pertuzumab + Trastuzumab + AI (n=129) Trastuzumab + AI Events, n (%) 74 (57.4) 92 (71.3) Median, months 18.89 15.80 (95% CI) ( ) ( ) ∆, months 3.09 HR (95% CI) 0.65 ( ) P-value 0.0070 Median Event-free probability (%) Pertuzumab + Trastuzumab + AI Trastuzumab + AI Lo studio conferma l’endpoint primario di un prolungamento del PFS a favore del pertuzumab, con un PFS mediano di 19 mesi circa che risulta in linea con quanto osservato nella popolazione generale dello studio CLEOPATRA. Interessante osservare anche il notevole PFS mediano del gruppo con solo trastuzumab (16 mesi circa). Time, months Analysis based upon Kaplan-Meier approach including stratification factors from IXRS. HR from a stratified Cox proportional hazards model including stratification factors from IXRS.Median time of follow-up: 31 months. Mod. da Rimawi MF, et al. SABCS Abstract S3-04

36 Duration of response (Unstratified, ITT responders)
Pertuzumab + Trastuzumab + AI (n=69) Trastuzumab + AI Median, months 27.10 15.11 (95% CI) (14.13, -) ( ) ∆, months 11.99 HR (95% CI) 0.57 ( ) P-value 0.0181 Median Event-free probability (%) Interessante il dato di durata della risposta, che nel gruppo con pertuzumab ha fatto registrare quasi un raddoppio della mediana, da 15 a 27 mesi circa. Al momento attuale, questo studio, sebbene di fase II randomizzata, consolida la pratica di aggiungere la terapia ormonale al trattamento di mantenimento con trastuzumab e pertuzumab dopo risposta o stabilità di malattia a una fase con chemioterapia e doppio blocco. Nella presentazione di San Antonio non sono state riportate le mediane di PFS per le pazienti che hanno o non hanno ricevuto la chemioterapia. Nel caso in cui non vi fosse particolare differenza, i risultati del PERTAIN individuerebbero una popolazione di pazienti in cui sarebbe opportuno studiare prospetticamente quale ruolo ha la chemioterapia in aggiunta al blocco ottimale di HER2 e la terapia ormonale. Pertuzumab + Trastuzumab + AI Trastuzumab + AI Time, months Mod. da Rimawi MF, et al. SABCS Abstract S3-04

37 SABCS 2016 Therapeutical Management of Breast Cancer:
Extended adjuvant therapy: not a real advantage, maybe only in the High Risk BC subset? Everolimus based treatment is active in mBC. With regards to the new treatments, patients’s selection based on surrogate markers would be interesting HT + Trastuzumab and Pertuzumab is efficacious in ER+ mBC

38 SABCS 2016 TOPICS: Role of Surrogate Markers in Clinic
Therapeutical Management of Breast Cancer Gene Expression in BC

39 Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC Ivana Sestak, et al. Signature Information included Clinical Treatment Score (CTS) Nodal status, grade, tumor size, age, treatment Immunohistochemical markers (IHC4) ER, PgR, Ki67, HER2 Oncotype Recurrence Score (RS) 21 genes (oestrogen, proliferation, invasion, HER2 genes) Breast Cancer Index (BCI) H/I and 5 proliferation genes (Molecular Grade Index) Prosigna (ROR) 46 genes, proliferation score, tumour size (EU cut-offs from transATAC for N- and N+) EndoPredict (EPclin) 12 genes (proliferation, differentiation, oestrogen); nodal status and tumor size Sestak e coll. hanno messo a confronto tra loro i test di espressione genica attualmente disponibili e più utilizzati nella popolazione ormonopositiva (la maggior parte dei quali FDA approved e diffusi in molte nazioni del mondo). Mod. da Sestak I, et al. SABCS Abstract S6-05

40 PROGNOSTIC VALUE YEARS 0-10
Prognostic performance of the signatures in predicting the overall risk of distant recurrence according to lymph-nodal status % improvement CTS 31.8 IHC4 30.6 IHC4 31.8 17.1 53.8% Node negative BCI 43.8 BCI 31.8 22.5 70.8% RS 22.8 RS 31.8 10.6 33.3% ROR 50.8 ROR 31.8 23.7 74.5% EPclin 40.6 EPclin 31.8 15.2 47.8% Likelihood Ratio x2 Likelihood Ratio ∆x2 PROGNOSTIC VALUE YEARS 0-10 % improvement CTS 40.2 IHC4 6.3 IHC4 40.2 4.8 11.9% Node positive BCI 9.6 BCI 40.2 5.2 12.9% RS 6.4 RS 40.2 5.0 12.3% ROR 15.5 ROR 40.2 6.0 14.9% EPclin 35.6 EPclin 40.2 8.5 21.1% Likelihood Ratio x2 Likelihood Ratio ∆x2 Oltre alle signatures basate sull’espressione genica, sono state valutate altre due signatures, entrambe sviluppate dagli autori sulla stessa casistica clinica: il clinical treatment score (CTS), ottenuto integrando dati clinico-patologici, e l’IHC4, integrando dati relativi all’immunoistochimica per recettori ormonali, Ki67 ed HER2. L’analisi ha utilizzato il likelyhood ratio test per misurare la performance delle signatures e il miglioramento nella performance del CTS all’aggiunta nel modello di analisi multivariata di ciascuna delle signatures valutate. La linea tratteggiata verticale indica il livello di significatività statistica. Il risultato, riportato separatamente per pazienti con linfonodi negativi e linfonodi positivi, viene descritto in termini di % di miglioramento nel prevedere la sopravvivenza libera da ricaduta metastatica. La diapositiva mostra l’analisi del valore prognostico negli anni 0-10 di follow-up. Nella coorte di pazienti a linfonodi negativi, tutte le signatures, inclusa l’IHC4 basata sull’immunoistochimica, hanno migliorato la performance prognostica, spaziando dal 33% con l’aggiunta al CTS del Recurrence Score ottenuto con l’OncotypeDx, al 74,5% con l’aggiunta del Risk of Recurrence ottenuto con il Prosigna. Da notare che per alcune di queste signatures (ROR, EPclin e BCI), la performance appare superiore a quella del CTS (grafico di sinistra). L’aggiunta al CTS comporta invariabilmente una performance prognostica migliore, rispetto ai singoli test. Al contrario, nelle pazienti con linfonodi positivi, solo l’EPclin presenta una performance significativa, e l’aggiunta di tutte le signatures al CTS comporta miglioramenti in gran parte marginali della performance prognostica. Mod. da Sestak I, et al. SABCS Abstract S6-05

41 PROGNOSTIC VALUE YEARS 5-10
Prognostic performance of the signatures in predicting the risk of late (years 5-10) distant recurrence according to lymph-nodal status % improvement CTS 16.6 IHC4 6.6 IHC4 16.6 3.3 20.0% Node negative BCI 19.5 BCI 16.6 11.2 67.5% RS 3.4 RS 16.6 1.9 11.4% ROR 31.3 ROR 16.6 18.4 111.0% EPclin 24.0 EPclin 16.6 10.3 62.0% Likelihood Ratio x2 Likelihood Ratio ∆x2 PROGNOSTIC VALUE YEARS 5-10 % improvement CTS 16.0 La successiva analisi ha valutato la performance delle signatures nel prevedere le ricadute tardive (anni 5-10 dall’intervento chirurgico), ancora una volta separatamente tra pazienti con linfonodi positivi e negativi. Per quanto riguarda il primo gruppo (pannello in alto), ROR ed EPclin hanno dimostrato una performance significativa e apparentemente superiore al CTS, mentre l’aggiunta di BCI, ROR e EPclin al CTS è risultata in un miglioramento significativo nella performance. Per converso, le signatures non hanno comportato miglioramenti significativi della performance in aggiunta al CTS, rispetto al solo CTS nell’identificare pazienti a rischio di ricaduta tardiva nelle pazienti con linfonodi positivi. IHC4 1.0 IHC4 16.0 1.2 7.5% Node positive BCI 3.1 BCI 16.0 1.8 11.3% RS 1.1 RS 16.0 1.1 6.9% ROR 7.3 ROR 16.0 4.1 25.6% EPclin 14.9 EPclin 16.0 4.4 27.5% Likelihood Ratio x2 Likelihood Ratio ∆x2 Mod. da Sestak, et al. SABCS Abstract S6-05

42 10-year RISK by signature result 5-10 year RISK by signature result
10-year risk of distant metastases according to multigene-expression signatures Signature 10-year RISK by signature result Node negative Node Positive Low Medium High BCI 3.9% 19.3% 27.3% 23.8% 33.1% 50.6% RS 5.9% 16.7% 27.2% 26.2% 34.7% 48.8% ROR 3.0% 14.1% 33.4% 0% 20.7% 39.1% EP-Clin 6.6% - 22.1% 5.6% 37.2% 5-10 year RISK by signature result 2.5% 14.4% 15.9% 14.3% 19.7% 36.5% 4.8% 9.6% 16.1% 17.9% 19.5% 27.5% 1.4% 10.0% 23.2% 13.0% 25.0% EpClin 4.3% 14.6% 3.3% 23.6% Nella diapositiva vengono riassunte le percentuali di ricaduta metastatica nelle due distinte analisi (0-10 anni e 5-10 anni) nelle pazienti stratificate sulla base dei cut-off di definizione di rischio delle 4 signatures basate sull’espressione genica disponibili commercialmente. Nella popolazione con linfonodi ascellari negativi, tutte e 4 le signatures sono in grado di classificare come tali pazienti a effettivo basso rischio di ricaduta in entrambe le analisi. Per converso, solo ROR ed EPclin sono capaci di identificare tali pazienti nella popolazione con linfonodi ascellari positivi. Occorre considerare che per questo tipo di analisi, i cut-off del ROR sono stati precedentemente messi a punto in questa stessa casistica. Questo solleva naturalmente una problematica di validazione di questi test quando si utilizzano casistiche diverse in particolare nella popolazione con linfonodi positivi. In aggiunta l’EPclin include anche lo stadio (diametro tumorale e stato linfonodale). Le conclusioni che si possono trarre da questo interessante studio è che le signatures basate sull’espressione genica sono di potenziale utilità clinica nella popolazione con linfonodi negativi ed è possibile ottenere una performance ottimale combinandole con fattori clinico-patologici classici. Nelle pazienti con linfonodi ascellari positivi, è cruciale un’accurata valutazione dei parametri clinico-patologici classici, mentre è di minore impatto l’inclusione di un test di espressione genica. In questa popolazione, ROR ed EPclin hanno una potenziale utilità, rispetto agli altri test considerati, da esplorare in ulteriori studi. Mod. da Sestak I, et al. SABCS Abstract S6-05

43 SABCS 2016 Gene Expression in BC:
Gene signature useful in node negative Gene signature in node positive is still controversial; PAM50 and Endopredict maybe useful but only combined with clinical and-pathological parameters

44 Conslusioni ARRIVEDERCI AL PROSSIMO BJClub 2018