ATP.

Presentazione sul tema: "ATP."— Transcript della presentazione:

1 ATP

2 The Nomenclature Committee on Cell Death (NCCD) proposes unified criteria for the definition of cell death and of its different morphologies, while formulating several caveats against the misuse of words and concepts that slow down progress in the area of cell death research. Il comitato per la nomenclatura sulla morte cellulare (NCCD) propone criteri unificati per la definizione di morte cellulare e delle sue diverse morfologie

3 Risposta adattativa a una carenza nutrizionale
Autofagia E’ un processo dove il materiale citoplasmatico viene segregato in vescicole e spedito al compartimento lisosomiale dove viene digerito Risposta adattativa a una carenza nutrizionale La cellula elimina strutture citoplasmatiche e riutilizza i propri costituenti a scopo energetico Importanza nel riutilizzo di proteine e turn-over di organelli citoplasmatici in condizioni normali

4 Morte cellulare programmata
APOPTOSI Morte cellulare programmata Autofagia Oncosi PCD dipendente dalla casp1 (piroptosi)

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6 ATP

7 Evidenza strutturale della morte avvenuta su un gruppo
NECROSI Evidenza strutturale della morte avvenuta su un gruppo di cellule nell’ambito di un tessuto o di un organo sopravvivente

8 Meccanismi Biochimici Generali Perdita di energia
(deplezione di ATP e Ossigeno) Danno Mitocondriale Perdita dell’omeostasi del Calcio Difetti della permeabilità della membrana plasmatica Generazione di radicali liberi (O2•, H2O2, OH•)

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10 Il tessuto si presenta pallido, grigiastro
NECROSI COAGULATIVA: tra le più comuni. consiste in un’estesa denaturazione delle proteine, compresi gli enzimi litici. Il blocco della lisi determina la formazione di masse di materiale coagulato. Il tessuto si presenta pallido, grigiastro masserelle eosinofiliche , senza nucleo, architettura del tessuto conservata Si osserva nella necrosi del miocardio, del rene, del fegato

11 NECROSI COLLIQUATIVA: Attivazione degli enzimi litici
e dissoluzione enzimatica della cellula e del tessuto, (colliquazione) causano la formazione di cavità. autolisi (da enzimi lisosomiali) eterolisi (da enzimi provenienti dall’esterno: gr.neutrofili) Tipica del cervello, dell’intestino, del pancreas. Ischemia cerebrale (autolisi diretta) Batteri piogeni (eterolisi) Infiammazione purulenta (Suppurazione da batteri piogeni) Ascesso e Empiema

12 -Persistenza e incapsulamento fibroso - Colliquazione e confluenza
NECROSI CASEOSA tipica al centro del granuloma della tubercolosi Le cellule morte permangono sotto forma di detriti amorfi. Questo tipo di necrosi può essere dovuto all’interazione delle sostanze tossiche del batterio con le cellule Può evolvere con: -Persistenza e incapsulamento fibroso - Colliquazione e confluenza - Calcificazione Cicatrizzazione

13 necrosi del tessuto adiposo Eziologia - Necrosi acuta pancreatica
STEATONECROSI: necrosi del tessuto adiposo Eziologia - Necrosi acuta pancreatica Traumi Tess. Adiposo sottocutaneo mammella e vagina post partum

14 (necrosi infiammatoria dell’appendice, nel polmone, nell’intestino)
GANGRENA     umida: nel tessuto necrotico si impianta un’infezione di microorganismi putrefattivi (necrosi infiammatoria dell’appendice, nel polmone, nell’intestino)      gassosa: la superinfezione è causata da clostridi, che producono idrogeno e anidride carbonica

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16 o morte cellulare programmata (PCD) è un processo fisiologico
Apoptosi o morte cellulare programmata (PCD) è un processo fisiologico essenziale nello sviluppo degli organi e nell’omeostasi dei tessuti nell’eliminazione di cellule ridondanti, danneggiate o potenzialmente dannose

17 APOPTOSI Descrive particolari aspetti morfologici della morte cellulare

18 La cellula partecipa attivamente al proprio suicidio
Interessa anche una sola cellula Non si ha danno nei tessuti circostanti Difetti nel controllo dei meccanismi apoptotici Contribuiscono a diverse patologie compreso il cancro, le malatie neurodegenerative, le malatie autoimmuni e l’AIDS

19 Le cellule apoptotiche si evidenziano nel contesto di cellule vitali
per la frammentazione e per il nucleo picnotico

20 Due principali meccanismi apoptotici nei Mammiferi
Meccanismo dei recettori di morte Via mitocondriale Attivazione di proteasi CASPASI

21 Mitocondrio: centrale nella vita e nella morte della cellula
Formazione di molecole adattatrici che attivano le caspasi Interazione con altre proteine di membrana che generano pori Formazione di eterodimeri tra proteine antiapoptotiche e apoptotiche Oligomerizzazione formazione di piccoli pori selettivi Formazione di pori

22 LA CELLULA APOPTOTICA SI FRAMMENTA E
MENTRE LA CELLULA IN NECROSI RILASCIA I PROPRI COSTITUENTI ALL’ESTERNO, LA CELLULA APOPTOTICA SI FRAMMENTA E I CORPI APOPTOTICI VENGONO RIMOSSI DA CELLULE MACROFAGICHE

23 blebbing delle membrane
Aspetti morfologici: riduzione del volume cellulare (picnosi), condensazione della cromatina, frammentazione del nucleo (carioressi), poche modificazioni degli organelli citoplasmatici, blebbing delle membrane Analisi biochimica

24 Nell’uomo i processi apoptotici sono coinvolti in:
sviluppo embrionale sviluppo del S.N.C. atrofia turn-over cellulare selezione timica uccisione del bersaglio nelle reazioni di citotossicità spegnimento delle risposte immunitarie deprivazione di fattori di crescita perdita del contatto cell-cell e cell-substrato

25 Sviluppo embrionale/fetale e metamorfosi

26 Aspetti morfologici dell'apoptosi
-Coinvolge una singola cellula o piccoli gruppi di cellule in modo asincrono -Il citoplasma si condensa -Condensazione e taglio della cromatina in frammenti di paia di basi o multipli -Evaginazioni della membrana plasmatica (blebs) comprendono materiale nucleare e citoplasma -I blebs si distaccano dal corpo cellulare dando origine ai corpi apoptotici - I corpi apoptotici vengono fagocitati

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28 CARATTERISTICHE PRINCIPALI DEI GENI DELL'APOPTOSI
SONO CONSERVATI NEL CORSO DELL'EVOLZIONE RISPONDONO A PIÙ STIMOLI APPARTENGONO A UNA DELLE SEGUENTI CATEGORIE: adattatori (FADD, APAF-1, ced-4) modulatori (anti-apoptotici, come Bcl-2 e ced-9, pro-apototici come Bax e egl-1) effettori (caspasi, endonucleasi, ced-3) inibitori (CrmA, cFLIP, survivin…) induttori (p53, c-myc, reaper) recettori di membrana (Fas/APO1/CD95, TNF, TRIAL) della fagocitosi (flippasi)

29 MECCANISMI GENETICI E MOLECOLARI
E’ legata alle membrane cellulari Ha funzione antiapoptotoca Blocca ced-4 ced-9 Viene sequestrato da ced-9 Dopo appropriato segnale agisce attivando ced-3 ced-4 Proteasi in grado di tagliare le proteine tra i residui di cisteina e aspartato ced-3

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31 INDUZIONE ESECUZIONE RICONOSCIMENTO FAGOCITOSI

32 Caspasi: gli esecutori centrali

33 Inibitori delle caspasi proteggono le cellule dall’apoptosi

34 Segnali che inducono il suicidio
Mancanza di segnali positivi: deprivazione di fattori di crescita Presenza di segnali negativi: danni sul DNA Attivazione dei recettori di morte Danno sulla membrana cellulare Danno diretto sui mitocondri

35 Geni dell'apoptosi recettori di membrana (Fas/APO1/CD95, TNF, TRIAL)
SONO CONSERVATI NEL CORSO DELL'EVOLZIONE RISPONDONO A PIÙ STIMOLI APPARTENGONO A UNA DELLE SEGUENTI CATEGORIE recettori di membrana (Fas/APO1/CD95, TNF, TRIAL) adattatori (FADD, APAF-1, ced-4) modulatori (anti-apoptotici, come Bcl-2 e ced-9, pro-apototici come Bax e egl-1) effettori (caspasi, endonucleasi, ced-3) inibitori (CrmA, cFLIP, survivin…) induttori (p53, c-myc, reaper) della fagocitosi (flippasi)

36 INDUTTORI DELL’APOPTOSI
Alcuni induttori si attivano in base ad un “orologio interno” (es. reaper di Drosophila) Altri si attivano quando la cellula percepisce uno scompenso tra segnali di proliferazione e momento in cui tali segnali vengono inviati (es. myc) Altri ancora quando la cellula non riesce a compiere correttamente le tappe del ciclo cellulare a causa di danni al DNA (es. p53) Agiscono determinando uno sbilanciamento tra modulatori anti- e pro-apototici a favore dei secondi.

37 ruolo di p53

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39 Superfamiglia dei recettori di morte
TNF, Fas, DR4, DR5, ecc. Rispondono a segnali di tipo omeostatico generati da altre cellule dello stesso organismo Legame dei recettori con i ligandi di morte: Trimerizzazione Trasduzione del segnale di morte citoplasmatico Sono coinvolti nell’eliminazione - di cellule T mature altermine della risposta immunitari di cellule target da parte i CTL e NK di cellule infiammate nei siti immunoprivilegiati

40 MODULATORI DELL’APOPTOSI
SUPERFAMIGLIA BCl-2: Membri anti-apoptotici: BCl-2, BCl-XL Membri pro-apoptotici: Bax, DP5, Bad Localizzandosi sulla membrana esterna del mitocondrio, favoriscono (se pro-apoptotici) o rendono meno facile (se anti-apoptotici) la formazione di megacanali e la conseguente fuoriuscita di molecole pro-apoptotiche

41 EFFETTORI DELL’APOPTOSI
CASPASI Proteine presenti nel citoplasma in forma inattiva Vengono attivate con meccanismo a cascata Sito catalitico: residuo di cisteina Sito attivo: acido aspartico Alcune azioni: Taglio dei substati che includono proteine coinvolte nella duplicazione e riparazione del DNA. nello splicing del RNA, nel mantenimento della struttura del citoscheletro, nella frammentazione del DNA, nell’interruzione del contato cell-cell e cell-MB Caspasi iniziatrici:2,8,9,10 attivano Caspasi effettrici:3,6,7 Sono stati indicati oltre 100 substrati per le caspasi

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43 Riassumendo

44 Via di segnalazione recettoriale
Superfamiglia dei recettori di morte: TNF, Fas, DR4, DR5, ecc. Legame dei recettori con i ligandi di morte: Trimerizzazione La porzione intracellulare contenente idomini di morte DD Dirige la formazione di uncomplesso proteico contenente i prodotti dei geni adattatori Trasduzione di segnali di morte intracitoplasmatici Caspasi 8 APOPTOSI

45 Via mitocondriale APOPTOSI
Danno sul DNA o deprivazione di Fattori di crescita Formazione di eterodimeri bcl-2-bax Complesso citc, Apas-1 caspasi-9 APOPTOSI Bbl-2 e Bcl-xl sono proteine antiapopototiche Bax, Bak, Bid, sono proteine con funzione apoptotica

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48 Fagocitosi Segnali “eat me” nelle cellule di Mammifero

49 Risposta cellulare Nessuna Infiammazione

50 Apoptosi e Malattia Morte Proliferazione

51 Malattie associate a inibizione di apoptosi
Apoptosi e Malattia Malattie associate a inibizione di apoptosi Eccessivo accumulo di cellule: malattie neoplastiche, malattie autoimmuni e infezioni virali Malattie associate ad una aumentata apoptosi Malattie neurodegenerative, disturbi ematologici, AIDS Invecchiamento ed apoptosi

52 l'importanza di essere fagocitato
Infiammazione: l'importanza di essere fagocitato ROS Fattori battericidi Enzimi proteolitici Macrofago PMN