Pazienti pediatrici: - deceduti dopo la prima notte a casa;

Presentazione sul tema: "Pazienti pediatrici: - deceduti dopo la prima notte a casa;"— Transcript della presentazione:

1 Intossicazione da codeina dopo tonsillectomia in pazienti con attivita’ molto elevata di CYP2D6
Pazienti pediatrici: - deceduti dopo la prima notte a casa; - pazienti in trattamento con codeina; - riscontri post-mortem in accordo con un’attivazione aumentata della codeina a morfina e con un’ attivita’ elevata di CYP2D6; - comunque sono report di un unico gruppo.

2 Come mai questa paziente ha sviluppato questo tipo di tossicità?
L'analisi genetico molecolare ha rilevato che era un soggetto con un fenotipo ultra-rapido per il CYP2D6! In questa paziente inoltre si verificava anche l' inibizione del CYP3A4 dovuta alla concomitante somministrazione di un antibiotico macrolide (claritromicina) e di un azolo (voriconazolo).

3 Linee guide per il trattamento con codeina in rapporto al genotipo CYP2D6
Crews et al., Clin Pharm Ther 2012

4 Genotipo CYP2D6 ed attivita’ dell’enzima
Crews et al., Clin Pharm Ther 2012

5 Raccomandazioni sulla terapia con codeina in base al fenotipo CYP2D6

6 Siti di interesse: Linee guida: Classificazione alleli: Elenco substrati ed inibitori dei citocromi:

7

8

9 Tramadolo Oppioide sintetico della famiglia dei derivati dell’amminocicloesanolo. Agisce come agonista oppioide ma anche come antagonista adrenergico e serotoninergico.

10 Metabolismo del tramadolo
CYP3A4 CYP2D6 metabolizza il tramadolo ad un composto più attivo. (+) - M1: ha un’affinità aumentata di volte per il recettore  degli oppioidi. pazienti con una ridotta attività di CYP2D6 possono essere a rischio di mancata risposta da tramadolo.

11 «Poor metabolizers» necessitano di una dose di tramadolo aumentata del 30% rispetto a pazienti con CYP2D6 normale Pain. 2003 Sep;105(1-2):231-8.

12 CYP3A4 ed inattivazione tramadolo

13 Warfarina Azione farmacologica: Antocoagulante orale, prevenzione delle malattie tromboemboliche. Meccanismo d’azione: Antagonista della vitamina K Dosaggio complicato in quanto l’indice terapeutico e’ piccolo.

14 Il ciclo della vitamina K ed il meccanismo d’azione della warfarina

15 Farmacodinamica Vitamin K-epoxide reductase complex (VKORC) sfrutta NADH per ridurre Vit K epossido. Calumenin (CALU) chaperone del RE che inibisce GGCX. CYP4F2 catabolizza l’eccesso di Vit K ridotta.

16 CYP2C9: attività enzimatica
60 varianti alleliche conosciute ( CYP2C9*5,*6,*8,*11 sono comuni negli Afro-Americani Attività diminuita 30-40% 60-80% Più comuni negli Europei

17 VKORC1 -1639G>A altera il sito di legame di un fattore di trascrizione (E-box consensus) Yuan, H.Y. et al. Comune variante non-coding associata alla sensibilità alla warfarina e alla necessità di dose inferiore. Minore espressione della proteina. Rare varianti coding non-sinonime conferiscono resistenza alla warfarina.

18 Farmacogenetica del dosaggio della warfarina
*1/*1 *1/*2 *2/*2 *1/*1 *1/*2 *2/*2 *1/*1 *1/*2 *2/*2 GG AA GA Da Goodman & Gilman, 2011 Figura

19 Durante il trattamento anticoagulante si vuole che rimanga fra 2 e 3
Tempo di protrombina / International Normalized Ratio = indice farmacodinamico per la warfarina Range di normalità: 0,8 – 1,2 Durante il trattamento anticoagulante si vuole che rimanga fra 2 e 3 Per valori di INR maggiore, c’è un aumento del rischio di emorraggia

20 Farmacogenetica warfarina
Esistono delle linee guida CPIC Due studi clinici prospettici recenti hanno confrontato il dosaggio con un approccio convenzionale in confronto a quello basato sul genotipo CYP2C9 / VKORC1

21 Studio prospettico: europeo (EUPACT)
226 pazienti con dosaggio guidato dal genotipo; 228 pazienti con standard care; INR migliore (7%) nei pazienti con dosaggio guidato dal genotipo = no «over-shoot» nell’effetto Maggior tempo in range terapeutico Pirmohamed et al., NEJM 2013

22 Studio prospettico: americano (COAG)
514 pazienti con dosaggio guidato dal genotipo; 501 pazienti con standard care; Nessuna differenza di INR tra i pazienti con dosaggio guidato da genotipo e quelli con dosaggio guidato clinicamente. Kimmel et al., NEJM 2013

23 Differenze dei risultati fra i due studi
Dose di carico: S-warfarina ha un’emivita di ore, si raggiunge quindi lo steady state in 90 – 175 ore (5 emivite) = EUPACT prevede una dose di carico, COAG no. I risultati delle genotipizzazioni non erano disponibili al giorno 1 in COAG (genotyping point-of-care method per EUPACT) Differenze etniche: EUPACT = 97% caucasici, CAOG = 30% afro-americani in cui gli SNPs significativi per CYP2C9 sono differenti. COAG utilizzano un algoritmo clinico non validato e mai testato prima.

24 Algoritmo per selezionare la dose di warfarina
Consultabile al sito: