REAZIONI DI ENOLATI con ELETTROFILI: 1

Presentazione sul tema: "REAZIONI DI ENOLATI con ELETTROFILI: 1"— Transcript della presentazione:

1 REAZIONI DI ENOLATI con ELETTROFILI: 1
REAZIONI DI ENOLATI con ELETTROFILI: 1. ALCHILAZIONI DI ENOLATI ACICLICI 2. ALCHILAZIONI DI ENOLATI CICLICI 3. REAZIONI ALDOLICHE pKa circa 20

2 FORMAZIONE DI ENOLATI DA CHETONI NON SIMMETRICI
NaOH: enolizzazione non completa

3 FORMAZIONE DI ENOLATI E DI LORO EQUIVALENTI
X = OH, OR, NR2

4 Geometria degli enolati
Problema di nomenclatura

5 FORMAZIONE DEGLI ENOLATI E LORO GEOMETRIA
La deprotonazione è favorita quando il legame C-H è perpendicolare al C=O: Massima sovrapposizione degli orbitali

6 FORMAZIONE DEGLI ENOLATI E LORO GEOMETRIA
Due possibili conformazione con C-H e C=O perpendicolari: Prevale se c’è una grande interazione sterica fra R1 e R2 Prevale se c’è una piccola interazione sterica R1, R2

7 Esempi R2 = Me R poco ingombrati: predomina l’enolato trans R ingombrati: predomina il cis Questo viene spiegato mostrando gli stati di transizione ciclici a 6 termini (sedia)

8 DEPROTONAZIONE CON LDA
Se R è grande, questo SdT è destabilizzato dall’interazione sterica R-Me e prevale il cis Se Se R è piccolo, diventano importanti le interazioni 1,3 diassiali e prevale il trans

9 DEPROTONAZIONE CON LDA DI ESTERI
Con i metilesteri l’interazione R vs OMe è alleviata, predomina l’enolato trans

10 DEPROTONAZIONE CON LDA DI ESTERI
Con le ammidi si forma invariabilmente l’enolato cis

11 1. ADDIZIONE DI UN ELETTROFILO RCH2I AD UN ENOLATO NON CHIRALE
Facce dell’enolato enantiotopiche Formazione di un centro stereogenico Prodotto racemo

12 MECCANISMO SN2 LENTO NON REAGISCE

13 2. CONTROLLO DELLA STEREOCHIMICA RELATIVA
CHIRALITA’ NEL COMPOSTO DI PARTENZA ADDIZIONE DI CH3I AD UN ENOLATO CHIRALE MeI

14 MODELLO DI HOUK – CONFORMAZIONI DI ALCHENI
Strain A1,3 allilico

15 MODELLO DI HOUK – CONFORMAZIONI DI ALCHENI
In questo caso la geometria dell’enolato non conta (vedi invece reazioni aldoliche)

16 3. CONTROLLO DELLA STEREOCHIMICA ASSOLUTA
STRATEGIA DELL’AUSILIARIO CHIRALE ESEMPIO: come alchilare enantioselettivamente un acido carbossilico NON CHIRALE in posizione a I due idrogeni in alfa sono enantiotopici La posizione a si alchila attraverso l’enolato di un derivato dell’acido

17 OSSAZOLIDINONI DI EVANS

18 OSSAZOLIDINONI DI EVANS: SINTESI

19 OSSAZOLIDINONI DI EVANS NELLE ALCHILAZIONI DI ENOLATI
1. L’acido carbossilico viene legato all’ausiliario chirale. I due a-idrogeni diventano diastereotopici . 2. Si conduce l’alchilazione che risulta diastereoselettiva, quindi si rimuove l’ausiliario

20 OSSAZOLIDINONI DI EVANS NELLE ALCHILAZIONI DI ENOLATI
RUOLO DELL’AUSILIARIO CHIRALE: FORZA LA CONFORMAZIONE DEL DERIVATO ACILICO CON R1 IN ANTI ALL’AZOTO COSTRINGE IL LITIO ENOLATO NELLA CONFIGURAZIONE CIS LA CHELAZIONE FORMA UNA STRUTTURA RIGIDA INGOMBRATA “SCHERMA” UNA FACCIA DELL’ENOLATO, DIRIGENDO L’ELETTROFILO SULLA FACCIA SUPERIORE

21 OSSAZOLIDINONI DI EVANS NELLE ALCHILAZIONI DI ENOLATI

22 OSSAZOLIDINONI DI EVANS NELLE ALCHILAZIONI DI ENOLATI

23 OSSAZOLIDINONI DI EVANS NELLE ALCHILAZIONI DI ENOLATI
RIMOZIONE DELL’AUSILIARIO Ossazolidinoni si possono convertire in acidi carbossilici, esteri o alcoli

24 SELETTIVITA’ DELLE ALCHILAZIONI
1. Al variare di R a:b rapporto diastereoisomerico = c:d rapporto enantiomerico Si possono migliorare purificando (ricristallizzazione, cromatografia) gli intermedi diastereoisomerici

25 SELETTIVITA’ DELLE ALCHILAZIONI
1. Al variare di R a:b rapporto diastereoisomerico = c:d rapporto enantiomerico Si possono migliorare purificando (ricristallizzazione, cromatografia) gli intermedi diastereoisomerici

26 SELETTIVITA’ DELLE ALCHILAZIONI
2. Al variare di RX

27 PROBLEMA Come ottenere l’enantiomero opposto?
1. Utilizzo degli ossazolidinoni derivati dalla (R)-fenilalanina o dalla (R)-Valina (poco conveniente economicamente) 2. Utilizzo dell’ossazolidinone derivato dalla norefedrina 3. Inversione dell’ordine di introduzione di R1 e R2:

28 SAMP e RAMP: AUSILIARI CHIRALI DI ENDERS
PER DERIVATIZZARE CHETONI O ALDEIDI

29 SAMP e RAMP: AUSILIARI CHIRALI DI ENDERS
Il gruppo OMe: -complessa il Li favorendo la rimozione stereoselettiva di un idrogeno -impone all’azaenolato una conformazione rigida -induce l’attacco elettrofilo in anti al Li

30 SAMP e RAMP NELLE ALCHILAZIONI DI ENOLATI

31 SAMP e RAMP NELLE ALCHILAZIONI DI ENOLATI
RIMOZIONE DELL’AUSILIARIO CHIRALE [RED]: work-up riduttivo H2/Ra-Ni [OX]: work-up ossidativo O3

32 SAMP e RAMP NELLE ALCHILAZIONI DI ENOLATI
Esempi:

33 SAMP e RAMP NELLE ALCHILAZIONI DI ENOLATI
Work-up riduttivo

34 SAMP e RAMP NELLE ALCHILAZIONI DI ENOLATI
Work-up ossidativo

35 SAMP e RAMP NELLE ALCHILAZIONI DI ENOLATI

36 ALCHILAZIONI DI ENOLATI CICLICI

37 CONTROLLO CONFORMAZIONALE
Addizioni di endo-enolati a elettrofili NO CHIRALITA’ NEL COMPOSTO DI PARTENZA

38 CONTROLLO CONFORMAZIONALE

39 CONTROLLO CONFORMAZIONALE

40 CONTROLLO CONFORMAZIONALE
A) CHIRALITA’ NEL COMPOSTO DI PARTENZA Addizione di Michael

41 CONTROLLO CONFORMAZIONALE

42 CICLI PICCOLI CONTROLLO DEL CENTRO CHIRALE
B) Reazioni di composti ciclici – controllo del centro chirale. La configurazione del centro chirale già presente del substrato determina la configurazione del centro chirale che si forma INDUZIONE 1,2 Alchilazione sulla faccia meno ingombrata

43 ALCHILAZIONI DI ENAMMINE

44 MECCANISMO SN2 REAGISCONO ALL’AZOTO!

45 REAZIONE ENANTIOSELETTIVA
Centro chirale generato da un substrato chirale + reagente achirale. P’ si forma in percentuale prevelente a seguito della distereoselettivita’ della reazione P’ si forma come enantiomero singolo a seguito della purezza ottica del substrato contenente l’ausiliario chirale.