Università degli Studi di Roma “LA SAPIENZA” Master II Livello TERAPIA INTENSIVA DELL’ ETA’ PEDIATRICA (0-18anni) Anno accademico 2016/2017 Direttore.

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1 Università degli Studi di Roma “LA SAPIENZA” Master II Livello TERAPIA INTENSIVA DELL’ ETA’ PEDIATRICA (0-18anni) Anno accademico 2016/2017 Direttore del Master: Prof.ssa Paola PAPOFF CASO CLINICO UN EVOLUZIONE FULMINANTE DI MALATTIA METABOLICA DA DEFICIT CONGENITO DI ORNITINATRANSCARBAMILASI. DOTT.ssa F. del balzo Neonatologa “Ospedale Cristo RE”

2 CASO CLINICO Gravidanza regolare ,EG 40 sett.; Apgar 9-10; peso 3310gr, allattamento misto. Primo figlio di genitori non consanguinei A circa 24 ore dalla nascita la madre riferiva : suzione meno valida rispetto alla nascita e non completava tutta la poppata. Si trasferisce in Patologia Neonatale per osservazione clinica ed eventuali esami ematologici. EO in reparto: buone condizioni generali, colorito roseo, buono il turgore e lo stato di idratazione, calo fisiologico (-120 gr dalla nascita), R/R, eupnoico, toni cardiaci ritmici FC 134b/min, addome trattabile, feci meconiali, diuresi valida, SatO2 in aria ambiente del 98%; alla prova alimentare completava lentamente il pasto. Esami ematochimici per emocromo,glicemia, elettroliti, indici di funzionalità epatica e renale , proteine totali, Indici di flogosi ed EGA nella norma.

3 CASO CLINICO Dopo 24 ore circa di osservazione clinica, durante le quali il neonato aveva mantenuto buone le saturazioni e discrete condizioni cliniche, si è osservato: -insorgenza di torpore -rifiuto ostinato dell’alimentazione. - EGA: (pH 7,21 Pco2 35,2 pO2 55 mmHg, HCO3 -7,3,EB -5,4) acidosi metabolica con lattati nella norma( 1,1 mmol/l). - Comparsa di convulsioni (3 convulsioni in totale) tonico-cloniche generalizzate che hanno richiesto somministrazione di boli di fenobarbitale (attacco 20 mg/KG) e somministrazione di O2 a flusso libero in culla per associata riduzione della saturazione. Eseguito RX torace per controllo CVO e parenchima polmonare: non ha evidenziato nulla di significativo. Ecocerebrale eseguito in reparto: nella norma. Ripetuti esami ematochimici: dato rilevante aumento dell’ammoniemia (600mmol/l) restante esami non avevano evidenziato alterazioni significative, glicemia nella norma. Si trasferisce tramite STEN per convulsioni neonatali presso la TIN del Policlinico Umberto I

4 CASO CLINICO Giunto in TIN i colleghi riferiscono peggioramento delle condizioni cliniche, dello stato di coscienza, persistenza di convulsioni tonico-clonico generalizzate, difficoltà respiratoria con riduzione della saturazione (80-90%) pertanto iniziava assistenza ventilatoria con ncCPAP (PEEP 5mmHg e FiO2 0,30%), inziata terapia ev con fenobarbitale ( mantenimento 2,5mg/kg). gli esami ematochimici mostravano uno stato di anemizzazione ( GB ,GR , Hb 10,1 g/dl, Ht 28%, PLT ), un aumento dell’azotemia (19 mg/dl), della creatinina (1,6 mg/dl), delle transaminasi (AST/ALT 340/162 U/I) e un notevole aumento dell’ammoniemia (2540mmol/l), riduzione delle proteine totali (4,4 g/dl). Negative le colture (Emocoltura, Liquor coltura, Urinocoltura) Negative le ricerche infettivologiche per CMV, Toxoplasma, Rubeo, Herpes. Ecoencefalo evidenziava sfumata iperecogenicità diffuse della sostanza bianca. Screening metabolici di I livello e II livello( amminoacidi plasmatici, acidi organici urinari, Acilcarnitine)nel sospetto di malattia metabolica. Sospeso apporto proteico ma adeguato apporto calorico con la NP, somministrazione di sodio benzoato(250mg/Kg/die), L-arginina (200 mg/Kg/die). Trasferito presso OBG per aggravamento dello stato di coscienza, per eseguire dialisi e accertamenti diagnostici approfonditi.

5 CASO CLINICO Presso la TIN dell’OBG i colleghi riferiscono che all’ingresso in reparto oltre al quadro di severa iperammoniemia, aumento delle transaminasi, insufficienza renale presentava ipoglicemia (12 mg/dl) e iperlattacidemia. Condizioni generali gravissime in dialisi (CVVHD) e in terapia farmacologica per iperammoniemia( >5000mmol/l),intubato con assistenza meccanica ventilatoria, posizionato CVC giugulare destro e CVC con accesso femorale sn, SNG. I colleghi hanno contattato telefonicamente il centro Screening Neonatologico del Policlinico Umberto I dove viene riferito un profilo normale delle Acilcarnitine ematiche e lieve aumento della metionina e citrullina al limite inferiore. Avviati in laboratorio prelievi per aminoacidi plasmatici, acilcarnitine ematiche, acidi organici e acido orotico urinario. Prelevato sangue in EDTA per raccolta DNA per eseguire successivi eventuali esami genetici e biopsia cutanea per coltura di fibroblasti. Prosegue terapia con arginina 4% ev 250 mg/KG/die Benzoato di sodio 250 mg/Kg /die inizia Carnitina 100 mg/Kg Si discute con i genitori l’eventualità di un errore congenito del metabolismo e si concorda per l’esecuzione di tutti gli esami biochimici-genetici necessari alla diagnosi.

6 Caso clinico Ecocerebrale eseguito in ingresso in reparto aveva evidenziato: -Sfumate iperecogenicità della sostanza bianca profonda periventricolare e dei talami. Ridotta rappresentazione degli spazi liquorali perifencefalici.Importante riduzione del picco sistolico (Vmax 12cm/s). Successivo Ecoencefalo ed Ecoaddome di controllo eseguito in urgenza a circa 24 ore dal precedente evidenziava : -Cavità ventricolari collabite/virtuali. Diffusa e marcata iperecogenicità densità della sostanza bianca periventricolare. Scarsamente rappresentati gli spazi periencefalici. Marcata e significativa inversione del flusso in fase diastolica. Fegato ingrandito disomogeneo con aree iperecogene sede di portogramma aereo. Arteria epatica ipertrofica con IR ai limiti. Lieve quota fluida sotto e periepatica. Reni in sede e di normali dimensioni e morfologia con iperecogenicità corticale e accentuata differenziazione midollare.

7 CASO CLINICO Il neonato è deceduto dopo 4 gg di vita con riferita epicrisi e conclusioni: -Il neonato giunto in stato di coma areflessico , acidosi metabolica, insufficienza renale e iperammoniemia severa ( >5000). E’ stato sottoposto a Ventilazione meccanica, supporto di inotropi con adrenalina e noradrenalina e vasopressina per shock cardiocircolatorio e a CRRT previo il posizionamento di Hemoaccess. Gli esami eseguiti hanno evidenziato assenza di citrullina ematica e livelli elevati di orato urinario. Inviati prelievi di tessuti per esami di citogenetica. Nonostante la terapia massimale le condizioni del paziente sono andate peggiorando fino all’exitus avvenuto con arresto cardiocircolatorio. Diagnosi definitiva: coma areflessico in neonato affetto da deficiti di Ornitina transcarbamilasi.

8 ERRORI CONGENITI DEL METABOLISMO
Le anomalie congenite del metabolismo rappresentano un gruppo eterogeneo di malattie, geneticamente determinate, in cui la mancata attività di una proteina altera un processo biochimico fisiologico dell’organismo con accumulo di sostanze a monte del danno che provocano lesioni primitive o secondarie ai vari organi ed apparati. Gli organi più colpiti sono: il SNC/SNP, fegato,milza,app.scheletrico, muscolo e organi sensoriali, tutti quegli organi in cui è presente l’enzima carente e quindi è più elevato il substrato che si accumula. Sono malattie rare e progressive Sono gravi e le lesioni sono per lo più irreversibili Il decorso clinico può essere: ACUTO( convulsioni, torpore, ipotonia, turbe respiratorie) EPISODICO( quadro clinico acuto dopo digiuno, infezioni, eccessivo apporto proteico) CRONICO( quadro clinico evolutivo, atassie, scarso accrescimento, distonie, epatosplenomegalia..)

9 Diagnosi e Terapia Attenta anamnesi ( genitori consanguinei, inizio sintomatologia dopo intervallo libero, progressiva ed ingravescenza dei sintomi, odore insolito del corpo/ urine, anormalità del pianto) Indagini di Screening metabolico I LIVELLO: emocromo,elettroliti, funz.epatica e renale, glicemia, ammoniemia,acido lattico, emocoltura, EAB, esame urine-chetoni, urinocoltura, liquor ed esame chimico fisico. Indagini di Screening metabolico di II LIVELLO: aminoacidi plasmatici( aminocidopatie,ciclo dell’urea), acilcarnitine( difetti beta-ossidazione),ac. Organici urinari(organico acidurie), lattato/piruvato( glicogenosi, gluconeogenesi, piruvato deidrogenasie carbossilasi). Terapia: A livello del substrato e dei metaboliti da esso derivati mediante terapia dietetica ed eliminazione dall’organismo delle sostanze accumulate. Ripristinare la normale funzione enzimatica o la somministrazione del coenzima in eccesso per stimolare l’attività enzimatica residua Fornire al paziente le sostanze carenti a causa del difetto enzimatico. Agire direttamente sul genoma delle cellule somatiche interessate.

10 DEFICIT DI ORNITINATRANSCARBAMILASI
I difetti del ciclo dell’urea sono tra le più comuni patologie ereditarie del metabolismo e possono interessare ogni tappa di questo processo metabolico, che ha la funzione di eliminare le scorie azotate provenienti dal catabolismo delle proteine corporee e della dieta. Il deficit di OTC, patologia X-Linked, è il difetto più frequente. OTC è un enzima mitocondriale che catalizza la sintesi di citrullina a partire da carbamilfosfato e ornitina. Eterogeneità clinica con: fenotipi neonatali ( early onset) a maggior gravità e prognosi infausta e fenotipi ( late onset) a maggiore variabilità clinica e prognosi migliore. I pazienti con fenotipo neonatale sono caratterizzate da mutazioni severe che inibiscono totalmente l’attività dell’enzima coinvolto, esordio dopo le prime 24 ore di vita con coma neonatale iperammoniemico e potenziale exitus. Diagnosi: dosaggio ammoniemia (neonato sano <65mmol/l, neonato malato >200mmol/l), amminoacidi plasmatici e acido orotico urinario aumentati. Terapia: eliminazione urinaria dell’ammonio mediante utilizzo di chelanti come sodio benzoato( mg/Kg/die ev), sostituzione dei metaboliti deficitari ( L- Arginina mg/Kg/die), dieta ipoproteica, tecniche di depurazione( dialisi peritoneale, emodialisi , emofiltrazione)

11 CONCLUSIONI La gravità dei segni clinici è proporzionale all’incremento dell’ammoniemia e della durata dell’esposizione a questi livelli elevati. L’ammonio è tossico per il cervello dove determina edema cerebrale, necrosi focale ed emorragie intracraniche. I sintomi iniziali possono essere erroneamente considerati di origine gastrointestinale ( rifiuto dell’alimentazione), se non misurato il livello di ammonio plasmatico, spesso si ricercano cause infettive o sepsi, emorragie intracraniche o altre malattie. Spesso tralasciata la storia familare( consanguineità o morti neonatali di fratelli o sorelle, poliabortività) Il riscontro di elevati livelli di ammonio indirizza verso un errore congenito del metabolismo e il suo precoce inquadramento diagnostico con diagnosi differenziale. Possibile diagnosi prenatale attraverso l’esame del liquido amniotico o dei villi coriali. Screening neonatali di massa Per i feti a rischio di deficit OTC la procedura diagnostica di scelta è la sequenzazione mirata o la sequenzazione di tutti gli esoni a livello del locus OTC.