Sperimentazione clinica in oncologia

Presentazione sul tema: "Sperimentazione clinica in oncologia"— Transcript della presentazione:

1 Sperimentazione clinica in oncologia

2 Selezione e definizione Comunicazione dei risultati
La ricerca: il metodo scientifico Selezione e definizione Di un problema repricabilità Formulazione quesiti /ipotesi obiettività dati empirici Raccolta/analisi dei dati Comunicazione dei risultati

3 METODO SPERIMENTALE Scopo: Limitare l’influenza delle convinzioni personali (a volte dei pregiudizi) nella scelta di un intervento medico. - Osservazione di un fenomeno - Formulazione di un’ipotesi - Verifica dell’ipotesi - Riproducibilità dei risultati

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6 Schema del processo di sviluppo di un farmaco

7 - Trials di Prevenzione - Trials Diagnostici
TIPI DI STUDI CLINICI - Trials di Prevenzione - Trials Diagnostici - Trials sulla Qualità di Vita e sulle Terapie di Supporto - Trials Terapeutici

8 Lo sviluppo di un farmaco
Studi pre-clinici Studi clinici Fase registrativa FASE I (soggetti sani, ~20-80) Richiesta di commercializzazione Scoperta e selezione delle molecole FASE II (pazienti, ~ ) Valutazione delle autorità sanitarie (EMEA) Studi su animali Richiesta autorizzazione alla sperimentazione FASE III (pazienti, ~ )

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10 “Drug Attrition Rate” Nuove entità chimiche 8,000-10,000
Farmaci che entrano in sviluppo Farmaci che entrano negli studi clinici Farmaci che entrano in commercio

11 Quanto tempo dura la sperimentazione?
Test preclinici 4 anni Test clinici fase I anno Test clinici fase II 2 anni Test clinici fase III 3 anni Rev. delle autorità regolatorie 2 anni Tempo totale 12 anni 11

12 Definizione di “Clinical Trial”
“Qualsiasi forma di esperimento pianificato che coinvolge persone, disegnato per chiarire il trattamento più appropriato per futuri pazienti con una determinata condizione patologica”

13 TRIALS TERAPEUTICI Fase pre-clinica: - in vitro e su animali da esperimento - dati di tipo farmacocinetico, farmacodinamico e tossicologico - durata: 2-5 anni - meno del 30% delle molecole passano alla fase clinica Fase clinica: - si sviluppa in 4 fasi, distinte sulla base degli obiettivi che ciascuna si prefigge di raggiungere

14 FASE I Obiettivi: stabilire il tipo ed il grado di tossicità e il dosaggio da utilizzare per studi successivi ovvero la Dose Massima Tollerata di un nuovo farmaco o associazione di farmaci (dose massima che può essere somministrata con una tossicità reversibile ed accettabile) Gruppi di 3-6 pazienti trattati con dosi progressivamente crescenti. La somministrazione avviene secondo lo schema di Fibonacci: n 2n, aumento del 100%; 3.3n, aumento del 67% 5n, aumento del 50% 7n, aumento del 40% fino a riscontrare una tossicità dose-limitante, ad esempio, in 2/3 di essi. MTD = livello di dose precedente Dose iniziale = 1/10 della LD10 (dose letale per il 10% degli animali da esperimento)

15 FASE I - Idealmente volontari sani. In oncologia: in ambito oncologico sono pazienti pretrattati o con tumori non responsivi ad altri trattamenti - buona funzionalità d’organo e buon Performance Status - aspettativa di vita di almeno 3 mesi - precedente chemioterapia sospesa da un periodo di tempo “congruo” (fenomeno del “carry over”)

16 Confronto tra diversi Paesi europei nella distribuzione delle SC per fase (anno 2006)

17 L’Italia continua a giocare un ruolo marginale nelle ricerche “early phase”, soprattutto per quanto concerne gli studi di Fase I su soggetti volontari sani o pazienti Finora il numero di sperimentazioni di fase I è stato molto ridotto rispetto a quelle della fase più avanzata <2% del totale Gli investimenti totali delle industrie farmaceutiche sono stati relativamente bassi rispetto al fatturato. circa 1%

18 Questa tipologia di studi necessita di strutture cliniche:
Altamente qualificazione Competenze multidisciplinari Infrastrutture dotate almeno dei requisiti minimi aggiornati rispetto alla normativa vigente

19 FASE II Obiettivo: valutazione della potenziale efficacia (ad es. tasso di risposta) del trattamento sperimentale. Nel caso di nuovi farmaci questi studi sono effettuati dopo quelli di fase I Effettuati su un numero limitato di soggetti Disegnati per mettere in evidenza se il trattamento ha una efficacia minima tale da programmare uno studio comparativo di fase III

20 FASE II - Pazienti con malattia MISURABILE in cm
(bidimensionalmente o monodimensionalmente). - Affetti da un unico tipo ed un unico stadio di malattia. - Non pesantemente pretrattati e con sufficiente aspettativa di vita .

21 FASE II - Numero di pazienti dipende dall’entità della risposta che si desidera ottenere per considerare il farmaco attivo (almeno paragonabile a quella ottenibile con trattamenti standard) - Spesso disegno a due step, per ridurre al massimo il numero di pazienti esposti a trattamenti non attivi. - In alcuni casi, fase II controllata (storici o random)

22 FASE III Il trattamento sperimentale è confrontato con quello standard per la patologia. Sono effettuati dopo esisto positivo di uno studio di fase II. Obiettivo: valutare se il trattamento sperimentale è di maggior vantaggio rispetto a quello standard oppure di pari vantaggio ma con minori effetti collaterali (Studi di equivalenza o non-inferiorità) - Confronto tra trattamento sperimentale e miglior trattamento standard (gruppo di controllo e gruppo sperimentale) con assegnazione ai trattamenti con procedura casuale Accurata pianificazione e conduzione dello studio necessarie per ottenere risposte attendibili

23 FASE III Requisito: scelta di un CONTROLLO APPROPRIATO. “Nothing improves the performance of a new intervention more than the lack of controls, and the second best are historical controls” ( R.A. Badwe)

24 FASE III Esempio: pz. trattati con schema sperimentale sopravvivono più a lungo di quelli trattati con schema classico. Possibili spiegazioni: 1) gruppo sperimentale ha ricevuto un trattamento più efficace 2) gruppo sperimentale costituito da pz. con prognosi migliore, che, cioè, sarebbero vissuti più a lungo anche se fossero stati trattati con lo schema standard. 3) effetto del caso (rischio calcolato)

25 CORRETTEZZA DEL CONFRONTO
I due gruppi devono essere costituiti da soggetti con le stesse caratteristiche prognostiche. Questo non è ottenibile, perchè non tutti i fattori prognostici sono noti.

26 Linee guida delle Agenzie regolatorie
Placebo in oncologia FDA sostiene che l’uso sperimentale del placebo è sempre meno etico quando siano disponibili trattamenti in grado di migliorare la sopravvivenza o ridurre la morbidità Code of Federal Regulations. 21;5: Aprile 2008 EMA prevede l’uso sperimentale del placebo in combinazione con altri trattamenti efficaci (add-on) per ridurre il rischio di mortalità e danni irreversibili oppure, in monoterapia, in mancanza di una terapia standard di riferimento ICH Topic E 10; EMEA 2000 CPMP/EWP/205/95; EMEA 2005

27 Opinione dei pazienti Un’indagine del 2000 ha osservato che su 6000 pazienti oncologici, il 31% ha rifiutato di partecipare ad uno studio sperimentale per paura di ricevere placebo Comis RL et al. Alcuni gruppi di pazienti considerano gli studi di fase II e III, controllati con placebo, NON ETICI, quando, nelle fasi I, il farmaco sperimentale abbia mostrato un sufficiente profilo di sicurezza Nello studio di Meropol et al. (2007), sia gli oncologi che i pazienti intervistati vedono la randomizzazione e il rischio di arruolamento nel gruppo placebo come l’ostacolo maggiore alla partecipazione ad uno studio clinico Meropol NJ et al. J Natl Compr Canc Netw 2007;5:

28 FASE III Variazione nei criteri di selezione dei pazienti
Inaffidabilità dei CONTROLLI STORICI: Variazione nei criteri di selezione dei pazienti Variazione nei trattamenti complementari Variazione nella precocità della diagnosi Variazione nella capacità di stadiazione

29 FASE III Escludere metodi che comportano partecipazione attiva del medico o del paziente nella scelta del trattamento: BIAS di SELEZIONE

30 Assegnazione dei pazienti ai due gruppi a confronto affidata al CASO
RANDOMIZZAZIONE Assegnazione dei pazienti ai due gruppi a confronto affidata al CASO Gruppo di Controllo Randomizzazione Gruppo Sperimentale

31 FASE III Ciò garantisce: Assegnazione priva di errori sistematici
Gruppi paragonabili in termini di fattori prognostici, noti e non (equa distribuzione dei fattori prognostici tra i due gruppi)

32 FASE III Requisiti della RANDOMIZZAZIONE
Oltre che casuale deve essere: IGNOTA al medico ed al paziente IMPREVEDIBILE NON SISTEMATICA RIPRODUCIBILE

33 RANDOMIZZAZIONE Presupposto etico: Indecisione del medico su quale sia il trattamento migliore per il suo paziente (“equipoise”) Se il medico ritiene che uno dei trattamenti in studio sia (o possa essere) superiore all’altro, non potrà eticamente inserire il suo paziente in una sperimentazione randomizzata.

34 FASE III CONFRONTI CORRETTI CONFRONTI SCORRETTI Nuovo vs nessuno
Nuovo vs standard Nuovo+standard vs standard Nuova posologia standard vs posologia classica. CONFRONTI SCORRETTI Nuovo A vs nuovo B Nuovo+standard vs nuovo Nuovo A+nuovo B vs nessun trattamento

35 FASE III NUMEROSITA’ CAMPIONARIA Dipende da:
a. differenza minima di efficacia tra i due trattamenti che si considera essere di rilevanza clinica: piccole differenze= grandi numeri b. probabilità che si vuole avere di evidenziare questa differenza: Potenza Statistica dello Studio (maggiore potenza= grossi numeri)

36 Studi di fase III: caratteristiche della sperimentazione contenute nel protocollo sperimentale
Razionale per proporre il nuovo trattamento (Quali i vantaggi rispetto allo “standard”?) Pianificare il confronto (qual è il gruppo di “controllo”?) Definizione della popolazione obiettivo (per quali pazienti è indicato il trattamento?) Selezione dei soggetti (come si ottiene il campione rappresentativo della popolazione obiettivo?) Definizione della risposta al trattamento (primary e secondary end-points) Dimensione del campione (quale vantaggio/differenza si vuole mettere in evidenza?) Procedure per l’assegnazione del trattamento (randomizzazione) Procedure di somministrazione del trattamento Procedure per il monitoraggio della risposta Analisi statistica pianificata (come ottengo il “p value?”) Strategie per la pubblicazione dei risultati Tali caratteristiche dovrebbero essere riprese nella pubblicazione che descrive lo studio CONSORT STATEMENT

37 FASE IV Obiettivo: Valutazione a lungo termine dell’efficacia e della
tollerabilità del trattamento, dopo che esso è entrato nell’uso comune. Sono, in realtà, studi epidemiologici osservazionali.

38 IL PROTOCOLLO SPERIMENTALE
Documento formale che specifica perché si propone una sperimentazione, come sarà condotta e perché sarà condotta nella maniera proposta. Deve consentire: Valutazione preventiva della validità ed eticità dello studio Costituire un riferimento sicuro per la conduzione dello studio

39 IL PROTOCOLLO DI STUDIO
Il protocollo di studio è il documento formale in cui: si descrivono rigorosamente il razionale della ricerca, gli obiettivi specifici, il disegno dello studio e la metodologia di esecuzione si fissano le linee guida di comportamento alla luce dei risvolti etici della sperimentazione

40 IL PROTOCOLLO SPERIMENTALE
Premesse e stato dell’arte Scopi dello studio Disegno dello studio Criteri di valutazione Criteri di selezione dei pazienti Procedure di registrazione e randomizzazione Protocolli terapeutici Procedure di follow-up Considerazioni statistiche

41 ASPETTI ETICI Rispetto delle regole di Buona Pratica Clinica (GCP) basate sulla dichiarazione di Helsinki sui diritti umani Necessario il Consenso Informato Approvazione da parte dei Comitati Etici

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45 24-4-2013 GAZZETTA UFFICIALE DELLA REPUBBLICA ITALIANA
Serie generale - n. 96

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47 Significato etico della sperimentazione
“il progresso della medicina si fonda sulla ricerca, che in ultima analisi deve basarsi parzialmente sulla sperimentazione su soggetti umani” “agli interessi del soggetto va sempre accordata la priorità sugli interessi della scienza e della società” Dichiarazione di Helsinki sui principi etici per la ricerca medica che coinvolge i soggetti umani-1964 47

48 Requisiti etici per una corretta sperimentazione clinica
Validità scientifica e valore scientifico Bad science = bad ethics La validità scientifica non comporta inevitabilmente l’eticità di una sperimentazione, è necessaria anche una eticità del metodo Good science non sempre = good ethics

49 ETICITÀ Non è etico effettuare una sperimentazione mal pianificata o mal eseguita Non è etico condurre una sperimentazione che non si preveda possa portare dei benefici reali alla collettività (etica collettiva) Non è etico non assicurare il miglior trattamento a ciascun paziente (etica individuale) Uno degli aspetti più problematici è quello di assicurare un giusto bilanciamento tra l’etica collettiva e quella individuale

50 Sperimentazione non “sull’uomo” ma “nell’uomo” e possibilmente “con l’uomo”
Autonomia: gli individui devono essere trattati come persone autonome, le persone con autonomia diminuita devono essere protette. Nelle sperimentazioni su bambini il consenso deve essere dato dai genitori, in altri casi è prevista la figura dell’amministratore di sostegno (Legge 9 gennaio 2004 n. 6) Beneficialità-non maleficienza: non arrecare danno, agire in modo da aumentare i benefici e ridurre i rischi Giustizia: equità nella distribuzione (sia dei benefici che dei rischi della ricerca)

51 Informare sempre sui rischi
Possibili rischi: Nuovi farmaci o terapie non sempre sono superiori (o uguali) alle cure già disponibili Anche se il nuovo trattamento ha dei benefici non è detto che lavori bene in ogni paziente Ovviamente conosciamo molto meno sulla sicurezza di un nuovo farmaco While a clinical trial is a good choice for some people, there are possible risks. People need to consider these as they think about joining a trial. Some of the possible risks of participating in a clinical trial are: New treatments or interventions under study are not always better than, or even as good as, standard care. New approaches may have unknown side effects or other risks. Even if a new treatment has benefits, it may not work for every patient Health insurance and managed care providers do not always cover clinical trials. Participants may have to deal with the costs of travel, childcare, lost work hours, and meals.

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53 Come salvaguardare i diritti dei pazienti?
Consenso informato Ruolo dei Comitati Etici Data safety and monitoring boards (DSMBs) Participant rights and safety are protected in four main ways: Informed consent Scientific review Institutional review boards (IRBs) Data safety and monitoring boards

54 CONSENSO INFORMATO NECESSITA’ DI ANDARE OLTRE UN TACITO ASSENSO.
QUALITA’ DEL CONSENSO, QUALITA’ DELLA COMUNICAZIONE: COMPRENSIONE DELLA INFORMAZIONE LIBERTA’ DECISIONALE CAPACITA’ DECISIONALE

55 CONSENSO INFORMATO LIMITI ATTO BUROCRATICO
PRETESTO PER ESCLUDERE UNA COMUNICAZIONE IDEALE PREVARICAZIONE DELLA VOLONTA’ DEL PAZIENTE

56 Gestione delle sperimentazioni
Esistono diverse procedure interne rivolte alle sperimentazioni cliniche: archiviazione elettronica della documentazione inerente sperimentazioni cliniche del dossier del paziente gestione del farmaco per uso sperimentale gestione della scheda raccolta dati e database gestione documentazione elettronica inerente la sperimentazione scientifica inserimento dei pazienti nei trials clinici iter autorizzativo trials clinici monitoraggio, audit ed ispezioni nella ricerca clinica da parte terzi Realizzazione e revisione periodica del DrugTrial File di una sperimentazione clinica Realizzazione e revisione periodica dell’Investigator Trial File di una sperimentazione clinica registrazione dei pazienti nei trials clinici richiesta di anagrafe asl per i pazienti inseriti nelle sperimentazioni cliniche Segnalazioni SUSAR-SAE in clinical trials

57 Gestione delle sperimentazioni attori del processo
Comitato Etico Controllo di gestione Sperimentatore Data management Servizio di Farmacia (gestione del farmaco) Altri reparti coinvolti (laboratori di analisi, radiologia, ecc…)

58 AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
SPERIMENTAZIONE Studio del farmaco per PRECISE PATOLOGIE e a DETERMINATI DOSAGGI su gruppi di PAZIENTI CON MEDESIME CARATTERISTICHE AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO IL MEDICINALE VIENE COMMERCIALIZZATO PER LE MEDESIME PATOLOGIE E AGLI STESSI DOSAGGI

59 Farmaci oncologici innovativi
EMA → Approvazione AIFA → Rimborsabilità ↓ procedura comunitaria centralizzata (ca. 210 gg) Necessario uno studio controllato randomizzato di fase III con risultati clinicamente rilevanti e statisticamente significativi - procedura accelerata (ca. 120 gg) Sufficiente uno studio di fase II con risultati “inequivocabili” di benefici per il pz solo in caso di: - gravità della malattia da trattare - assenza di una valida alternativa terapeutica - anticipazione di un eccezionale beneficio terapeutico su adeguate evidenze scientifiche di efficacia e sicurezza definizione delle condizioni d’uso (indicazione, dosaggio, frequenza, via di somministrazione, …) riportate in scheda tecnica (→ USO LABEL)

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64 Attività infermieristica nella ricerca
1° livello: utilizzo dei risultati di ricerche attraverso consultazione di riviste o condotte all’interno dell’ospedale 2° livello: formazione post base relativa alla metodologia della ricerca coinvolti fattivamente in progetti di ricerca 3° livello: alcuni infermieri sono in grado di sviluppare progetti di ricerca pianificandoli e implementandoli nella propria realtà 4° livello: in possesso del Dottorato di ricerca guidano e supervisionano progetti.

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