Epatologia Pediatrica Università di Napoli Federico II

Presentazione sul tema: "Epatologia Pediatrica Università di Napoli Federico II"— Transcript della presentazione:

1 Epatologia Pediatrica Università di Napoli Federico II
Epatite acuta: è sempre virale? Raffaele Iorio Epatologia Pediatrica Università di Napoli Federico II Napoli, 10 Maggio 2018

2 epatite acuta = epatite virale
Salvador Dalì - La persistenza della memoria

3 2000: SENV 1997: TTV, 1995: HGV 1990: HEV 1989: HCV 1977: HDV
SANBAN, YONBAN, TLMV 1995: HGV 1990: HEV 1989: HCV 1977: HDV 1973: HAV 1965: HBV

4 Epatite acuta: oltre i virus epatotropi “maggiori”….
CMV EBV HSV Parvovirus Adenovirus RSV Rotavirus ……. Toxoplasmosi Leptospirosi Leishmaniosi Salmonellosi Sepsi …..

5 L’acuto “banale” Digestive Diseases and Sciences
2005 Digestive Diseases and Sciences December 2007, Volume 52, Issue 12, pp 3396–3398 Rotavirus Causes Hepatic Transaminase Elevation L’acuto “banale”

6 René Magritte, La condizione umana I, 1933

7 Epatopatia acuta Patologie Infezioni autoimmuni Malattie metaboliche
Epatite autoimmune Colangiopatia autoimmune Infezioni Patologie autoimmuni Malattie metaboliche Morbo di Wilson Intolleranza al Fruttosio Tirosinemia Deficit ciclo urea Deficit di β-ossidazione Epatopatia acuta Patologie biliari Colangite Cisti del coledoco Colelitiasi Farmaci Tossici Farmaci Sostanze d’abuso A 17-Year-Old Girl with Marked Jaundice and Weight Loss MM. Jonas, and FM. Graeme-Cook HELLP Fegato grasso acuto Epatopatie della gravidanza Budd-Chiari Fegato metastatico Miscellanea NEJM 2001;344:

8 61% 51% 44% 5% 39% 45% 4% 2% 31% J Gastroenterol 2005;40:

9 A scuola mi esclusero dalla squadra di scacchi per la mia statura!
                        Qualche precisazione … L’epatite acuta (processo infiammatorio epatico di durata inferiore ai 6 mesi), caratterizzato da ipertransaminasemia (di solito più di 8 volte il limite superiore della norma), spesso associata ad iperbilirubinemia Le etiologie sono molteplici (infettive e non …) Esistono numerose criticità per la diagnosi delle cause non infettive Alcune malattie epatiche croniche “a priori” (epatite autoimmune, m. di Wilson) possono esordire con un quadro clinico-laboratoristico di epatite acuta

10 Il caso di Nicoletta … L’incertezza del poeta. Giorgio De Chirico

11 Esordio epatite acuta itterica a 21 mesi
Bambina altrimenti sana con normale crescita e SPM Febbre di breve durata trattata con Ibuprofene Subittero, ittero Epatomegalia Ipertransaminasemia severa

12 Esordio epatite acuta itterica a 21 mesi
23/6/16 24/6 25/6 26/6 27/6 29/6 1/7/16 AST U/L 1250 1330 513 595 470 ALT U/L 1478 1392 1018 835 689 604 479 Bil Tot/Dir mg/dl 5/3 6/3 7/3.5 6 7 6.5/4.5 GGT U/L 222 137 131 111 CHE U/L 2818 2785 2547 2543 2395 2728 2714 PT % 46 43 50 44 IgG mg/dl 990 1000 1100 Hb g/dl 11.7 12

13 Anamnesi alimentare: negativa
Sierologia virus maggiori e minori: negativa Sierologia per celiachia: negativa Patologie biliari: assenza di anomalie biliari ANA, SMA, LKM 1: assenti Assenza di dati orientativi di epatopatia genetico- metabolica

14 Ecografia epatobiliare e splenica
Fegato lievemente megalico, a margini ondulati, talvolta bozzuti, ad ecostruttura modicamente grossolana, con ispessimento ed iperecogenicità degli spazi portali, soprattutto a livello del lobo sn, come da aumento della componente fibrosa parenchimale. Aumento dell’indice di resistenza dell’arteria epatica. Vena porta non ectasica. Flusso epatopeto scarsamente modulato per scarsa compliance della pz. Colecisti contratta. Milza lievemente megalica. Linfoademegalia a livello dell’ilo epatico

15 Esordio epatite acuta itterica a 21 mesi
23/6/16 24/6 25/6 26/6 27/6 29/6 1/7/16 AST U/L 1250 1330 513 595 470 ALT U/L 1478 1392 1018 835 689 604 479 Bil Tot/Dir mg/dl 5/3 6/3 7/3.5 6 7 4.5/3 GGT U/L 222 137 131 111 CHE U/L 2818 2785 2547 2543 2395 2728 2714 PT % 46 43 50 58 IgG mg/dl 1000 1100 Hb g/dl 11 12 Terapia UDCA

16 Cosa succede nel f.u.? Ipotesi? Cosa fare? 8/10/16 18/11 20/12 AST U/L
63 325 138 ALT U/L 76 523 153 Bil Tot/Dir mg/dl 0.5 GGT U/L 88 33 CHE U/L 7000 PT % IgG mg/dl 1000 Hb g/dl 12.3 ANA/SMA/LKM1 Neg Terapia UDCA stop 31/3/17 175 284 0.53 28 6065 75 1300 12.5 LKM1 POS

17 BIOPSIA EPATICA Moderata infiammazione, microvacuolizzazione degli epatociti periportali, moderata fibrosi portale, epatite all’interfaccia. Il quadro istologico orienta, in prima istanza, per una epatite autoimmune ad attività lieve- moderata. Nel frattempo perviene negatività analisi molecolare (liver panel) per ricerca di 26 epatopatie monogeniche (PFIC, Alagille, etc)

18 AIH tipo 2 responsiva al PDN
U/L Prednisone Biopsia AIH tipo 2 responsiva al PDN AST ALT

19 Pre-treatment score >15 definite AIH;
10-15 probable AIH

20 Raffaella, 7 anni Giovanna, 7 anni Simona, 4 anni
26/12/2018 ...solo virus? Raffaella, 7 anni Giovanna, 7 anni Simona, 4 anni Ittero – Feci acoliche – Urine ipercromiche Epatosplenomegalia Iperbil. diretta-IperGGT-Ipoprotrombinemia-Ipergammaglobul. EPATITE FULMINANTE Anamnesi: non contributoria Markers virali: NEG Anamnesi: non contributora Markers virali: NEG Anamnesi: non contributoria Markers virali: NEG 22

21 Raffaella, 7 anni Giovanna, 7 anni Simona, 4 anni
26/12/2018 ...non solo virus! Raffaella, 7 anni Giovanna, 7 anni Simona, 4 anni Ittero – Feci acoliche – Urine ipercromiche Epatosplenomegalia Iperbil. diretta-IperGGT-Ipergammaglobul.-Ipoprotrombinemia Eur J Pediatr 2009;168:225-7. Fulminant autoimmune hepatitis in a girl with 22q13 deletion syndrome: a previously unreported association. Tufano M, Della Corte C, Cirillo F, Spagnuolo MI, Candusso M, Melis D, Torre G, Iorio R. Anamnesi: negativa Markers virali: NEG Anamnesi: negativa Markers virali: NEG Anamnesi: negativa Markers virali: NEG BMC Gastroenterol 2012;12:92. Autoimmune hepatitis type 2 associated with an unexpected and transient presence of primary biliary cirrhosis-specific antimitochondrial antibodies: a case study and review of the literature. Invernizzi P(1), Alessio MG, Smyk DS, Lleo A, Sonzogni A, Fabris L, Candusso M, Bogdanos DP, Iorio R, Torre G. AIH LKM-1+ fulmin. 22q13 deletion syndrome Epatotrapianto Epatite Autoimmune (AIH) LKM-1+ responsiva a terapia immunosoppr. AIH LKM-1+ fulmin. Celiachia Epatotrapianto 23

22 … improvvisamente giallo
Il caso di Ciro … improvvisamente giallo

23 Epatite acuta itterica Assenza di epatopatie pre-esistenti
…Ciro, 9 anni e 7 mesi Epatite acuta itterica Assenza di epatopatie pre-esistenti Esclusa epatite A con ipoprotrombinemia lieve e modico aumento della GGT

24 Epatopatia acuta Patologie Infezioni autoimmuni Malattie metaboliche
Epatite autoimmune Colangiopatia autoimmune Infezioni Patologie autoimmuni Malattie metaboliche Morbo di Wilson Intolleranza al Fruttosio Tirosinemia Deficit ciclo urea Deficit di β-ossidazione Epatopatia acuta Patologie biliari Colangite Cisti del coledoco Colelitiasi Sostanze tossiche Farmaci Sostanze d’abuso Epatopatie della gravidanza HELLP Fegato grasso acuto Miscellanea Budd-Chiari Fegato metastatico NEJM 2001;344: 26

25 no steatosi; lieve epatomegalia, lieve disomogeneità dell’ecostruttura
ANAMNESI TOSSICOLOGICA: dubbia ANAMNESI ALIMENTARE: negativa ECOGRAFIA: no steatosi; lieve epatomegalia, lieve disomogeneità dell’ecostruttura

26 Esami di laboratorio RBC x106/mL 4,28 Hb g/dl 11.5 Ht % 38 WBC x103/mL
Caso clinico Angelo RBC x106/mL 4,28 Hb g/dl 11.5 Ht % 38 WBC x103/mL 5,90 PLT x103/mL 292 Neutrofili % 52,2 (3079/ml) Linfociti % 30,5 (1790/ml) Monociti % 12,5 (737/ml) Eosinofili % 4,0 Basofili % 0,8 VES mm/ I hr 10 PCR mg/dl 0,30 (neg) AST U/L 1500 ALT U/L 1300 GGT U/L 245 ALP U/L 112 LDH U/L 675 Bilr.tot. mg/ml 3 CHE U/L 3300 Na mmol/L 140 K mmol/L 4,8 Cl mmol/L 98 Calcio mg/dl 9,5 Fosforo mg/dl 4,2 Ferro ug/dl 86 Glicemia mg/dl 77 Urea mg/dl 26 Creatinina mg/dl 0,8 Prot. Totali g/dl 7,4 Alb mg/dl 4,7 Ac.urico mg/dl 3,6 PT % 55 Ceruloplasmina mg/dl 21 Cupruria mcg/24 h 120 QPE Alb 63,9% Alfa-1 4,3% Alfa-2 8% Beta-1 4,5% Beta-2 3,7% Gamma 15,6% Esame Urine Glucosio Assente pH 5,5 Chetoni Negativo Proteine 10 mg/dl Bilirubina Hb Nitriti Assenti Peso specifico 1,026 Esterasi Leuc Colore Giallo Aspetto Limpido Vogliamo abbassare un po’ i valori delle trans???

27 Morbo di WILSON CONTRO PRO
No emolisi No steatosi Ceruloplasmina: 21 mg/dl (vn >20) Analisi tossicologica dubbia Cupruria: 120 mcg/24 (?) Arte contemporanea nelle Docklands area, Londra 2002

28 ….Ciro, 9 anni e 7 mesi Epatite acuta itterica
Assenza di epatopatie pre-esistenti Progressivo aumento citolisi e iperbilirubinemia Comparsa di encefalopatia Ipoprotrombinemia ingravescente

29 …. Ciro, 9 anni e 7 mesi …comparsa di progressivo deterioramento neurologico.

30 DAY 30 …a distanza di circa 1 mese dall’esordio clinico Ciro è sottoposto a trapianto epatico… Morbo di Wilson (?) Mutazione della proteina ATP7B

31 Una telefonata per …. Gina

32 Una telefonata per… Gina
Ci viene richiesta una consulenza telefonica per una ragazza di 14 anni, ricoverata in un Ospedale cittadino per anemia, ittero e insufficienza epatica acuta All’esame obiettivo Gina presenta pallore severo, coinvolgimento neurologico, ittero intenso, epatosplenomegalia, ipercromia urine Esami di laboratorio: Hb 7 g/dl, reticolociti 6% AST 430, ALT 760 UI/L, GGT 230 UI/L Bil T 19 mg/dl; Bil D 14 mg/dl Albumina 2 g/dl Test di Coombs diretto e indiretto neg, G-6-PD neg PT 15%, aPTT 110 sec Creatinina 2.5 mg/dl, Urea 160 mg/dl Es. urine: glucosio +++, proteine +++ Ceruloplasmina 5 mg/dl Cupruria non effettuata

33 Il fulminante decorso di Gina
Si rendono necessarie emotrasfusione e infusione di plasma fresco congelato Per negatività dei markers di infezione virale ipoceruloplasminemia negatività degli autoanticorpi presenza di anemia emolitica Coombs neg e G-6-PD neg presenza di nefropatia viene sospettato il Morbo di Wilson (confermato successivamente dall’analisi molecolare) Gina viene messa in lista d’attesa per trapianto epatico, praticato con successo dopo un mese

34 Si poteva modificare la storia di Gina?
All’età di 10 anni Gina fu ricoverata per dolore addominale. Furono riscontrati: Viste le buone condizioni cliniche generali e la negatività dei markers virali, non furono effettuati ulteriori approfondimenti! epatosplenomegalia epatite (ipertransaminasemia) Il morbo di Wilson può decorrere in modo asintomatico per molti anni, prima di fare la sua comparsa con un quadro di epatite fulminante (di solito associata ad anemia emolitica Coombs negativa) !

35 Criteri diagnostici per la Malattia di Wilson
[nv <50 μg/g dry weight] Presenza di almeno due dei seguenti criteri: Ceruloplasmina < 20 mg/dl Rame basale urinario> 100 mcg/24 h Rame urinario dopo carico di penicillamina >1575 Rame epatico >250 mcg/g tessuto secco Dhawan A. et al, Liver Transpl 2005;11: modified by O’Connor JA and Sokol RJ, 2007

36 I bambini non sono piccoli adulti!
Ciò vale anche per la cupruria!

37 Fig. 4. Correlation between age at diagnosis and basal urine copper excretion among the 58 studied patients with Wilson’s disease.

38 Hepatology 2010; 52: Hepatology 2010; 52:

39 Wilson’s disease: diagnostic tests
>100 mcg/24 h >40 mcg/24 h in children

40

41 Reticolociti aumentati, Test di Coombs Positivo
Annamaria Pia età 6 mesi Tutta colpa dei virus? Esami Ematochimici Hb g/dl 4.6 GB/mmc 32.740 Neut % 36 Linf % 57 PLT Crea mg/dl 0.22 PCR 3.04 BIL TOT mg/dl 4.02 BIL IND mg/dl 2.29 ALT U/l 1176 AST U/l 1088 LDH U/l 2429 GGT U/l 155 CPK U/l 74 Coagulazione Nella norma Febbricola Pallore Inappetenza Trasfusione di emazie concentrate in urgenza!!! Reticolociti aumentati, Test di Coombs Positivo

42 EPATITE GIGANTOCELLULARE & ANEMIA EMOLITICA AUTOIMMUNE
Biopsia epatica mostra epatociti giganti multinucleati, non tipici dell’epatite autoimmune.

43 RITUXIMAB 375/m2 4 infusioni
Esami Ematochimici Hb g/dl 14.2 14.50 14.40 15.00 14.90 14.30 GR/mmc Reticolociti/mmc 5.28 4.40 3.31 3.32 3.02 3.43 2.10 1.90 AST U/L 485 280 413 288 209 215 270 195 ALT U/L 1042 693 1004 736 543 317 229 IGIV 1 mg/Kg RITUXIMAB 375/m2 4 infusioni TERAPIA DI BASE: -Deltacortene (circa 2mg/Kg/die) -Azatioprina 12 mg/die (2 mg/kg/die)

44 LEGGE DI JACOB: Errare è umano, dar la colpa a un altro ancora di più…
GRAZIE!