Infezioni dell’ospite compromesso

Presentazione sul tema: "Infezioni dell’ospite compromesso"— Transcript della presentazione:

1 Infezioni dell’ospite compromesso

2 Infezioni dell’ospite compromesso: definizioni
Ospite compromesso: paziente che presenta una ridotta resistenza alle infezioni come conseguenza di un difetto di uno o più meccanismi di difesa. Ospite immunocompromesso : sottopopolazione di soggetti la cui diminuita resistenza alle infezioni è specificatamente dovuta alla compromissione funzionale di uno o più compartimenti dell’immunità.

3 Fattori predisponenti alle infezioni nell’ospite compromesso
Soluzioni di continuo della cute e delle mucose Ostacoli o ostruzioni ai deflussi fisiologici Danni a carico del SNC Stati patologici cronici o debilitanti con insufficienze gravi dell’apparato cardiovascolare, respiratorio, uropoietico, epatobiliare Denutrizione o malnutrizione Danni iatrogenici da farmaci immunodepressivi, da alterazione della microflora endogena in seguito a terapia antibiotica, da pratiche invasive Età Deficit granulocitari Deficit dell’immunità umorale Deficit dell’immunità cellulo-mediata

4 Condizioni cliniche specificatamente associate a minore resistenza alle infezioni
Immunodeficienze primitive Immunosoppressione iatrogenica Leucemie e linfomi Splenectomia Anemia a cellule falciformi Connettivopatie Diabete mellito Insufficienza renale cronica Alcolismo Tossicdipendenze Ustioni estese, politraumatismi, interventi chirurgici in emergenza Trapianti d’organo o di midollo osseo Malattie infettive croniche o recidivanti

5 Burden of disease Le infezioni sono responsabili dell’exitus
in oltre il 40% dei pazienti con leucemie e linfomi nel 50% dei portatori di tumore solido nell’80-100% dei neutropenici gravi nel 60-90% dei trapiantati renali, cardiaci, epatici, midollari >80% dei pazienti con AIDS

6 La flora microbica residente

7 Compromissione da alterazione della barriera anatomo-funzionale
1. Sepsi correlate a catetere intravascolare Eziologia: Coagulase negative staphylococci Staphylococcus aureus Stenotrophomonas maltophila Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter spp. Corynebacteria Candida species Rhizopus species

8 Sepsi correlate a catetere intravascolare
25000 pazienti/anno negli USA sviluppano batteriemie correlate a catetere intravascolare Esempi di catetere intravascolare C. venoso centrale (CVC) C. per alimentazione parenterale (CAP) C. intravenoso periferico (CVP) Catetere arterioso Patogenesi Formazione di coagulo di fibrina attorno al catetere (punta) Adesione e moltiplicazione dei microorganismi Batteriemia secondaria ad infezione del catetere

9 Vie di ingresso dei microorganismi
Mani del personale!!! Penetrazione attraverso il punto di inserzione del catetere Batteriemia secondaria ad un processo infettivo localizzato in un distretto anatomico più o meno distante Infusione di liquidi contaminati

10 Fattori di rischio nelle batteriemie correlate a catetere intravascolare
Paziente Età estreme Malattia di base, neutropenia, immunodeficit Alterazione della barriera muco-cutanea (psoriasi, ulcere, ustioni) Presenza di infezioni in altri siti Alterazione della microflora stanziale Caratteristiche del catetere Materiale di composizione (polivinile, silicone, poliuretano) Dimensione (diametro) del catetere

11 Fattori di rischio nelle batteriemie correlate a catetere intravascolare
Sede, modalità di introduzione, uso e manutenzione del catetere Contaminazione della cute nella zona di introduzione Colonizzazione del c. nel punto di inserzione Abilità del personale nell’inserzione e manutenzione Igiene del personale, soluzioni antisettiche Uso del c. più o meno intensivo, per infusione, per misurazioni, deconnessioni

12 Fattori di rischio nelle batteriemie correlate a catetere intravascolare
Sito di inserzione Centrale>Periferico Femorale>Succlavia, Giugulare Tipo di posizionamento Chirurgico>Percutaneo In Emergenza>Elettivo Abilità dell’operatore Specialista<altri Permanenza in situ >72h o <72h

13 Diagnosi di sepsi associata a catetere intravascolare
Discreta difficoltà Segni di flogosi locale presenti solo nel 50% dei casi

14 Diagnosi di sepsi associata a catetere intravascolare
Segni e sintomi che possono indirizzare nella dd tra sepsi associata o meno a catetere: -flebite e/o flogosi nel sito di inserzione -assenza di altri focolai sepsigeni -batteriemia in assenza di altri fattori predisponenti -fenomeni embolici distali ad una arteria incanulata -endoftalmite da Candida in paziente con CAP -positività alla coltura semiquantitativa del catetere -tempi di positivizzazione delle emocolture effettuate da Catetere e da vena periferica

15 Compromissione da alterazione della barriera anatomo-funzionale
Infezione da mucosite del cavo orale Eziologia: Streptococchi viridanti (mitis, oralis) Abiotrophia e Granulicatella spp. Capnocytophaga spp. Fusobacterium spp. Candida spp. HSV Infezione da danno della mucosa intestinale Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa Staphylococci coagulasi-negativi Enterococchi (faecium, faecalis) Candida species

16 Danno della barriera mucosale

17 Immunodeficit e patogeni prevalentemente associati
Defect Pathogen Granulocytopenia Gram-positive cocci Staphylococcus aureus Coagulase-negative staphylococci (epidermidis, haemolyticus, hominis) Viridans group streptococci (mitis, oralis) Granulicatella and Abiotrophia species (formerly nutritionally variant streptococci) Enterococci (faecalis, faecium) Gram-negative bacilli Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa Klebsiella pneumoniae Enterobacter and Citrobacter species

18 Immunodeficit e patogeni prevalentemente associati
Impaired cellular immunity Herpesviruses Cytomegalovirus Respiratory viruses Listeria monocytogenes Nocardia species Mycobacterium tuberculosis Nontuberculous mycobacteria Pneumocystis jirovecii Aspergillus species Cryptococcus species Histoplasma capsulatum Coccidioides species Penicillium marneffei Toxoplasma gondii

19 Immunodeficit e patogeni prevalentemente associati
Impaired humoral immunity Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Compromised organ function  Spleen Neisseria meningitidis

20

21 Deficit granulocitari
Malattia o condizione responsabile Quantitativi -Neutropenia Neutropenie congenite, leucemie e linfomi, chemioterapia antiblastica e trapianti di midollo, anemia aplastica Qualitativi -Chemiotassi Sindrome di Chediak-Higashi Sindrome di Giobbe Malnutrizione Infezione da HIV - Fagocitosi LES Leucemia mieloide cronica Anemia megaloblastica - Difetti della capacità microbicida Malattia granulomatosa cronica

22 Neutropenia La riduzione del numero di granulociti neutrofili si associa ad un elevato rischio di contrarre infezioni batteriche e micotiche. L’incidenza e la gravità delle infezioni sono proporzionali alla rapidità dell’insorgenza e alla entità della neutropenia: LIEVE cell/μl MODERATA cell/ μl GRAVE cell/ μl MOLTO GRAVE <100 cell/ μl Durata della neutropenia

23 Distribution of clinical diagnoses of primary febrile episodes, by the different thresholds of absolute granulocyte (PMN) count and duration of neutropenia preceding the development of fever. Distribution of clinical diagnoses of primary febrile episodes, by the different thresholds of absolute granulocyte (PMN) count and duration of neutropenia preceding the development of fever. Castagnola E et al. Clin Infect Dis. 2007;45: © 2007 by the Infectious Diseases Society of America

24 Rationale for the question
Question about Rationale for the question The underlying disease    • Acute leukemia? Solid tumor? Lymphoma? Other? • Active disease? In remission? Not evaluable? The incidence of infectious complications is different according to the underlying disease and consequent intensity of chemotherapy. The stage of disease may influence type and risk of infection. Did the patient recently (within 1 month) receive chemotherapy?    •    Yes or no? •    Which drugs and which schedule? •    How many days ago? •    Autologous HSCT? •    Monoclonal antibodies (anti-CD20, CD52, etc.)? Different drugs may give different types of immunosuppression and favor different infectious complications. White blood cell count   •    Is the patient neutropenic (PMN < 500/mm3 or <1000/mm3 but rapidly decreasing)?   •    Was the patient granulocytopenic in the previous 30 days? The presence of neutropenia significantly increases the risk of infection.

25 Rationale for the question
Question about Rationale for the question Central venous access    • Yes or no? • Has the catheter been manipulated (including infusions) within a few hours before occurrence of fever? The central venous access may be an important source of infection. Administration of prophylaxis (No? Yes? Which prophylaxis?) Was the patient compliant? Is there the possibility of lack of absorption or drug interactions?   • Antibacterial • Antifungal • Antiviral • Other (Pneumocystis jirovecii, etc.) Breakthrough infections are always possible and fever during prophylaxis is failure of prophylaxis, unless otherwise proven. However, the occurrence of a bacterial/fungal/viral infection during specific prophylaxis may influence the choice of empirical therapy, depending on the drug used for prophylaxis. A resistant pathogen should be suspected in every case, unless the patient was clearly noncompliant and/or there is the possibility of poor absorption, increased metabolism, or drug interaction. Knowledge of local epidemiology, including susceptibility pattern, is mandatory for correct diagnostic and therapeutic management.

26 Rationale for the question
Question about Rationale for the question Past history of infection (both before and after the diagnosis of tumor) It may suggest the etiology and drive the therapeutic choice (e.g., tuberculosis, toxoplasmosis, and other endemic or opportunistic fungal infections). Country of origin Specific endemic infections can reactivate (Chagas'disease, strongyloidiasis, tuberculosis, and endemic mycoses). The clinical picture It may suggest the etiology and drive the therapeutic choice.

27 Origine dell’infezione nel paziente neutropenico

28 Origine dell’infezione nel paziente neutropenico

29 Eziologia batterica delle infezioni nel neutropenico

30 Eziologia batterica delle infezioni nel neutropenico

31 Infezione, trauma, pancreatite, etc.
SIRS Sepsi Sepsi Grave Risposta clinica a seguito di un insulto aspecifico, comprendente  2 criteri: Temperatura  38oC o  36oC Frequenza Cardiaca  90 battiti/min Frequenza respiratoria  20/min o PaCO2  32 mmHg. Conta dei leucociti  /mm3 o  4.000/mm3 o neutrofili immaturi (bands)  10%. Gli studi epidemiologici e clinici sulla sepsi sono stati ostacolati dall'assenza di esatti criteri diagnostici e di precise definizioni che ha reso difficile il confronto dei risultati dei vari studi (Opal, 1998). Anche l'eterogeneità dei soggetti con sepsi ha contribuito a complicare le cose.Si è riscontrato che solo il 60% circa dei casi di sepsi clinicamente documentati si associa ad una infezione microbica confermata (Cohen e Abraham, 1999). Nell'altro 40% dei casi, l'agente responsabile è sconosciuto oppure si ritiene che sia associato ad un trauma o ad una lesione. Inoltre, la gravità della sepsi non è stata correlata con l’esistenza di un'infezione documentata e i soggetti con sepsi e shock settico presentano colture negative in proporzioni equivalenti (Rangel-Frausto e coll., 1995). · I soggetti sono caratterizzati da infezioni in svariate sedi dell'organismo. I dati di un ampio studio multicentrico relativo a 455 pazienti con sepsi (Bernard e coll., 1997) indicano che i polmoni sono la sede più comune dell'infezione (47%), seguita dall'addome (15%) e dalle vie urinarie (10%). Nondimeno, in un numero relativamente vasto di pazienti (fino al 30%) non può essere indicata una sede precisa dell'infezione stessa (Wheeler e Bernard, 1999). D'altro canto, la sepsi ha un decorso imprevedibile: certi soggetti procedono rapidamente verso lo shock settico e altri oscillano attraverso uno spettro di vari gradi di insufficienza d’organo (Rangel-Frausto e coll., 1995). Inoltre, devono ancora essere accettati dei precisi marcatori biologici che potrebbero essere di ausilio per la diagnosi e la classificazione dei soggetti con sepsi. · Nel 1992, un Gruppo di Esperti dell'American College of Chest Physicians (ACCP) e della Society of Critical Care Medicine (SCCM) ha compiuto un primo tentativo per risolvere questi problemi, sostituendo definizioni vaghe e ambigue come setticemia e sindrome settica con tre termini esattamente definiti per la progressione dei segni e sintomi clinici della sepsi: sepsi, sepsi grave e shock settico. E' stata inoltre definita la sindrome della risposta infiammatoria sistemica (SIRS) iniziale che sembra precedere lo sviluppo della sepsi e della sepsi grave(Bone e coll., 1992; Wenzel e coll., 1996). · Questa struttura gerarchica si basa sull'ipotesi che diverse presentazioni di soggetti con uno stato settico costituiscono una continuità nel progredire della malattia, da meno acuta a più acuta. E' importante notare che queste definizioni non implicano una gravità progressiva dell'infezione, ma esprimono piuttosto un aumento progressivo della "gravità" in aumento progressivo della risposta dell'ospite all'infezione (Rangel-Frausto e coll., 1995; Opal e Cohen, 1999). · Come si vede in questa diapositiva, la SIRS corrisponde alla presenza di due o più segni oggettivi di infiammazione sistemica in assenza di un’infezione documentata. Questa definizione va a sostegno delle osservazioni secondo le quali una risposta infiammatoria sistemica può verificarsi a seguito di una varietà di insulti come traumi, ustioni e pancreatite (Bone e coll., 1992). · Sulla base delle raccomandazioni del Gruppo di Esperti, la sepsi è stata quindi definita una patologia in cui è presente la SIRS associata ad un processo infettivo presunto o confermato (Bone e coll., 1992).In generale, queste definizioni costituiscono un importante passo avanti verso una maggiore uniformità delle popolazioni di pazienti valutate negli studi clinici. Nondimeno, come è stato sottolineato da un certo numero di ricercatori (Vincent, 1997; Opal, 1998), la definizione della SIRS, in particolare, sembra troppo vaga e priva della specificità necessaria per raggiungere effettivamente l'obiettivo. Ad esempio, nel contesto delle Unità di Terapia Intensiva, in qualsiasi momento fino a 2/3 dei pazienti ricoverati possono soddisfare i criteri per la SIRS. SIRS = sindrome della risposta infiammatoria sistemica Bone e coll. Chest. 1992;101:1644.

32 Infezione, trauma, pancreatite, etc.
SIRS SEPSI Sepsi Grave Risposta clinica a seguito di un insulto aspecifico, comprendente  2 criteri: Temperatura  38oC o  36oC Frequenza Cardiaca  90 battiti/min Frequenza respiratoria  20/min o PaCO2  32 mmHg. Conta dei leucociti  /mm3 o  4.000/mm3 o neutrofili immaturi (bands)  10%. SIRS con segni di infezione presunta o confermata Gli studi epidemiologici e clinici sulla sepsi sono stati ostacolati dall'assenza di esatti criteri diagnostici e di precise definizioni che ha reso difficile il confronto dei risultati dei vari studi (Opal, 1998). Anche l'eterogeneità dei soggetti con sepsi ha contribuito a complicare le cose.Si è riscontrato che solo il 60% circa dei casi di sepsi clinicamente documentati si associa ad una infezione microbica confermata (Cohen e Abraham, 1999). Nell'altro 40% dei casi, l'agente responsabile è sconosciuto oppure si ritiene che sia associato ad un trauma o ad una lesione. Inoltre, la gravità della sepsi non è stata correlata con l’esistenza di un'infezione documentata e i soggetti con sepsi e shock settico presentano colture negative in proporzioni equivalenti (Rangel-Frausto e coll., 1995). · I soggetti sono caratterizzati da infezioni in svariate sedi dell'organismo. I dati di un ampio studio multicentrico relativo a 455 pazienti con sepsi (Bernard e coll., 1997) indicano che i polmoni sono la sede più comune dell'infezione (47%), seguita dall'addome (15%) e dalle vie urinarie (10%). Nondimeno, in un numero relativamente vasto di pazienti (fino al 30%) non può essere indicata una sede precisa dell'infezione stessa (Wheeler e Bernard, 1999). D'altro canto, la sepsi ha un decorso imprevedibile: certi soggetti procedono rapidamente verso lo shock settico e altri oscillano attraverso uno spettro di vari gradi di insufficienza d’organo (Rangel-Frausto e coll., 1995). Inoltre, devono ancora essere accettati dei precisi marcatori biologici che potrebbero essere di ausilio per la diagnosi e la classificazione dei soggetti con sepsi. · Nel 1992, un Gruppo di Esperti dell'American College of Chest Physicians (ACCP) e della Society of Critical Care Medicine (SCCM) ha compiuto un primo tentativo per risolvere questi problemi, sostituendo definizioni vaghe e ambigue come setticemia e sindrome settica con tre termini esattamente definiti per la progressione dei segni e sintomi clinici della sepsi: sepsi, sepsi grave e shock settico. E' stata inoltre definita la sindrome della risposta infiammatoria sistemica (SIRS) iniziale che sembra precedere lo sviluppo della sepsi e della sepsi grave(Bone e coll., 1992; Wenzel e coll., 1996). · Questa struttura gerarchica si basa sull'ipotesi che diverse presentazioni di soggetti con uno stato settico costituiscono una continuità nel progredire della malattia, da meno acuta a più acuta. E' importante notare che queste definizioni non implicano una gravità progressiva dell'infezione, ma esprimono piuttosto un aumento progressivo della "gravità" in aumento progressivo della risposta dell'ospite all'infezione (Rangel-Frausto e coll., 1995; Opal e Cohen, 1999). · Come si vede in questa diapositiva, la SIRS corrisponde alla presenza di due o più segni oggettivi di infiammazione sistemica in assenza di un’infezione documentata. Questa definizione va a sostegno delle osservazioni secondo le quali una risposta infiammatoria sistemica può verificarsi a seguito di una varietà di insulti come traumi, ustioni e pancreatite (Bone e coll., 1992). · Sulla base delle raccomandazioni del Gruppo di Esperti, la sepsi è stata quindi definita una patologia in cui è presente la SIRS associata ad un processo infettivo presunto o confermato (Bone e coll., 1992).In generale, queste definizioni costituiscono un importante passo avanti verso una maggiore uniformità delle popolazioni di pazienti valutate negli studi clinici. Nondimeno, come è stato sottolineato da un certo numero di ricercatori (Vincent, 1997; Opal, 1998), la definizione della SIRS, in particolare, sembra troppo vaga e priva della specificità necessaria per raggiungere effettivamente l'obiettivo. Ad esempio, nel contesto delle Unità di Terapia Intensiva, in qualsiasi momento fino a 2/3 dei pazienti ricoverati possono soddisfare i criteri per la SIRS. Bone e coll. Chest. 1992;101:1644.

33 Infezione, trauma, pancreatite, etc.
SEPSI GRAVE Infezione, trauma, pancreatite, etc. SHOCK SETTICO SIRS Sepsi Sepsi con  1 segno di insufficienza d’organo: Cardiovascolare Renale Respiratoria Epatica Ematologica SNC Acidosi metabolica inspiegata Gli studi epidemiologici e clinici sulla sepsi sono stati ostacolati dall'assenza di esatti criteri diagnostici e di precise definizioni che ha reso difficile il confronto dei risultati dei vari studi (Opal, 1998). Anche l'eterogeneità dei soggetti con sepsi ha contribuito a complicare le cose.Si è riscontrato che solo il 60% circa dei casi di sepsi clinicamente documentati si associa ad una infezione microbica confermata (Cohen e Abraham, 1999). Nell'altro 40% dei casi, l'agente responsabile è sconosciuto oppure si ritiene che sia associato ad un trauma o ad una lesione. Inoltre, la gravità della sepsi non è stata correlata con l’esistenza di un'infezione documentata e i soggetti con sepsi e shock settico presentano colture negative in proporzioni equivalenti (Rangel-Frausto e coll., 1995). · I soggetti sono caratterizzati da infezioni in svariate sedi dell'organismo. I dati di un ampio studio multicentrico relativo a 455 pazienti con sepsi (Bernard e coll., 1997) indicano che i polmoni sono la sede più comune dell'infezione (47%), seguita dall'addome (15%) e dalle vie urinarie (10%). Nondimeno, in un numero relativamente vasto di pazienti (fino al 30%) non può essere indicata una sede precisa dell'infezione stessa (Wheeler e Bernard, 1999). D'altro canto, la sepsi ha un decorso imprevedibile: certi soggetti procedono rapidamente verso lo shock settico e altri oscillano attraverso uno spettro di vari gradi di insufficienza d’organo (Rangel-Frausto e coll., 1995). Inoltre, devono ancora essere accettati dei precisi marcatori biologici che potrebbero essere di ausilio per la diagnosi e la classificazione dei soggetti con sepsi. · Nel 1992, un Gruppo di Esperti dell'American College of Chest Physicians (ACCP) e della Society of Critical Care Medicine (SCCM) ha compiuto un primo tentativo per risolvere questi problemi, sostituendo definizioni vaghe e ambigue come setticemia e sindrome settica con tre termini esattamente definiti per la progressione dei segni e sintomi clinici della sepsi: sepsi, sepsi grave e shock settico. E' stata inoltre definita la sindrome della risposta infiammatoria sistemica (SIRS) iniziale che sembra precedere lo sviluppo della sepsi e della sepsi grave(Bone e coll., 1992; Wenzel e coll., 1996). · Questa struttura gerarchica si basa sull'ipotesi che diverse presentazioni di soggetti con uno stato settico costituiscono una continuità nel progredire della malattia, da meno acuta a più acuta. E' importante notare che queste definizioni non implicano una gravità progressiva dell'infezione, ma esprimono piuttosto un aumento progressivo della "gravità" in aumento progressivo della risposta dell'ospite all'infezione (Rangel-Frausto e coll., 1995; Opal e Cohen, 1999). · Come si vede in questa diapositiva, la SIRS corrisponde alla presenza di due o più segni oggettivi di infiammazione sistemica in assenza di un’infezione documentata. Questa definizione va a sostegno delle osservazioni secondo le quali una risposta infiammatoria sistemica può verificarsi a seguito di una varietà di insulti come traumi, ustioni e pancreatite (Bone e coll., 1992). · Sulla base delle raccomandazioni del Gruppo di Esperti, la sepsi è stata quindi definita una patologia in cui è presente la SIRS associata ad un processo infettivo presunto o confermato (Bone e coll., 1992).In generale, queste definizioni costituiscono un importante passo avanti verso una maggiore uniformità delle popolazioni di pazienti valutate negli studi clinici. Nondimeno, come è stato sottolineato da un certo numero di ricercatori (Vincent, 1997; Opal, 1998), la definizione della SIRS, in particolare, sembra troppo vaga e priva della specificità necessaria per raggiungere effettivamente l'obiettivo. Ad esempio, nel contesto delle Unità di Terapia Intensiva, in qualsiasi momento fino a 2/3 dei pazienti ricoverati possono soddisfare i criteri per la SIRS. Bone e coll. Chest. 1992;101:1644.

34 Infezione, trauma, pancreatite, etc.
SEPSI GRAVE Infezione, trauma, pancreatite, etc. SHOCK SETTICO SIRS Sepsi Insufficienza d’organo: almeno 1 un organo non coinvolto direttamente dall’infezione: Polmone: P/F < 300 o più semplicemente in aria < 60 oppure SpO2 < 95% con maschera O2 reservoir Circolo: PAS< 90 o riduzione di più di 40 mmHg dal basale. Dopamina>  5 mcg/k/min  o  altre amine simpaticomimetiche. Coagulazione: PLT< o INR > 1.5 o PTT > 60” Rene : Oliguria (diuresi < 0.5 ml/kg), Creatinina > 2 mg/100 mL. Fegato: Bilirubina > 2 mg/100 mL SNC: sopore o agitazione o GCS < 13 Metabolismo: lattati> 2 mmol/l Gli studi epidemiologici e clinici sulla sepsi sono stati ostacolati dall'assenza di esatti criteri diagnostici e di precise definizioni che ha reso difficile il confronto dei risultati dei vari studi (Opal, 1998). Anche l'eterogeneità dei soggetti con sepsi ha contribuito a complicare le cose.Si è riscontrato che solo il 60% circa dei casi di sepsi clinicamente documentati si associa ad una infezione microbica confermata (Cohen e Abraham, 1999). Nell'altro 40% dei casi, l'agente responsabile è sconosciuto oppure si ritiene che sia associato ad un trauma o ad una lesione. Inoltre, la gravità della sepsi non è stata correlata con l’esistenza di un'infezione documentata e i soggetti con sepsi e shock settico presentano colture negative in proporzioni equivalenti (Rangel-Frausto e coll., 1995). · I soggetti sono caratterizzati da infezioni in svariate sedi dell'organismo. I dati di un ampio studio multicentrico relativo a 455 pazienti con sepsi (Bernard e coll., 1997) indicano che i polmoni sono la sede più comune dell'infezione (47%), seguita dall'addome (15%) e dalle vie urinarie (10%). Nondimeno, in un numero relativamente vasto di pazienti (fino al 30%) non può essere indicata una sede precisa dell'infezione stessa (Wheeler e Bernard, 1999). D'altro canto, la sepsi ha un decorso imprevedibile: certi soggetti procedono rapidamente verso lo shock settico e altri oscillano attraverso uno spettro di vari gradi di insufficienza d’organo (Rangel-Frausto e coll., 1995). Inoltre, devono ancora essere accettati dei precisi marcatori biologici che potrebbero essere di ausilio per la diagnosi e la classificazione dei soggetti con sepsi. · Nel 1992, un Gruppo di Esperti dell'American College of Chest Physicians (ACCP) e della Society of Critical Care Medicine (SCCM) ha compiuto un primo tentativo per risolvere questi problemi, sostituendo definizioni vaghe e ambigue come setticemia e sindrome settica con tre termini esattamente definiti per la progressione dei segni e sintomi clinici della sepsi: sepsi, sepsi grave e shock settico. E' stata inoltre definita la sindrome della risposta infiammatoria sistemica (SIRS) iniziale che sembra precedere lo sviluppo della sepsi e della sepsi grave(Bone e coll., 1992; Wenzel e coll., 1996). · Questa struttura gerarchica si basa sull'ipotesi che diverse presentazioni di soggetti con uno stato settico costituiscono una continuità nel progredire della malattia, da meno acuta a più acuta. E' importante notare che queste definizioni non implicano una gravità progressiva dell'infezione, ma esprimono piuttosto un aumento progressivo della "gravità" in aumento progressivo della risposta dell'ospite all'infezione (Rangel-Frausto e coll., 1995; Opal e Cohen, 1999). · Come si vede in questa diapositiva, la SIRS corrisponde alla presenza di due o più segni oggettivi di infiammazione sistemica in assenza di un’infezione documentata. Questa definizione va a sostegno delle osservazioni secondo le quali una risposta infiammatoria sistemica può verificarsi a seguito di una varietà di insulti come traumi, ustioni e pancreatite (Bone e coll., 1992). · Sulla base delle raccomandazioni del Gruppo di Esperti, la sepsi è stata quindi definita una patologia in cui è presente la SIRS associata ad un processo infettivo presunto o confermato (Bone e coll., 1992).In generale, queste definizioni costituiscono un importante passo avanti verso una maggiore uniformità delle popolazioni di pazienti valutate negli studi clinici. Nondimeno, come è stato sottolineato da un certo numero di ricercatori (Vincent, 1997; Opal, 1998), la definizione della SIRS, in particolare, sembra troppo vaga e priva della specificità necessaria per raggiungere effettivamente l'obiettivo. Ad esempio, nel contesto delle Unità di Terapia Intensiva, in qualsiasi momento fino a 2/3 dei pazienti ricoverati possono soddisfare i criteri per la SIRS. Bone e coll. Chest. 1992;101:1644.

35 SEPSI GRAVE SHOCK SETTICO
Infezione, trauma, pancreatite, etc. SIRS Sepsi Con insufficienza cardiovascolare refrattaria Gli studi epidemiologici e clinici sulla sepsi sono stati ostacolati dall'assenza di esatti criteri diagnostici e di precise definizioni che ha reso difficile il confronto dei risultati dei vari studi (Opal, 1998). Anche l'eterogeneità dei soggetti con sepsi ha contribuito a complicare le cose.Si è riscontrato che solo il 60% circa dei casi di sepsi clinicamente documentati si associa ad una infezione microbica confermata (Cohen e Abraham, 1999). Nell'altro 40% dei casi, l'agente responsabile è sconosciuto oppure si ritiene che sia associato ad un trauma o ad una lesione. Inoltre, la gravità della sepsi non è stata correlata con l’esistenza di un'infezione documentata e i soggetti con sepsi e shock settico presentano colture negative in proporzioni equivalenti (Rangel-Frausto e coll., 1995). · I soggetti sono caratterizzati da infezioni in svariate sedi dell'organismo. I dati di un ampio studio multicentrico relativo a 455 pazienti con sepsi (Bernard e coll., 1997) indicano che i polmoni sono la sede più comune dell'infezione (47%), seguita dall'addome (15%) e dalle vie urinarie (10%). Nondimeno, in un numero relativamente vasto di pazienti (fino al 30%) non può essere indicata una sede precisa dell'infezione stessa (Wheeler e Bernard, 1999). D'altro canto, la sepsi ha un decorso imprevedibile: certi soggetti procedono rapidamente verso lo shock settico e altri oscillano attraverso uno spettro di vari gradi di insufficienza d’organo (Rangel-Frausto e coll., 1995). Inoltre, devono ancora essere accettati dei precisi marcatori biologici che potrebbero essere di ausilio per la diagnosi e la classificazione dei soggetti con sepsi. · Nel 1992, un Gruppo di Esperti dell'American College of Chest Physicians (ACCP) e della Society of Critical Care Medicine (SCCM) ha compiuto un primo tentativo per risolvere questi problemi, sostituendo definizioni vaghe e ambigue come setticemia e sindrome settica con tre termini esattamente definiti per la progressione dei segni e sintomi clinici della sepsi: sepsi, sepsi grave e shock settico. E' stata inoltre definita la sindrome della risposta infiammatoria sistemica (SIRS) iniziale che sembra precedere lo sviluppo della sepsi e della sepsi grave(Bone e coll., 1992; Wenzel e coll., 1996). · Questa struttura gerarchica si basa sull'ipotesi che diverse presentazioni di soggetti con uno stato settico costituiscono una continuità nel progredire della malattia, da meno acuta a più acuta. E' importante notare che queste definizioni non implicano una gravità progressiva dell'infezione, ma esprimono piuttosto un aumento progressivo della "gravità" in aumento progressivo della risposta dell'ospite all'infezione (Rangel-Frausto e coll., 1995; Opal e Cohen, 1999). · Come si vede in questa diapositiva, la SIRS corrisponde alla presenza di due o più segni oggettivi di infiammazione sistemica in assenza di un’infezione documentata. Questa definizione va a sostegno delle osservazioni secondo le quali una risposta infiammatoria sistemica può verificarsi a seguito di una varietà di insulti come traumi, ustioni e pancreatite (Bone e coll., 1992). · Sulla base delle raccomandazioni del Gruppo di Esperti, la sepsi è stata quindi definita una patologia in cui è presente la SIRS associata ad un processo infettivo presunto o confermato (Bone e coll., 1992).In generale, queste definizioni costituiscono un importante passo avanti verso una maggiore uniformità delle popolazioni di pazienti valutate negli studi clinici. Nondimeno, come è stato sottolineato da un certo numero di ricercatori (Vincent, 1997; Opal, 1998), la definizione della SIRS, in particolare, sembra troppo vaga e priva della specificità necessaria per raggiungere effettivamente l'obiettivo. Ad esempio, nel contesto delle Unità di Terapia Intensiva, in qualsiasi momento fino a 2/3 dei pazienti ricoverati possono soddisfare i criteri per la SIRS. Bone e coll. Chest. 1992;101:1644.

36 Aspergillo E’ ubiquitario (suolo, acqua, materiali organici) e presente in ogni condizione climatica E’ presente inoltre negli impianti di condizionamento, nel tè, nei fiori secchi, e dove sono presenti lavori di muratura La porta d’ingresso sono le vie respiratorie

37 The genus Aspergillus - importance to humanity
on the negative side: cause invasive and allergic disease in humans and other animals: A. fumigatus Several species of Aspergillus can cause disease in humans and animals particularly when the host is immunosuppressed, eg in cancer patients, transplant patients and AIDS patients. Aspergillus spores are airborne and occur naturally in the environment, but are often more abundant around building sites. Near compost or where damp conditions prevail. Invasive disease usually only occurs in immunosuppressed patients with inhalation being the primary route of infection. Allergic aspergillosis occurs in patients with asthma, atopy or cystic fibrosis. In many underdeveloped countries contamination of crops such as maize, groundnuts etc has lead to loss of crops and severe illness in both humans and farm stock where contaminated food is ingested (due to mycotoxins which harm the body). cause plant and food spoilage and produce mycotoxins: A. flavus and A. parasiticus 37

38 The genus Aspergillus - importance to humanity
on the positive side: composting well-established model organism in cell biology and genetics: A. nidulans food production: enzymes and organic acids: A. niger East Asian foods: A. oryzae and A. sojae 1) Fungi play an essential role in both the Nitrogen and Carbon cycle by breaking down dead organic material. 2) The detailed genetic study of A.nidulans has lead to some important discoveries, such as the parasexual cycle in fungi, and the genetic defect causing alkaptonuria 3) Most of us use fungi every day without knowing it. We eat mushrooms and Quorn™ (a vegetarian fungal protein made from Fusarium graminarium), but we also prepare many other foods using fungi. The yeast Saccharomyces cerevisiae is used to ferment sugar to alcohol and carbon dioxide – the process used to make beer and wine and also to make bread rise. All citric acid is produced by Apergillus niger. The fungi Aspergillus oryzae and Aspergillus sojae are used in the production of the oriental foods soy sauce and miso. We also use fungi to produce flavourings, vitamins and enzymes and to mature many cheeses. 4) Apart from penicillin, the most important antibiotics from fungi are the cephalosporins (beta-lactams with similar mode of action to penicillin, but with less allergenicity) and griseofulvin (from Penicillium griseofulvum and related species) which is used to treat athlete's foot and related fungal infections of the skin. The echinocandins anidulafungin and aminocandin (HMR 327) are semi-synthetic antifungals originally derived from fermentation of A. nidulans var restrictus and A. sydowi respectively. Lovastatin a cholesterol lowering drug is produced by Aspergillus terreus. And the group of antifungal drugs called echinocandins have been produced using A nidulans and A sydowi. Fumagillin is a secondary metabolite that inhibits angiogenesis and antibiotic properties, especially against protozoa such as Entamoeba histolytica. LD50 in mice 800 mg/kg body-weight subcutaneously although as much as 2 mg/kg body-weight could be tolerated orally. Fumigillin or analogue TNP-470 have been used in the treatment of microsporidiosis, usually caused by the microscopic fungus Enterocytozoon bieneusi (Fumagillin treatment of intestinal microsporidiosis. New Engl J Med 2002;346: ). pharmaceuticals: echinocandins: A. nidulans and A. sydowi lovastatin: A. terreus fumagillin: A. fumigatus 38

39 Aspergillus Life-cycle
Germination Spores inhaled Hyphal elongation and branching Mass of hyphae (plateau phase) Short movie clips showing germination of spores and growth of hyphae can be viewed on this website at the following link: 39

40 The genus Aspergillus – ~180 species,
38 have caused disease (able to grow at 37C) Common in the environment Aspergillus fumigatus conidial head A. terreus – resistant to AmB A. nidulans – may be amphotericin B resistant A. niger A. flavus -sometimes amphotericin B resistant A. fumigatus low frequency of azole resistance The relative frequency of species associated with acute invasive aspergillosis is 85-90% A. fumigatus, 5-10% A. flavus, 3-7% A. niger and 1% A. nidulans. There are approximately other species of Aspergillus which have caused disease in humans.. ( see view the species section within the image bank). The few species which cause disease in man and animals are also known to have some resistance to antifungal drugs. 40

41 CLASSIFICATION OF ASPERGILLOSIS
Invasive aspergillosis Acute (<1 month course) Subacute/chronic necrotising (1-3 months) Airways/nasal exposure to airborne Aspergillus Chronic aspergillosis (>3 months) Chronic cavitary pulmonary Aspergilloma of lung Chronic fibrosing pulmonary Chronic invasive sinusitis Maxillary (sinus) aspergilloma Persistence without disease - colonisation of the airways or nose/sinuses Exposure to individual Aspergillus spores or conidia is almost constant. If eradicated immediately, as is usual in normal people, no disease results. If colonisation occurs, it may be short or long term. The pattern of disease is mostly determined by the host group (see slide 8), with probably a component of the inoculum size contributing to invasive disease. Acute and subacute disease is usually associated with immunocompromised patients eg AIDS, chemotherapy, transplant etc. and these will be discussed first. Allergic Allergic bronchopulmonary (ABPA) Extrinsic allergic (broncho)alveolitis (EAA) Asthma with fungal sensitisation Allergic Aspergillus sinusitis (eosinophilic fungal rhinosinusitis) 41

42 Immunosuppression and infection
Inhalation of aspergillus spores is a common daily occurrence. A healthy immune system would normally remove the spores and no symptoms or infection would occur. In individuals whose immune system may be suppressed either because of illness eg AIDS, cancer patients or drugs, spores may germinate and resulting tissue or systemic aspergillus invasion can result. Individuals with allergies such as asthma, can also be vulnerable to aspergillus disease. 42

43 Normal immune function
Interaction of Aspergillus with the host A unique microbial-host interaction Acute IA ABPA Allergic sinusitis Subacute IA Frequency of aspergillosis Frequency of aspergillosis Tracheobronchitis Aspergilloma Chronic cavitary Chronic fibrosing Objective: The risk of developing invasive aspergillosis increases with increasing levels of immune deficiency. In contrast the risk of allergic aspergillosis is enhanced in individuals whose immune system is hyper-reactive (atopic). Immune dysfunction Normal immune function Immune hyperactivity . 43

44 Changing incidence of fatal invasive mycoses in non-HIV patients in USA
Rate per 100,000 population This slide contrasts the reduction in mortality related to candidaemia and invasive candidiasis with invasive aspergillosis in the US. Other figures from Europe indicate 4% of patients dying in teaching hospitals have invasive aspergillosis, including medical intensive care in patients not normally considered susceptible. Candidiasis Aspergillosis McNeil et al, Clin Infect Dis 2001;33:641 44

45 Invasive pulmonary aspergillosis
IPA Normal lung IPA occurs in ~7% of acute leukaemia patients, 10-15% allogeneic BMT patients Chest X ray showing large lesion due to invasive pulmonary aspergillosis. Chest radiograph with ‘classical’ appearance of a pulmonary infarction – a wedge-shaped lesion peripherally set against the pleura. This patient was receiving chemotherapy including corticosteroids, who had had a splenectomy previously presented with fever and right-sided pleuritic chest pain. Blood cultures grew Aspergillus fumigatus and he responded to amphotericin B and flucytosine. (Case published in Denning DW, Williams A H. Invasive pulmonary aspergillosis diagnosed by blood culture and successfully treated. Br J Dis Chest 1987, 81: 300. See also case 38 in the case history section 45

46 Unequivocal ‘Halo sign’ surrounding a nodule
CT scan showing characteristic halo sign - in a cavity with fungus ball there is a crescent shaped semi-translucent space along the upper portion, of a density giving the appearance of a halo. Angioinvasion is the pathological hallmark of acute IPA in the neutropenic setting. Two patterns of pathology are discernable: invasion of major proximal pulmonary arteries with resultant thrombosis and distal tissue infarction and a well circumscribed spherical nodule with a vessel in the centre of the lesion invaded by hyphae. Such nodules have a pale centre of coagulative necrosis with extensive permeation of tissue by hyphal elements but few inflammatory cells or haemorrhage. Surrounding this necrotic centre is haemorrhagic parenchyma. In the former, the radiological appearance is one of a wedge shaped lesion with the base abutting the visceral pleura. [Fraser]. The latter lesion is seen on CT as a nodule with or without an associated halo sign [Fraser, Meziane]. If the lesion cavitates, the area of central necrosis (sequestrum) contracts with replacement by an air-cap, and an air-crescent sign may be visible. Fraser RS. Pulmonary aspergillosis: pathologic and pathogenetic features. Pathol Annu 1993; 28 Pt 1: Meziane MA, Hruban RH, Zerhouni EA, et al. High resolution CT of the lung parenchyma with pathological correlation. Radiographics 1988; 8: Halo sign Herbrecht, Denning et al, NEJM 2002;347: 46

47 Bleeding as an aspect of disseminated invasive aspergillosis
Fumagillin is anti-angiogenic A haemolysin described from Aspergillus fumigatus Other factors that contribute to thrombosis or a coagulopathy? Fumagillin -  a product of Aspergillus fumigatus is an inhibitor of endothelial cell proliferation and angiogenesis. Yet angiogenesis is a hallmark for invasive aspergillosis. (see previous slide). Certain proteases are probably important in contributing to a coagulation disorder. Gillies & Campbell, 47

48 Interaction of conidia and endothelial cell projections
How does Aspergillus fumigatus cause thrombosis (clotting of vessels) and also bleeding? Interaction of conidia and endothelial cell projections Internalisation of conidia (and hyphae) by endothelial cells with injury apparent at 4 hours These images show the interaction of swollen Aspergillus fumigatus conidia interacting with endothelial cells (the innermost layer of cells in blood vessels). The images direct interaction of conidia with the cells, phagocytosis by the endothelial cell, and then cellular damage, all in a 4 hour time-frame. The precise mechanisms are not clear. Filler et al, Blood 2004;103:2134; Paris et al, Infect Immun 1997;65:1510. 48

49 Cerebral aspergillosis (abscess) in chronic lymphocytic leukaemia
Dissemination via the blood stream to the brain occurs in ~5% of cases of invasive aspergillosis, and in ~40% of allogeneic bone marrow (HSCT) recipients Patient diagnosed with Stage C Chronic Lymphocytic Leukaemia, treated in the MRC CLL4 study, with prednisolone for 4 weeks followed by oral chlorambucil for 7 days. Patient developed severe pneumonia due to pseudomonas and staphylococcus. Following treatment with broad spectrum antibiotics and 1 week of Abelcet, patient was readmitted with headache, disorientation and fever. CT brain scans showed 3 ring enhancing lesions, aspirated material showed neutrophils but grew aspergillus. Patient now improved on Abelcet (4 mg/kg) and oral itrconazole suspension 200mg b.d. 49

50 Early diagnosis of invasive aspergillosis is important
Treatment started <10d >11d Mortality % 90% Von Eiff et al, Respiration 1995;62:241-7. 50

51 Sputum Cultures for Fungus
Bacteriological media inferior to fungal media – 32% higher yield on fungal media At least 3 sputum specimens should be submitted for fungal culture whenever fungal infection is suspected. On a survey of routine bacterial culture versus fungal culture, many positive cultures for Aspergillus were found on the routine cultures, but 32% of instances of Aspergillus were only seen in the fungal culture medium. Horvath & Dummer, Am J Med 1996;100:171-8. A four day A. fumigatus culture on malt extract agar (above). Light microscopy pictures are taken at 1000x, stained with lacto-phenol cotton blue. 51

52 Aspergillus Antigen Test
Diagnosis or surveillance? Only blood, or BAL, CSF etc Best OD cut-off - 0.7 False positives in kids / antibiotics False negative with antifungal prophylaxis Not as useful for non-hematology Not useful if pre-existing antibody There are substantial data on aspergillus antigen (galactomannan) using the commercial ELISA format published. Essentially, it can be detected in blood in most patients with acute invasive aspergillosis. False positives arise because of intestinal absorption of galactomannan which is found in many foods (see (oldest article), and contamination of some antibiotics batches with antigen. Most Aspergillus species are detected, as all the common pathogenic species produce galactomannan. False negatives do arise, probably partly because of complexing by antibody. If the absolute incidence of IA is high (ie >6%) the balance of argument is to use a screening approach, if less frequent than this, a diagnostic approach. However, anti-aspergillus prophylaxis (such as itraconazole solution) probably reduces the test’s utility. Once positive, rising titres on treatment predict failure, and usually death. CSF antigen is useful for diagnosing cerebral aspergillosis, and BAL antigen is probably useful for pulmonary aspergillosis, but the assay cut-off and performance is not yet clear. Herbrecht et al, J Clin Microbiol 2002;20: ; and others 52

53 Outcome from invasive aspergillosis – amphotericin B therapy
Note 60% death rate in 30 days from acute invasive pulmonary aspergillosis treated with amphotericin B. Lin et al, Clin Infect Dis 2001;32:358 53

54 Sub-acute invasive aspergillosis in AIDS
This patient, thought initially to have pulmonary tuberculosis in AIDS, has bilateral upper-lobe cavities, more marked on the left. He presented with fever, non-productive cough and dyspnoea. Bronchoscopy yielded Aspergillus fumigatus. He refused therapy and died with progressive disease. He is reported as patient 8 in (Denning DW, Follansbee S, Scolaro M, Norris S, Edelstein D, Stevens DA. Pulmonary aspergillosis in AIDS. N Engl J Med 1991; 324: ) 54

55 Sub-acute invasive aspergillosis
Less immunocompromised patients Slower progression of disease (> 1 month) Cavitary or nodular pulmonary disease typical Vascular invasion less common Dissemination less common Antigen testing less useful Antibody testing may be helpful in diagnosis 55

56 Chronic necrotizing aspergillosis (CNPA)
Chronic necrotizing pulmonary aspergillosis (CNPA) is a subacute process usually found in patients with some degree of immunosuppression. Usually it is associated with underlying lung disease, alcoholism, or chronic corticosteroid therapy. Because it is uncommon, CNPA often remains unrecognized for weeks or months and causes a progressive cavitary pulmonary infiltrate. 56

57 Chronic necrotising pulmonary aspergillosis
Right upper lobe showing circular shadow partly filled by a mass. PT MS 1996 Right lobe shows huge cavity containing some debris, with +ve aspergillus precipitins.Pt MS 1999 Same lobe shows expansion of the shadow, still partially filled with a mass. Pt MS 1998 Right upper lobe. Patient has diabetes and pulmonary mycobacterium avium- shows small cavitary lesion PT MS 1995. This man was an insulin dependent diabetic, otherwise well. The first panel (chest X-ray) shows the original infection with mycobacterial infection (M. avium intracellulare (atypical)). The second shows a much larger cavity, with a fungal mass in it. An isolated film would allow a diagnosis of aspergilloma, but later X-rays show progression. The third chest X-ray shows an expanding cavity, with a larger fungal ball in it. The final X-ray shows a very large thin-walled cavity containing fluid. Aspiration of the fluid grew Staphylococcus aureus. Denning, Clin Microbiol Infect 2001;7(Suppl 2):25-31. 57

58 Aspergillus and airways
Types of aspergillosis of the airways Colonisation (no disease – could be at risk) Obstructing Aspergillus tracheobronchitis /Mucus impaction (non-invasive) Aspergillus bronchitis/tracheobronchitis (superficially invasive only) Ulcerative Aspergillus tracheobroncitis (locally invasive) (lung transplants – at anastomosis) Pseudomembranous Aspergillus tracheobronchitis (Extensive disease, locally invasive, associated with IPA and may disseminate) The categories of invasive aspergillosis of the the airways and whether the disease is likely to be invasive or not, is described. Langley, ATS 2004 58

59 Aspergillus tracheobronchitis
Autopsy drawing of a ‘normal’ 3 year old who died over 10 days This drawing shows the appearance of the tracheobronchial tree at autopsy. It shows white plaques of fungal growth on the trachea and main bronchi. This is the first case of Aspergillus tracheobronchitis reported, and emphasises that some cases are in ‘normal’ patients, ie no immunosuppression. Wheaton, Path Trans 1890; 41:34-37 59

60 Aspergillus tracheobronchitis
Review of 58 patients in literature for normal and immuno compromised patients - risk factors % None (ie normal) 25 Heart / Lung transplant 18 Solid tumour 15 BMT Leukaemia 13 HIV/AIDS 8 Other Kemper et al, Clin Infect Dis 1993; 17: 344 60

61 Aspergilloma Patient RT December 2002 Fungus ball
Pulmonary aspergilloma is a mass caused by a fungal infection that usually grows in pre-existing lung cavities. An aspergilloma can also form in the maxillary sinus, often related to dental work on the upper teeth. In the lung, it must be distinguished from chronic cavitary pulmonary aspergillosis (complex aspergilloma), characterised by multicavity disease. Aspergillomas are single, and always have substantial pleural thickening over them, and these patients have positive serum aspergillus precipitins. Patient RT December 2002 61

62 Chronic pulmonary aspergillosis – pre-existing disease
All 18 patients had prior pulmonary disease 9 TB, 5 with atypical mycobacteria 13 smokers or ex-smokers All 18 non-immunocompromised 3 excess alcohol Studied symptoms in 18 patients .Chronic cavitary pulmonary aspergillosis (complex aspergilloma),is characterised by multicavity disease. Denning DW et al, Clin Infect Dis 2003; 37:S265 62

63 Chronic cavitary pulmonary aspergillosis
This CT scan of the thorax illustrates the formation of multiple cavities, without any fungal ball formation (aspergilloma) developing in ‘normal’ (emphysematous) lung a non immunocompromised patient. The appearances are reminiscent of tuberculosis and coccidioidomycosis. Pleural involvement is seen as well. Patient RW July 1993 63

64 Pneumocystis jirovecii
First identified in the early 1900s by researchers working with guinea pigs and rats Initially classified as a protozoan based on morphologic appearance Exists in two forms: trophozoites 1-4 μm and cysts 8 μm in diameter Reclassified in 1988 as a fungus based on genomic analysis

65 Background Pneumocystis species have been identified in most mammals and are species specific Human form was recently renamed P. jirovecii There is still little known about Pneumocystis because it cannot be cultured

66 Epidemiology Serologic studies show universal seropositive status by age two Route of transmission is currently unknown Likely airborne transmission from person to person Possible environmental transmission as well

67 Risk Factors Impairment in Cellular Immunity HIV:
CD4 count < 200/μl Chronic corticosteroid therapy Prednisone ≥ 16 mg qd for longer than eight weeks Others including: transplant patients, chemotherapy recipients, congenital immune system defects, premature infants, and malnutrition

68 Pathophysiology Pneumocystis infection is specific to the lung
Trophozoites bind tightly to alveolar epithelium, but do not invade cells CD4 T cells recognize pathogen and recruit macrophages Macrophages release TNF-α which propagates immune response through further recruitment and cytokine release

69 Pathophysiology continued
Results in a large inflammatory response which can lead to diffuse alveolar damage, impaired gas exchange, and respiratory failure Respiratory involvement and death is more closely correlated with degree of lung inflammation than with organism burden

70 HIV vs. non-HIV HIV High fungal load Little inflammation
Spared oxygenation Non-HIV Low fungal load Large inflammation Poor oxygenation

71 Signs and Symptoms Progressive dyspnea Non-productive cough
Low grade fever Hypoxemia Tachypnea Tachycardia Often normal pulmonary exam vs. mild crackles Time course HIV: gradual onset in 2-6 weeks Non-HIV: abrupt onset in 4-10 days, can correlate with taper or increased dose of corticosteroids

72 Diagnosis Requires microscopic evidence of Pneumocystis
Sputum induction: diagnostic yield of 50-90% in HIV Bronchoalveolar lavage: diagnostic yield of >90% in HIV Rarely requires transbronchial or surgical lung biopsy Diagnostic yield much lower in non-HIV cases (given low fungal burden). Consider empiric treatment if negative sputum/BAL but high suspicion Histologic evidence Trophozoites stain with modified Papanicolaou, Wright Giemsa, or Gram-Weigert stains Cysts stain with Gomori methenamine silver, cresyl echt violet, toluidine blue O, or calcofluor white stains Monoclonal antibodies bind both forms PCR is not currently available but a future consideration

73 Radiographic Findings
Typically see bilateral, ground glass opacities that progress over time to become homogenous and diffuse 10% of HIV patients will show upper lobe cysts Less common to see solitary or multiple nodules, upper lobe predominance, or pneumothorax Rare to see pleural effusion or lymphadenopathy (search for another cause) HRCT is more sensitive during early stages when CXR will likely appear normal Cysts predispose to pneumothorax. Nuclear medicine scan uses gallium and shows widespread lung activity. This is a somewhat outdated form of diagnosis.

74 PA Chest Radiograph 68 y/o on long term corticosteroids. Demonstrates
bilateral, perihilar, R > L, ground glass opacities

75 PA Chest Radiograph Progressive disease showing extensive ground
glass opacification with consolidation

76 PA Chest Radiograph Diffuse ground glass opacity with
reticular pattern indicating cyst formation

77 PA Chest Radiograph Diffuse, ground glass opacities with
large left sided Pneumothorax Cysts predispose patients to pneumo- thorax

78 Chest TC Patchy, bilateral ground glass opacities in a 9 month-old HIV
positive child

79 Radiographic Differential Diagnosis
Non-cardiogenic edema Diffuse pulmonary hemorrhage Wegener’s, Goodpasture’s, etc. CMV pneumonitis Hypersensitivity pneumonitis Pulmonary alveolar proteinosis