I fattori di rischio Il rischio cardiovascolare globale Le linee guida per la prevenzione cardiovascolare Francesco Angelico Dipartimento di Medicina Sperimentale.

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1 I fattori di rischio Il rischio cardiovascolare globale Le linee guida per la prevenzione cardiovascolare Francesco Angelico Dipartimento di Medicina Sperimentale Day-Servce di Medicina Interna e Malattie Metaboliche CCLB

2 Caso clinico Impiegato di 58 anni Indice di massa corporea: 27.5
Circonferenza vita: 105 cm PA: 135/84 Fumo: 15 sigarette Colesterolo totale: 225 mg Colesterolo HDL: 46 mg Trigliceridi: 180 mg Glicemia: 112 mg Familiarità positiva per diabete nella madre Familiarità positiva per IM a 60 anni nel padre

3 EPIDEMIOLOGIA CARDIOVASCOLARE

4 Identificazione dei possibili fattori di rischio Studi trasversali
Studi longitudinali Definizione dei fattori di rischio (ruolo causale) Dimostrazione della reversibilità del rischio Trials clinici controllati First, starting in the seventies we had cross sectional studies which could demonstrate the asociation between CHD and some putative risk factors, than longitudinal studies, such as the Framingham study lasting more than 50 years which let to the definition of risk factors, than controlled clinical trials with diet and drugs which demonstrated the reversibility of CHD risk and finally we had the guidelines providing indications for the prevention in clinical practice. Indicazioni per la prevenzione nella medicina pratica Linee Guida

5 Fattori di rischio cardiovascolare
NON MODIFICABILI Età Sesso maschile Storia familiare MODIFICABILI Colesterolemia Pressione arteriosa Fumo Peso corporeo Diabete

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7 FATTORI DI RISCHIO DELL’ATEROSCLEROSI

8 Percentuale di calorie da grassi saturi Seven Countries Study

9 Percentuale di soggetti con colesterolemia >250 mg Seven Countries Study

10 Incidenza/10.000 di cardiopatia coronarica in 5 anni Seven Countries Study

11 Rischio relativo di un primo infarto miocardico, nel corso di 25 anni, in uomini di età iniziale anni, a parità degli altri fattori di rischio (7C-Study-Italia)

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13 Rischio di CHD in 14 anni e colesterolemia The Framingham Study

14 Rischio di CHD e colesterolemia in 356
Rischio di CHD e colesterolemia in soggetti screenati nel Multiple Risk Factor Intervention Trial

15 Usando i dati dello studio Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT), Neaton e coll. hanno valutato l’interazione tra livelli di CT, PAS, fumo e percentuali di morti per CHD. È da notare la considerevole relazione tra maggiori livelli di colesterolo e morte per CHD in tutti i livelli di PAS e la relazione ugualmente considerevole tra lievi aumenti della PAS e morte per CHD in tutti i livelli di CT. Quando i fattori di rischio vengono analizzati congiuntamente, i pazienti compresi nei quintili CT più elevato e PAS più elevata presentavano un rischio di morte per CHD 11 volte maggiore di quello dei pazienti compresi nei quintili CT più basso e PAS più bassa. Neaton JD et al., Arch Intern Med 1992;152:56-64

16 Aggregazione di fattori di rischio
Men Women Epidemiologic research has shown that hypertension usually occurs in conjunction with other CV risk factors. Data from the Framingham study clearly illustrate the co-existence of risk factors in the hypertensive population. In the Framingham population, <20% of hypertension cases occurred in isolation. Most patients (73% in men and 71% in women) had between 1 and 3 risk factors for CV in addition to hypertension. A further 8% and 12% of men and women, respectively, had 4 or more additional risk factors for CVD. Kannel WB. Am J Hypertens. 2000;13(1 Pt 2):3S-10S.

17 IL RISCHIO GLOBALE Mortalità (x1000) per cardiopatia ischemica in soggetti non fumatori. MRFIT.

18 IL RISCHIO GLOBALE Mortalità (x1000) per cardiopatia ischemica in soggetti fumatori. MRFIT.

19 L’interazione di molteplici fattori di rischio può determinare aumenti moltiplicativi, piuttosto che additivi, di rischio CV. Questi diagrammi di Venn mostrano gli aumenti del rischio associati alla presenza di molteplici fattori di rischio CV in 2 ipotetici pazienti di sesso maschile di 40 anni, in confronto al rischio CVD di un uomo di 40 anni non fumatore con CT 185 mg/dL e PAS 120 mmHg, non intollerante al glucosio e che non presenta LVH. Il diagramma sulla sinistra illustra l’interazione dei fattori di rischio in un paziente con livelli moderatamente elevati di CT (5,4 mmol/L [210 mg/dL]), ipertensione (PAS 165 mmHg), e intolleranza al glucosio. Mentre ciascun fattore di rischio risulta in un aumento compreso tra 1,3 e 1,9 volte del rischio CVD, l’interazione di tutti i 3 fattori di rischio determina un aumento di 4,5 volte del rischio CVD. Il diagramma sulla destra mostra l’interazione dei fattori di rischio in un paziente con elevati livelli di CT (6,1 mmol/L [235 mg/dL]) e grave ipertensione (PAS 195 mmHg), fumatore. Ciascun fattore di rischio determina un aumento compreso tra 1,7 e 3,0 volte del rischio CVD. Tuttavia, la presenza di tutti i 3 fattori di rischio determina un aumento del rischio di 8,7 volte. Kannel WB, In: Genest J et al., eds. Hypertension: Physiopathology and Treatment. New York, NY: McGraw Hill, 1977;

20 Priorità per la prevenzione cardiovascolare
PREVEZIONE PRIMARIA Soggetti asintomatici con elevato rischio di sviluppare le manifestazioni cliniche dell’arteriosclerosi PREVENZIONE SECONDARIA Pazienti con manifestazioni cliniche di arteriosclerosi coronarica, cerebrovascolare e periferica

21 Categorie di pazienti a rischio di eventi cardiovascolari
Post infarto/Angina Prevenzione secondaria Altre manifestazioni di arterioslerosi Arteriosclerosi subclinica Prevenzione primaria Fattori di rischio multipli Basso rischio

22 Nell’era della medicina basata sulle evidenze, i trials clinici controllati sono indispensabili per potere introdurre una nuova terapia nella pratica clinica. Senza i risultati di un trial clinico il medico non è in grado di potere fornire una terapia adeguata al suo paziente

23 TRIALS DI PREVENZIONE PRIMARIA

24 Finnish Mental Hospitals Study
Due ospedali psichiatrici di Helsinki Trial di intervento dietetico con cross-over dopo sei anni Trattatamento: dieta con basso contenuto in colesterolo ed elevato rapporto polinsaturi/saturi RISULTATO PRINCIPALE Diminuzione significativa degli eventi ECG maggiori e delle morti per infarto miocardico Assenza di eccesso di mortalità non-cardiovascolare

25 WHO European Collaborative Trial Belgio, Italia, Gran Bretagna, Polonia, Spagna
80 comunità lavorative randomizzate a controllo o a trattamento multifattoriale ( uomini di età 40-59) Intervento su dieta, colesterolo, trigliceridi, pressione, sedentarietà, obesità, fumo della durata di 6 anni RISULTATO PRINCIPALE Riduzione dell’infarto fatale del 6.9%, dell’infarto non-fatale del 14.8% e della mortalità generale del 5.3% Notevole differenze dei risultati tra i Centri partecipanti Basso controllo dei fattori di rischio in Gran Bretagna e Polonia

26 Los Angeles Veterans Administration Study Prevenzione primaria con la dieta ricca in polinsaturi
846 soggetti ospedalizzati seguiti per 7 anni Trattati: dieta con ridotto colesterolo e P/S=2 Controlli: dieta normocolesterolemica con P/S=0.9 RISULTATO PRINCIPALE Colesterolo totale -13% Mortalità coronarica -31 Risultati migliori nei soggetti più giovani Aumento della mortalità non -cardiovascolare (cancro) nel gruppo trattato

27 Multiple Risk Factor Intervention Trial
uomini ad alto rischio sulla base della pressione, colesterolemia e fumo Trattati: intervento multifattoriale attivo ( “special care”) Controlli: “usual care” presso i medici di famiglia RISULTATO PRINCIPALE Mortalità per infarto ridotta del 7% nei trattati rispetto ai controlli Significativa riduzione dei fattori di rischio nel gruppo di controllo Elevata mortalità tra i soggetti ipertesi con anomalie ECG nel gruppo a trattamento (effetto avverso dei farmaci antipertensivi?)

28 New England Journal of Medicine
PREVENZIONE PRIMARIA pravastatina New England Journal of Medicine 1995; 333:1301-7

29 West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOP) Prevenzione primaria con Pravastatina
6.595 soggetti ipercolesterolemici esenti da storia di infarto miocardico (LDL-C >155mg/dl) Trattatamento: pravastatina 40 mg o placebo Follow-up medio di 4.9 anni RISULTATO PRINCIPALE Colesterolo totale - 20 % Colesterolo LDL - 26% Colesterolo HDL + 5% Rischio di infarto fatale o non fatale %

30 West of Scotland Coronary Prevention Study WOSCOP Prevenzione primaria con Pravastatina

31 PREVENZIONE SECONDARIA
simvastatina Scandinavian Simvastatin Survival Study 4S Scandinavian Simvastatin Survival Study Group The Lancet 1994; 344: 14

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33 Hypercholesterolemic, Hypertensive Patients Randomized to
ALLHAT Major Outcomes in Moderately Hypercholesterolemic, Hypertensive Patients Randomized to Pravastatin vs Usual Care* U.S. Department of Health and Human Services National Institutes of Health The ALLHAT Collaborative Research Group Sponsored by the National Heart, Lung, and BIood Institute (NHLBI) National Heart, Lung, and Blood Institute *JAMA, December 18, 2002 – Vol. 288, No. 23, pp

34 American Heart Association Scientific Sessions
hps Heart Protection Study American Heart Association Scientific Sessions Anaheim, 13 Novembre 2001 The Lancet, 360: 7-22; 2002

35 La piramide dell’evidenza
Trials clinici con statine in popolazioni con differente rischio Colesterolo molto elevato con cardiopatia o infarto 4S Colesterolo moderatamente elevato in soggetti ad alto rischio di cardiopatia o infarto PLAC I/II, KAPS, REGRESS Colesterolo normale con cardiopatia o infarto CARE WOSCOP Colesterolo alto con assenza di cardiopatia o infarto AFCAPS/TexCAPS Nessuna storia di cardiopatia o infarto, livelli medi di CT e C-LDL, ma C-HDL al di sotto dei valori medi

36 Time evolution of NCEP guidelines
ATP I ATP II ATP III 1970s 1988 1993 2001 Framingham MRFIT LRC-CPPT Coronary Drug Project Helsinki Heart Study CLAS (angio) Angiographic Trials (FATS, POSCH, SCOR, STARS, Ornish, MARS) Meta-Analyses (Holme, Rossouw) 4S, WOSCOPS, CARE, LIPID, AFCAPS/TexCAPS, VA-HIT, others The first set of guidelines was released in 1988 mainly based on observational studies and some intervention studies in the pre statin era. The subsequent ATP II report, released in 1993, incorporated findings from angiographic trials and large meta-analyses. Recent guidelines are essentially based on the results of the large controlled trials with statins.

37 Adult Treatment Panel III (ATP III) Guidelines
National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (ATP III) Guidelines

38 ATP III: NUOVE LINEE GUIDA NCEP Focus sui fattori di rischio multipli
I pazienti diabetici non cardiopatici sono equiparati alla categoria di rischio dei pazienti cardiopatici Utilizzo delle proiezioni di rischio assoluto cardiovascolare a 10 anni derivate dallo studio Framingham I soggetti con fattori di rischio metabolici multipli (sindrome metabolica) sono candidati a cambiamenti terapeutici intensivi dello stile di vita Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA. 2001;285:

39 European Guidelines European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice Third Joint Task Force of European and other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice Eur Heart J (Sept. 2003) 24, European guidelines have been published very recently by a Joint Task Force of many European scientific societies.

40 Le strategie per la prevenzione e il trattamento delle malattie cardiovascolari devono basarsi su valutazioni del rischio globale piuttosto che sul livello o la presenza di singoli fattori di rischio

41 RISCHIO CARDIO-VASCOLARE GLOBALE
VALUTAZIONE DEL RISCHIO CARDIOVASCOLARE GLOBALE FATTORI DI RISCHIO CLASSICI Età Sesso maschile LDL ↑ Ipertensione Fumo Diabete CARTE DEL RISCHIO Età Sesso Colesterolo totale Pressione arteriosa Fumo RISCHIO CARDIO-VASCOLARE GLOBALE =

42 Carte per la definizione del rischio assoluto in 10 anni
Linee-guida US Rischio assoluto di IM o CHD fatale >20% (endpoint coronarico composito) Linee-guida Europee Rischio assoluto di evento cardiovascolare fatale > 5% (ogni tipo di evento cardiovascolare fatale)

43 CHD RISK CALCULATOR From The Framingham Heart Study
Enter Values Here CHD(MI and Coronary Death) Risk Prediction Risk Factor Units Gender M or F F Age years 70 Total Cholesterol mg/dL 180 HDL 60 Systolic Blood Pressure mmHg 119 Treatment for Hypertension {Only if SBP>120} yes (y) or no (n) n Current Smoker y Time Frame for Risk Estimate 10 years 12

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45 NON DIABETICI UOMINI DONNE

46 Colesterolo LDL La riduzione del colesterolo LDL deve essere il primo obiettivo della terapia per la prevenzione degli eventi cardiovascolari

47 Colesterolo-LDL = col. totale – (col.HDL + 1/5 trigliceridi)
Quando il valore dei trigliceridi supera 400 mg/dl, la formula di Friedewald non è attendibile ed è pertanto necessario eseguire la determinazione del colesterolo LDL con metodiche di ultracentrifugazione

48 Obiettivi di colesterolo-LDL nelle differenti categorie di rischio globale
Categoria di rischio CHD e equivalenti di rischio coronarico Multipli (2+) fattori di rischio Nessuno o 1 fattore di rischio LDL-C da raggiungere <100 <130 <160

49 rischio cardiovascolare globale
PREVENZIONE CARDIOVASCOLARE dal concetto di rischio cardiovascolare globale al concetto di rischio cardiometabolico globale

50 Rischio cardiovascolare residuo nei pazienti trattati con statine
The MRC/BHF Heart Protection Study Placebo Statina Anni di follow-up % Pazienti 1 2 3 4 5 6 10 20 30 Riduzione del rischio =24% (p<0.0001) Il 19.8% dei pazienti Trattati con statine hanno avuto un Evento cardiovascolare Maggiore in 5 anni. Substantial residual cardiovascular risk in statin-treated patients The MRC/BHF Heart Protection Study was one of the landmark trials that have established the place of statins in the management of hypercholesterolaemia. A population of 20,536 patients at high cardiovascular risk through the presence of coronary disease, other arterial disease or diabetes were randomly assigned to treatment with simvastatin or placebo for an average of 5 years. The intervention was highly effective, with a significant reduction in the risk of cardiovascular events of 24%. However, a majority of cardiovascular risk remains unaffected after statin treatment, and almost 20% of patients in the statin group had a major cardiovascular event during the 5-year follow-up period. Total-C and LDL-C were markedly reduced by treatment with the statin (mean changes from baseline of -1.2 mmol/L [-46 mg/dL] and –1.0 mmol/L [-39 mg/dL], respectively). However, other lipid components, such as triglycerides of HDL-C impact importantly on cardiovascular risk and were changed only slightly in the study (mean changes from baseline of -0.3 mmol/L [-27 mg/dL] and 0.03 mmol/L [1 mg/dL], respectively). We may need to look beyond effects on LDL-C to achieve greater results in the management of overall cardiovascular risk. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7-22. Heart Protection Study Collaborative Group (2002)

51 DAL RISCHIO CARDIOVASCOLARE GLOBALE AL RISCHIO CARDIOMETABOLICO
FATTORI TRADIZIONALI FATTORI EMERGENTI ? ? ? Fumo Ipertensione + Obesità viscerale Resistenza insulinica Diabete Colesterolo ? ? ?

52 Adiposità intra-addominale: una causa della malattia cardiovascolare
L’adiposità intra-addominale è caratterizzata da un accumulo di grasso intorno e dentro gli organi addominali Adiposità Intra-addominale Eventi CVD Fattori di rischio cardiovascolare Diretto Indiretto Obesità addominale (Aumentata circonferenza della vita) Intra-abdominal adiposity: a root cause of cardiometabolic disease Abdominal obesity is caused by intra-abdominal adiposity, I.e. an accumulation of fat around and inside the abdominal organs, such as the liver. This can directly influence the progression of cardiovascular risk, as shown in the InterHeart Study and also indirectly, through its effects on other aspects of metabolism. Cardiovascular risk factors that have been associated with abdominal obesity include:  Low HDL-cholesterol  High triglycerides  Elevated Apo B  Small, dense LDL  Insulin resistance/hyperinsulinaemia  Hypertension  Glucose intolerance  Chronic, low-grade inflammation  Endothelial dysfunction  Impaired fibrinolysis Despres JP, Lemieux I, Prud'homme D. Treatment of obesity: need to focus on high risk abdominally obese patients. BMJ 2001;322: Frayn KN. Insulin resistance, impaired postprandial lipid metabolism and abdominal obesity. A deadly triad. Med Princ Pract 2002;11 Suppl 2:31-40. Caballero AE. Endothelial dysfunction in obesity and insulin resistance: a road to diabetes and heart disease. Obes Res 2003;11: Misra A, Vikram NK. Clinical and pathophysiological consequences of abdominal adiposity and abdominal adipose tissue depots. Nutrition 2003;19:

53 Sindrome metabolica ______________________________

54 Sindrome metabolica Obesità viscerale Dislipidemia aterogena
Pressione arteriosa elevata Iperglicemia Insulino resistenza Stato pro-trombotico Stato pro-infiammatorio

55 3 o più dei seguenti disordini:
DEFINIZIONE (operativa) di SINDROME METABOLICA secondo il National Cholesterol Education Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III – ATPIII), 2002 ______________________________________________________ 3 o più dei seguenti disordini: Obesità centrale (Circonferenza Vita ≥ 102 cm, Maschi; ≥ 88 cm, Femmine) Alterata Regolazione Glicemica (Glicemia a digiuno ≥ 110 mg/dl) Pressione arteriosa elevata (PA ≥ 130/85 mm/Hg) Ipertrigliceridemia (≥ 150 mg/dL) Ridotto Colesterolo HDL (< 40 mg/dL, Maschi; < 50, Femmine)

56 RISCHIO CARDIO-METABOLICO GLOBALE
SINDROME METABOLICA Obesità viscerale TG ↑ HDL ↓ IFG LDL piccole/dense Infiammazione Trombosi Insulino resistanza Pressione arteriosa ↑ FATTORI DI RISCHIO Età Sesso maschile LDL ↑ Ipertensione Fumo Diabete RISCHIO CARDIO-METABOLICO GLOBALE + =

57 Rischio cardiometabolico globale
Rischio globale di sviluppare il diabete tipo 2 e le malattie cardiovascolari. E’ associato ai fattori di rischio tradizionali e a quelli emergenti legati alla presenza dell’obesità intra-addominale

58 Obiettivi per il controllo del rischio cardiometabolico globale:
Colesterolo LDL Adiposità viscerale e complicanze metaboliche correlate (sindrome metabolica)

59 Identificazione dei soggetti con elevato rischio cardiometabolico
La misura della circonferenza della vita deve diventare una procedura di routine indispensabile per la valutazione del rischio cardiovascolare e metabolico. La misura della circonferenza della vita deve far parte di ogni esame medico standard.

60 La misura della circonferenza della vita
Place a tape measure around the bare abdomen, just above the hip bone Be sure the tape is snug, but does not compress the skin The tape should be parallel to the floor, midway between the top of the iliac crest and the lower rib margin on each side The patient should relax and exhale while the measurement is made Measuring waist circumference: a practical guide from the NIDDK/NIH It is important to follow a few simple guidelines to maximise the prognostic accuracy of the waist circumference measurement. Waist circumference should be measured around the bare abdomen. When taking the measurement, the measuring tape should be parallel to the floor, should not compress the skin, and should be located midway between the top of the iliac crest and the lower rib margin on each side. Ask the patient to relax and exhale while the measurement is made.

61 Correlazione fra circonferenza vita e grasso intra-addominale
300 200 100 r = 0.80 60 80 120 Avanti Dietro Grasso sottocutaneo Grasso viscerale Circonferenza vita (cm) AAI (cm2) Waist circumference correlates closely with intra-abdominal adiposity Here we see an example of a CT scan in a patient with intra-abdominal adiposity, showing the accumulation of fat around the visceral organs. CT scanning is considered to represent the ‘gold standard’ for measurement of body fat distribution, but is too complex and costly for routine use for this purpose. Waist circumference correlates closely with intra-abdominal adiposity measured using CT scanning. The data shown on this slide are from a population of 81 men and 70 women. Abdominal obesity, with diagnostic criteria based on waist circumference, is a requirement for the diagnosis of the metabolic syndrome according to the new guidelines from the International Diabetes Federation. This simple, straightforward and well known measure should be adopted as part of standard clinical practice for diagnosing intra-abdominal adiposity which, in turn, signifies increased cardiovascular risk. Despres JP, Lemieux I, Prud'homme D. Treatment of obesity: need to focus on high risk abdominally obese patients. BMJ 2001;322: Pouliot MC, Despres JP, Lemieux S et al. Waist circumference and abdominal sagittal diameter: best simple anthropometric indexes of abdominal visceral adipose tissue accumulation and related cardiovascular risk in men and women. Am J Cardiol 1994;73:460-8. AAI : adiposità intra-abdominale Pouliot et al 1994; Després et al 2001

62 Circonferenza vita e rischio di eventi cardiovascolari
Rischio relativo 1 1.17 1.16 1.14 1.29 1.27 1.35 0.8 1.2 1.4 Mortalità CVD IM Mortalità totale Terzile 1 Terzile 2 Terzile 3 Uomini Donne <95 95–103 >103 <87 87–98 >98 Circ. vita (cm): Studio HOPE Abdominal obesity and increased risk of cardiovascular events This analysis from the Heart Outcomes Protection Evaluation (HOPE) study evaluated the effects of abdominal obesity (tertiles of waist circumference) on the risk of all-cause or cardiovascular death, or myocardial infarction in 6620 men and 2182 women followed for an average of 4.5 years. Results were adjusted for BMI, age, smoking, sex, previous MI, stroke, peripheral arterial disease, microalbuminuria, use of antiplatelet agents, diuretics, lipid-lowering agents, and anti-hypertensives, history of hypertension, diabetes, or total cholesterol >5.2 mmol/L, or HDL <0.9 mmol/L. The risk of cardiovascular death, MI, or death from any cause increased in line with increasing tertiles of waist circumference. These data from this major intervention study add to the growing database of evidence linking high waist circumference with a clinically significant increase in the risk of an adverse cardiovascular outcome. Dagenais GR, Yi Q, Mann JF, Bosch J, Pogue J, Yusuf S. Prognostic impact of body weight and abdominal obesity in women and men with cardiovascular disease. Am Heart J 2005;149:54-60. Corretto per BMI, età, fumo, sesso, malattia CVD , DM, HDL , Col-totale Dagenais et al 2005

63 Perchè l’obesità addominale è pericolosa?
è spesso associata con altri fattori di rischio ed è un fattore di rischio cardiovascolare indipendente Adipociti sono un organo endocrino metabolicamente attivo e non un semplice deposito di grassi Why is abdominal obesity harmful? Abdominal obesity, driven by intra-abdominal adiposity, is not only often associated with other risk factors but is an independent and powerful predictor of adverse cardiovascular outcomes. This is largely due to the highly active endocrine activity of intra-abdominal adipocytes. The following slides explore the reasons for the adverse cardiovascular prognosis associated with intra-abdominal adiposity. Wajchenberg BL. Subcutaneous and visceral adipose tissue: their relation to the metabolic syndrome. Endocr Rev 2000;21:

64 Effetti cardiometabolici avversi degli adipociti
Adipose tissue ↑ IL-6 ↓ Adiponectina ↑ Leptina ↑ TNFα ↑ Adiposina ↑ PAI-1 ↑ Resistina ↑ FFA ↑ Insulina ↑ Angiotensinogeno ↑ Lipoprotein lipasi ↑ Lattato Infiammazione Diabete Tipo 2 Ipertensione Dislipidemia aterogena Trombosi Aterosclerosi Adverse cardiometabolic effects of products of adipocytes This slide shows a more complete list of the bioactive substances secreted by adipocytes, that modulate insulin resistance and cardiovascular risk. Lyon CJ, Law RE, Hsueh WA. Minireview: adiposity, inflammation, and atherogenesis. Endocrinology 2003;144: Trayhurn P, Wood IS. Adipokines: inflammation and the pleiotropic role of white adipose tissue. Br J Nutr 2004;92: Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ. The metabolic syndrome. Lancet. 2005;365: Lyon 2003; Trayhurn et al 2004; Eckel et al 2005

65 Ruolo dell’adiposità intra-addominale e degli adipociti sulla resistenza insulinica
FFA: free fatty acids CETP: cholesteryl ester transfer protein Adiposità intra addominale Circolazione portale Output epatico di glucosio  resistenza insulinica Circolazione sistemica  TG-rich VLDL-C  LDL piccole e dense Lipolisi Basso HDL-C CETP, lipolisi  Utilizzazione del glucosio  Resistenza insulinica  FFA Suggested role of intra-abdominal adiposity and FFA in insulin resistance Free fatty acids (FFA) are products of lipolysis of triglycerides from adipocytes. According to the portal theory, high concentrations of FFA from intra-abdominal adiposity reach the liver via the portal vein, where they impair metabolic function. Normally, the postprandial insulin rise suppresses lipolysis, but intra-abdominal adipocytes may be more insulin resistant than subcutaneous adipocytes. The excess portal FFA load induces hepatic insulin resistance, leading to increased hepatic glucose production and hyperinsulinaemia. The hypertriglyceridaemia induces increased secretion of triglyceride-rich VLDL-cholesterol, which is converted to LDL-cholesterol in the circulation, as lipolysis degrades its triglyceride content. The relatively high original triglyceride content results in LDL particles that are smaller and denser than those present in an individual without intra abdominal adiposity and insulin resistance. Cholesteryl ester transfer protein (CETP) exchanges cholesterol from HDL for triglycerides from VLDL and LDL. The high levels of triglycerides within VLDL-cholesterol will tend to increase the rate of exchange of cholesterol via CETP, and will result in the formation of triglyceride-rich HDL particles. As with LDL, these are subjected to lipolysis, resulting in small, dense HDL particles that are more rapidly catabolised. The net result is an overall reduction in HDL-cholesterol. Lam TK, Carpentier A, Lewis GF et al. Mechanisms of the free fatty acid-induced increase in hepatic glucose production. Am J Physiol Endocrinol Metab 2003;284:E Carr MC, Brunzell JD. Abdominal obesity and dyslipidemia in the metabolic syndrome: importance of type 2 diabetes and familial combined hyperlipidemia in coronary artery disease risk. J Clin Endocrinol Metab 2004;89: Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ. The metabolic syndrome. Lancet. 2005;365: Lam et al 2003; Carr et al 2004; Eckel et al 2005

66 Adiponectina: Proprietà anti-aterogene: Proprietà anti-diabetiche:
 Espressione delle molecole di adesione  Adesione dei monociti alle cellule endoteliali  Uptake delle LDL ossidate  Formazione di foam cell  Proliferazione e migrazione di cellule muscolari lisce Proprietà anti-diabetiche:  Sensibilità all’insulina  Uptake muscolare di glucosio e ossidazione dei FFA  Produzione epatica di glucosio  Trigliceridi intracellulari Adiponectin: a specific adipose tissue-derived protein Adiponectin has potentially anti-atherogenic properties, shown by inhibition of: Expression of endothelial adhesion molecules1 TNF-α-induced nuclear factor-κB activation, which may inhibit monocyte adhesion to endothelial cells2 Expression of macrophage scavenger receptor class A-1 leading to inhibition of oxidized LDL-C uptake and foam cell formation2 Migration and proliferation of smooth muscle cells.3 Adiponectin also has potential antidiabetic properties: Administration of adiponectin to mice fed a high-fat/high-sucrose diet resulted in a marked reduction in weight, plasma glucose, free fatty acids and triglycerides4 Adiponectin increases fatty acid oxidation, glucose uptake and lactate production in myocytes and reduces the expression of molecules involved in hepatic gluconeogenesis, leading to decreased glucose levels in vivo.5 1. Ouchi N et al. Novel modulator for endothelial adhesion molecules: adipocyte-derived plasma protein adiponectin. Ciculation 1999;100:2473–6 2. Ouchi N et al. Adiponectin, an adipocyte-derived plasma protein, inhibits endothelial NF- κB signaling through a cAMP-dependent pathway. Circulation 2000;102:1296–301 3. Arita Y et al. Adipocyte-derived plasma protein adiponectin acts as a platelet-derived growth factor-BB-binding protein and regulates growth factor-induced common postreceptor signal in vascular smooth muscle cell. Circulation 2002;105:2893–8 4. Fruebis J et al. () Proteolytic cleavage product of 30-kDa adipocyte complement-related protein increases fatty acid oxidation in muscle and causes weight loss in mice. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98: 5. Yamauchi et al. () Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty-acid oxidation by activating AMP-activated kinase. Nat Med. 2002;8:1288–95

67 Obiettivi clinici per i prossimi decenni
RISCHIO CARDIOMETABOLICO GLOBALE Fattori di rischio classici Nuovi fattori di rischio Futuri obiettivi clinici Sindrome metabolica Obesità viscerale HDL-C TG TNF IL-6 PAI-1 Glu Insulin T2DM Fumo  LDL-C  BP Unmet clinical needs to address in the next decade The adverse effects of cardiovascular prognosis of the classical cardiovascular risk factors, hypercholesterolaemia, hypertension and smoking, are well understood. Our increasing understanding of the pathophysiology of cardiovascular disease is now defining the importance of a range of new cardiovascular risk factors. Among these, abdominal obesity, low HDL-C, hypertriglyceridaemia and the hyperglycaemia associated with insulin resistance are all recognised criteria for the diagnosis of the metabolic syndrome. However, a range of important novel risk factors or risk markers for cardiovascular disease are also associated with the metabolic syndrome, although not yet included within its definition. These include chronic, low-grade inflammation, and disturbances in the secretion of bioactive substances from adipocytes (‘adipokines’) that influence cardiovascular structure and function. The cardiovascular risk factors associated with the metabolic syndrome, whether included within its diagnostic criteria or not, contribute to the progression of atherosclerotic cardiometabolic disease, and represent an important clinical need inadequately addressed by current therapies.

68 Obiettivi per il controllo del rischio cardiometabolico globale:
Colesterolo LDL Adiposità viscerale e complicanze metaboliche correlate (sindrome metabolica)

69 Conclusioni Nonostante i progressi della terapia, le malattie cardiovascolari rimangono la principale causa di morte. Le attuali terapie hanno in genere come obiettivo i singoli fattori di rischio e non propongono un approccio complessivo al rischio cardiometabolico globale. L’ aumentato rischio di sviluppare la patologia cardiometabolica è legato alla presenza della sindrome metabolica e dell’obesità addominale (misurabile mediante la circonferenza della vita). Summary Given the clinical importance of cardiovascular disease as the number one cause of death world wide, it is important that we seek underlying causes of cardiovascular morbidity and mortality. A comprehensive approach to cardiometabolic disease may yield greater clinical benefit than continuing to focus on managing individual risk factors. Abdominal obesity, with its attendant intra-abdominal adiposity, is emerging as an underlying cause of multiple cardiometabolic risk factors. Intra-abdominal adipocytes are active endocrine cells, secreting a range of substances that adversely affect cardiovascular risk factors associated with the metabolic syndrome, such as lipid profiles, insulin sensitivity and glucose tolerance, and also emerging risk factors, including inflammation and altered haemostasis. Recent research shows that over-activity of the endocannabinoid system, acting through the CB1 receptor, exacerbates multiple cardiovascular risk factors. Selective CB1 receptor blockade provides a new therapeutic approach to the simultaneous management of multiple cardiovascular risk factors, particularly in patients with intra-abdominal adiposity. These patients can be easily identified using standard waist measurement in conjunction with other cardiometabolic markers such as HDL, triglycerides, glucose or blood pressure. This presentation reviews the relationships between abdominal obesity, intra-abdominal adiposity, and elevated cardiometabolic risk, and outlines the potential role of selective CB1 receptor blockade in the management of multiple cardiovascular risk factors.

70 IERI: I lipidi come Target
Misurare i lipidi e, se elevati, iniziare la terapia con statine. Vantaggio solo per i pazienti con lipidi oltre i valori “normali” Iniziare la terapia con bassi dosaggi ed aumentare in base ai risultati L’obiettivo è raggiungere valori “normali” Terapia basata su dati epidemiologici ed osservazionali

71 OGGI: l’aterosclerosi come Target
Identificare i pazienti con la malattia cardiovascolare o a rischio globale elevato. Vantaggio per tutti i pazienti, indipendentemente dal livello iniziale dei lipidi. Iniziare la terapia con statine con i dosaggi dimostrati efficaci nei trials. L’obiettivo è iniziare la terapia e continuarla nel tempo fino al raggiungimento dei target di LDL-C. Terapia basata sull’evidenza dei trials clinici controllati

72 DOMANI: Il rischio cardiometabolico come target
Identificare i pazienti con la malattia cardiovascolare o a rischio globale elevato e quelli con la sindrome metabolica. Vantaggio per tutti i soggetti a rischio cardiometabolico indipendentemente dal livello iniziale dei lipidi. Usare le statine con i dosaggi dimostrati efficaci nei trials. L’obiettivo è il controllo di tutti i fattori di rischio cardiometabolico.

73 Caso clinico Impiegato di 58 anni Indice di massa corporea: 27.5
Circonferenza vita: 105 cm PA: 135/84 Fumo: 15 sigarette Colesterolo totale: 225 mg Colesterlo HDL: 46 mg Trigliceridi: 180 mg Glicemia: 112 mg Familiarità positiva per diabete nella madre Familiarità positiva per IM a 60 anni nel padre

74 Valutazione del Rischio Globale: Rischio di evento o morte coronarica in 10 anni (algoritmo di Framingham): 17% LDL Col (Col Tot – HDL Col - TG/5) = 143 mg Diagnosi: Sindrome metabolica Terapia ? Target di LDL Col?