Le Sindromi ereditarie da insufficienza midollare

Presentazione sul tema: "Le Sindromi ereditarie da insufficienza midollare"— Transcript della presentazione:

1 Le Sindromi ereditarie da insufficienza midollare
Chiara Zanchi Specializzanda in Pediatria, Clinica Pediatrica, IRCCS Burlo Garofolo, Università di Trieste Indirizzo per corrispondenza:

2 Sindromi da insufficienza midollare
Incapacità del midollo di produrre un adeguato numero di cellule ematiche Mortalità precoce costituzionali associate ad altre anomalie esordio precoce

3 Perché parlarne? Studi recenti riguardanti la patogenesi
Nuovi test genetici Prospettive terapeutiche nuove Blood reviews 2008 (22), British J Haematology 2008 (141),

4 Anemia di Fanconi: trasmissione A.R. ( X-linked R)
RARA: Incidenza 3: 1 milione; frequ eterozig 1:300 Alla nascita emocromo N: solitam esordio con macrocitosi; successivam neutropenia/trombocitopenia esordio pancitopenia tra 5-10 anni ( l’84% è pancitopenico a 20 aa); rischio elevato di sindromi mielodisplastiche, leucemie (>>AML) e tumori solidi (carcinoma GE e cute) eterogenea: può associarsi ad anomalie somatiche

5 1/3 assenti alterazioni somatiche

6 Diagnosi e terapia: Novità: test di fragilità cromosomica (DEB o MMC)
follow-up pesante androgeni (oxymetholone) – trasfusioni – TMO (aumento R neoplasie) Novità: 13 diverse varianti di FA identificati tutti i geni!

7 Ruolo centrale delle proteine FA e FANCD2 nella via riparativa in risposta ad un danna al DNA
nuove prospettive  TERAPIA GENICA

8 Discheratosi congenita
RARA; preval: < 1: trasmissione 85% X-linked R (10% A.D. ; 5%A.R.) M. MULTISISTEMICA DA INVECCHIAMENTO PRECOCE aplasia midollare progressiva entro i 20 aa (÷10aa) (80-90% entro i 30aa) PREDISPOSIZIONE A TUMORI: sindromi mielodisplastiche, leucemie (>>AML) e tumori solidi (carcinoma GE, cute, mucose) eterogenea: può associarsi ad anomalie somatiche

9 Alterazioni somatiche
Triade tipica: discromie cutanee distrofia unghie leucoplachia mucosa ESTREMA VARIABILITA’ CAUSE DI MORTE aa: 60-70% insuff midollare 10-16% complicanze polmonari 10% malignità

10 Novità FRAGILITA’ CROMOSOMICA ALTERAZ ATTIVITA’ TELOMERASICA:
invecchiamento e morte cellulare precoce colpite le cellule EMATOPOIETICHE e STROMALI (tessuti ad elevato turn over) Identificati 2 geni: DKC1 (Xq28): alterazione DISKERINA forme x-linked TERC (3q26): codifica per la molecola di RNA della telomerasi (TElomerasi Rna Component) forma AD–meno grave nuovi test diagnostici!!!

11 DISKERINA: proteina che si lega agli snoRNAs (piccoli RNA nucleolari) di classe H/ACA e funziona da PSEUDOURIDINA-SINTASI  responsabile della pseudouridilazione di molti RNA, li stabilizza; è una componente delle telomerasi (import per protezione e mantenimento dei telomeri) Forme A.D. Forme X-linked Telomeri eccessivamente corti sono la causa principale di insufficienza midollare: inducono arresto del ciclo e morte cellulare precoce delle cell ad alto turn-over. Questo induce al reclutamento di altre cell staminali nel ciclo e aumento della proliferazione di queste cell con progressivo ulteriore accorciamento dei telomeri. Mutazioni del TERC (forme AD), direttamente implicato nel mantenere la lunghezza dei telomeri, e della disckerina (forme x-linked), che può destabilizz TERC e/o ritardare il processing rRNA , conducono a arresto ciclo cellulare e morte precoce dei progenitori staminali. Oltre all’accorciamento dei telomeri, c’è anche un aumento dell’instabilità genomica, che può condurre a crisi cellulari, arresto del ciclo e morte. Alcune cellule rare possono mantenere telomeri integri ed emergere dalle crisi come potenziali cellule maligne.

12 Variante severa infantile (x-linked):
Diagnosi e terapia: essenzialmente clinica + genetica Variante severa infantile (x-linked): M; decesso nei primi mesi di vita follow-up steroidi (oxymetholone) – trasfusioni – TMO (aumento R neoplasie; prognosi peggiore di FA per complicanze polmonari)

13 Sindrome di Shwachman Diamond
RARA; incidenza: 1: nuovi/nati trasmissione A.R. Caratterizzata da: insufficienza del pancreas esocrino  malassorbimento anomalie ematologiche: neutropenia altre citopenie (anemia 50%, trombocitopenia 70%) pancitopenia nel 20% dei casi anomalie somatiche (spt condrodisplasia metafisaria) rischio di sdr mielodisplastiche e leucemie (LMA) ~30% non segnalate malignità non ematologiche

14 Novità: ALTRE CARATTERISTICHE: bassa statura
Addome globoso, epatomegalia rush cutaneo pruriginoso disostosi metafisarie; anomalie costali, palatoschisi displasia dentale, palatoschisi pigmentazioni cutanee Novità: GENE SDS (7q11) identificato nel 2003: mutato in > 90% dei casi ruolo non chiaro nella maturazione della sub 60S Ribosom telomeri più corti e maggior n° di apoptosi

15 Terapia enzimi pancreatici G-CSF - neutropenia
steroidi – oxymetholone- anemia e trombocitopenia TMO

16 Anemia di Blackfan Diamond
RARA: incidenza 5/ /nuovi nati/anno esordio tipico durante la prima infanzia (2-6 mesi) con PALLORE (75% < 1 mese di età 93% < 1 aa) 1/3 dei casi alterazioni somatiche (facies dismorfica con labbra sottili e ipertelorismo– pollici trifalangei – malform cardiache o genitourinarie- bassa statura) possibile evoluzione vs sindromi mielodisplastiche o leucemie mieloide acuta estrema variabilità di anomalie somatiche e di risposta alla terapia sopravvivenza del 100% sopra ai 40 anni

17 Criteri diagnostici Novità : anemia normocromica, MACROCITICA
RETICOLOCITOPENIA MIDOLLO NORMOCELLULATO CON DEFICIT SELETTIVO DEI PRECURSORI ERITROIDI GB e PLT: normali o in graduale diminuzione elevata attività ADA eritrocitaria; HbF elevata Novità : 25-30% dei casi: coinvolti i geni DBA1 (RPS19) – 24% DBA2 (RPS24) – 2%, DBA3 (RPS 17) non noto il meccanismo patogenetico

18 Terapia corticosteroidi (non tutti rispondono e non tutti
continuano a rispondere!!) emotrasfusioni (sovraccarico di ferro modello talassemia) TMO nei pazienti trasfusione-dipendenti

19 Trombocitopenia amegacariocitica congenita (CAMT)
RARA (?) geneticamente molto eterogenea identificata una variante AR esordio tipicamente durante l’infanzia TROMBOCITOPENIA con ASSENZA/RIDUZIONE dei MEGACARIOCITI MIDOLLARI assenti alterazioni somatiche il 50% sviluppa AA entro i 5 aa possibile evoluzione vs sindromi mielodisplastiche o leucemie

20 Novità gene c-MPL: alterato in un sottogruppo di CAMT
codifica per il recettore della trombopoietina pz che possono presentare leucopenia, anemia e alterazioni del SNC (ipoplasia cerebrale/cerebellare)

21 In conclusione Prospettive future: negli ultimi 15 aa
NUOVE CONOSCENZE SULLE BASI MOLECOLARI hanno permesso di sviluppare nuovi test diagnostici ci sono degli aspetti simili di patogenesi tra le diverse sindromi: - coinvolgimento telomerico in FA, DC, SDS e DBA - alterazione biogenesi dei ribosomi in SDS e DBA Prospettive future: COUNSELLING GENETICO Più PRECISO DIAGNOSI PRENATALE TERAPIA GENICA