Differenziazione neuroendocrina:

Presentazione sul tema: "Differenziazione neuroendocrina:"— Transcript della presentazione:

1 Differenziazione neuroendocrina:
ricadute cliniche

2 Cellule neuroendocrine
normalmente localizzate in acini e dotti AR, PSA neg, non proliferanti controllo di proliferazione, omeostasi, secrezione ChrA e B, CCK, GRP, istamina, serotonina, somatostatina, NSE, PHRP, et al. transdifferenziazione cellulare

3 Cellule neuroendocrine
>NE >aggressività biologica >NE >più rapida ormonorefrattarietà >NE >peggiore prognosi Deprivazione androgenica (LHRH o 5ARIs) induce NED

4 Cellule neuroendocrine e oncologia
Cellule NE vere Carcinomi NE puri Prevalenza : <0.1% Rapida evoluzione Pessima prognosi Cellule NE transdifferenziate da PCa Adenocarcinomi prostatici con NED Prevalenza: 5-100% Lenta (?) evoluzione Prognosi cattiva

5 Compartimento epiteliale PCa + NED Compartimento stromale T E R A
Androgen depletion, VIP, bombesin, calcitonin, growth factors and cytokines Compartimento neuroendocrino PCa + NED Neurotrasmitters, neuropeptides, somatostatin, serotonin, growth factors and cytokines

6 Attività neuroendocrina prostatica
Monitoraggio NED? Quali markers? Plasmatici (ChrA) meglio di IHC? Tessuto bioptico o naive? Quali kit per dosaggio ChrA? Quali cut off per dare una positività? Poche certezze, molte speculazioni!

7

8 Neuroendocrine-differentiation
Roudier, J Clin Pathol 2004;57:321–323

9 chromogranin-A

10 NeuroD1 & ChrA in PCa Neuro-D1 differentiation
typical NE cells, rare, ChrA+, Serotonin+, probably AR+ hormones, GF, autocrine-paracrine regulatory loops, stromal-epithelial interactions Neuro-D1 NeuroD1 proliferation differentiation NE cell differentiation or trans-differentiation towards NE phenotype Prostate cell NE and prostate cells homeostasis and proliferation androgen deprivation therapy cAMP induction adrenergic agents (stress)‏

11 NE cell Prostate cell Proliferation Androgen-independence Via CXCR2
TGF, NGF, KGF, VEGF, neurotropin, bombesin GABA imidazol-4-acetate indol-3-acetate glicine IL8 AR activation increased AR activity increased AR sensitivity Prostate cell Via CXCR1 Proliferation Androgen-independence stimulation autocrine loop

12 Variazione dei recettori per la somatostatina durante la progressione dei tumori neuroendocrini puri e dell’adenocarcinoma prostatico Normal NE cells Well differentiated NE tumor Undifferentiated SST + SST - SST- Normal epithelial cells Primary adenocarcinoma SST- Undifferentiated adenocarcinoma SST+

13

14 Nuovi concreti spazi terapeutici
Farmaci contro enzimi del metabolismo cellulare e/o della sintesi e della neurotrasmissione Analoghi somastostatina Chemioterapia (taxani, etoposide, platino)

15 Quale ricaduta clinica?

16 A journey of one thousand miles begins with a single step.
Lao-Tzu

17 Compartimento epiteliale Compartimento stromale
Androgen depletion, VIP, bombesin, calcitonin, growth factors and cytokines Compartimento neuroendocrino Neurotrasmitters, neuropeptides, somatostatin, serotonin, growth factors and cytokines

18 Ab contro bombesin/GRP inibiscono linee cellulari di CaP in vitro
Inibitori di serotonina inibiscono linee cellulari di CaP in vitro Amiloride, carbidopa, flumazenil determinano riduzione di ca. 40% della crescita tumorale nel topo

19 Compartimento epiteliale Compartimento stromale
Androgen depletion, VIP, bombesin, calcitonin, growth factors and cytokines Compartimento neuroendocrino Neurotrasmitters, neuropeptides, somatostatin, serotonin, growth factors and cytokines

20 Somatostatina &Co. Somatostatina e analoghi sono stati usati in varie forme di neoplasie endocrine con vario successo meccanismo di azione più complesso e mediato da mediatori secondari (IGF) Problematiche relative alle isoforme recettoriali

21 Somatostatina Effetti indiretti
Effetti diretti Inibizione fattori di crescita e ormoni Riduzione angiogenesi Effetto immunomodulatorio Inibizione segnali mitogeni Induzione apoptosi

22

23 Somatostatina &Co. Lanreotide ed octreotide attive (studi su piccole serie o casi clinici) Ottimo profilo di tollerabilità (che gli estrogeni non hanno) con tossicità GI lieve Non monoterapia Non ci sono RCT Proposta Schmid, Urol Int 2008; 81: 17-22 Nelson, PCPD 2006; 1-9

24

25 Proposta KPNE-GSTU-09 Studio multicentrico, randomizzato, prospettico fase II-III 78 pazienti reclutati in 1 anno, durata 3 anni ENDOPOINTS: risposta biochimica, obiettiva e soggettiva CAP T3-T4, N0-3, M0-1 in progressione sotto LHRH analogo +/- AA e con componente NE istologica o biochimica, Test < 0.5 ng/ml, incremento PSA >50% rispetto al valore minimo raggiunto con la precedente terapia e/o progressione soggettiva e/o progressione oggettiva confermate da almeno un mese CGA superiore al limite massimo della norma

26 Proposta KPNE-GSTU-09 Braccio A: Analogo LHRH + Docetaxel (75 mg/mq e.v, 90gtt/min, ogni 21 giorni) e prednisone (5 mg x 2/die, x os) per 6 cicli o sino progressione o necessità di sospensione per tossicità Braccio B: Analogo LHRH + Docetaxel (75 mg/mq e.v, 90gtt/min, ogni 21 giorni per 6 cicli) e prednisone (5 mg x 2/die, x os) o sino progressione o necessità di sospensione per tossicità + Lanreotide 120 mg s.c. ogni 28 giorni per i primi 3 mesi mantenimento della terapia nei responders per complessivi 12 mesi

27 Conclusioni Difficoltà a monitorare un’attività su cui interferiscono volume prostatico, farmaci, produzione non-NE, natura focale NED Meglio outcomes come variabili paziente- dipendente (dolore, QoL, PS) Necessità di studi clinici di buona qualità

28 Suggerimenti Non ChrA a tutti!
Se BAT o CRPC oltre la T, il dosaggio della ChrA potrebbe essere utile perché potrebbe modificare le scelte terapeutiche Terapia con desametasone + lanreotide + LHRH supportata e proponibile per comodità uso, agevole somministrazione, scarsa tossicità

29 Conclusioni : quale strategia?
Opzione 1 Opzione 2 non specifica solo citotossica efficace su sopravvivenza e non su QoL bersaglio NE prima proapoptotica e poi citotossica miglioramento sopravvivenza e QoL Chemioterapia Antisurvival + ormoni

30