Marco Venturini (1954-2011) Ivan Pappagallo (1923-2011)

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2 Marco Venturini (1954-2011) Ivan Pappagallo (1923-2011)

3 In un mondo ideale… (Introduzione)

4 Studio di Fase III = Quesito di EFFICACIA volto a verificare:volto a verificare: –una differenza fra trattamenti in termini di efficacia –una equivalenza di trattamenti (meglio: non inferiorità) in termini di efficacia, posto un ragionevole vantaggio in termini di tollerabilità

5 studio distudio di superioritànon inferiorità A > B di unaA B di unaA < B non oltre quantità Δ una quantità M di interessedi rilevanza clinicoclinica Si ritiene che il trattamento in esame A abbia le potenzialità per migliorare il trattamento standard B almeno di una quantità Δ

6 Simulazione di un dimensionamento campionario di uno studio di superiorità Mediana di sopravvivenza del trattamento standard B12 mesi Beneficio (Δ) che si ritiene possa essere ottenuto con il trattamento in esame A nei confronti di B3 mesi Probabilità accettabile di affermare erroneamente che A > B5% Livello di significatività statistica (P)

7 Simulazione di un dimensionamento campionario di uno studio di superiorità Mediana di sopravvivenza del trattamento standard B12 mesi Beneficio (Δ) che si ritiene possa essere ottenuto con il trattamento in esame A nei confronti di B3 mesi Probabilità accettabile di affermare erroneamente che A > B5% Probabilità di riconoscere uneventuale efficacia di A rispetto a B 80% Potenza statistica

8 Simulazione di un dimensionamento campionario di uno studio di superiorità Mediana di sopravvivenza del trattamento standard B12 mesi Beneficio (Δ) che si ritiene possa essere ottenuto con il trattamento in esame A nei confronti di B3 mesi Probabilità accettabile di affermare erroneamente che A > B5% Probabilità di riconoscere uneventuale efficacia di A rispetto a B 80% Dovranno essere arruolati 470 pazienti per braccio di trattamento. Eseguire lanalisi statistica al momento dellosservazione del 650° evento (non prima!).

9 Simulazione di un dimensionamento campionario di uno studio di superiorità Mediana di sopravvivenza del trattamento standard B12 mesi Beneficio (Δ) che si ritiene possa essere ottenuto con il trattamento in esame A nei confronti di B3 mesi Probabilità accettabile di affermare erroneamente che A > B5% Probabilità di riconoscere uneventuale efficacia di A rispetto a B 80% Dovranno essere arruolati 470 pazienti per braccio di trattamento. Eseguire lanalisi statistica al momento dellosservazione del 650° evento (non prima!). Maturità statistica

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11 S. Ellenberg, ASCO 2009

12 Che fretta cè? (Early Reporting)

13 ASCO, 2005

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15 On August 18, 2011, the ALTTO Independent Data Monitoring Committee (IDMC) met to review the first planned interim analysis. The IDMC reported that the comparison of lapatinib alone versus trastuzumab alone crossed the futility boundary, indicating that the lapatinib alone arm was unlikely to meet the pre- specified criteria to demonstrate non-inferiority to trastuzumab alone with respect to disease-free survival (DFS).

16 D.G. Haller

17 RL Schilsky, ASCO 2005

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19 Studio analizzato dopo 88/128 decessi attesi È possibile (seppure poco probabile) che successivi studi non evidenzino una differenza significativa in termini di OS

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22 RL Schilsky, ASCO 2005 Diteglielo a Giorgio Scagliotti!

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24 Trastuzumab vs observation (1st interim analysis, 2005)

25 HERA 2008 interim analysis: 2-year vs 1-year Herceptin Statistical assumptions HR <0.80 DFS absolute reduction 4.9% –5-year DFS 1-year arm: 70% –5-year DFS 2-year arm: 74.9% p value <0.014 for early release of results Final analysis triggered by 725 events (~2011) Trial continues as planned 2008 interim analysis 500 events reached June 2008 October 2008 IDMC advises Executive Committee Data release at SABCS Interim analysis positive Database cleaning No data release HR, hazard ratio; IDMC, Independent Data Monitoring Committee 2yr vs 1yr Trastuzumab (2nd interim analysis, 2008)

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36 Susan S. Ellenberg, Center for Biologics Evaluation and Research, FDA (2000) INDIVIDUAL VS COLLECTIVE ETHICS Perspective 1: DMCs primary responsibility is to patients enrolled (or to be enrolled) in trial Implication: stop trial early if further results are unlikely to change conclusion based on interim data Perspective 2: DMCs primary responsibility is to entire patient horizon Implication: stop trial early only if results are sufficiently persuasive to effect changes in medical practice

37 Susan S. Ellenberg, Center for Biologics Evaluation and Research, FDA (2000) INDIVIDUAL VS COLLECTIVE ETHICS Perspective 1: DMCs primary responsibility is to patients enrolled (or to be enrolled) in trial Implication: stop trial early if further results are unlikely to change conclusion based on interim data Perspective 2: DMCs primary responsibility is to entire patient horizon Implication: stop trial early only if results are sufficiently persuasive to effect changes in medical practice

38 J Slutsman, ASCO 2005

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42 Favorito Lap-Cape Favorito Cape HR 0.49 (LC 95% 0.34-0.71) Δ di efficacia in EGF100151 RRR=33% 146 eventi osservati (sperimentatori) 133 eventi richiesti per interim analysis 114 eventi certificati (dalla central review)

43 HR 0.62 (95%CL 0.41-0.95) target Δ of CALGB 9633: RRR 33% CarboTaxol better Control better

44 Nel nome dellEtica… (Selective Crossover)

45 P. Bruzzi, 1989

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51 In caso di cross-over al trattamento vincente lanalisi ITT potrebbe essere percepita come una forzatura…

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54 HERA: Study design Gianni L, et al. 2011; Smith I, et al. 2007; Piccart-Gebhart MJ, et al. 2005 HER2-positive invasive EBC (N=5102)* RANDOMISATIONRANDOMISATION *Stratification factors: Nodal status, adjuvant CT regimen, hormone receptor status and endocrine therapy, age, region Observation (n=1698) 1 year of trastuzumab 8 mg/kg6 mg/kg 3-weekly schedule (n=1703) 2 years of trastuzumab 8 mg/kg6 mg/kg 3-weekly schedule (n=1701) Surgery + (neo)adjuvant CT±RT CROSSOVERCROSSOVER (n=885) Il cross-over è il risultato di un emendamento proposto dal DSMB…

55 HERA: OS at 4 years of follow-up 1660 1642 1640 1601 1615 1566 1577 1519 1524 1471 953 828 1447 1398 1149 1175 Events 182 213 4-year OS 89.3 87.7 HR 0.85 95% CI 0.70–1.04 P value 0.11 Trastuzumab 1 year Observation 1.6% 100 80 60 40 20 0 0612182430483642 Alive (%) Months from randomisation Gianni L, et al. 2011 No. at risk 1703 1698 OS analysis at 4 years confounded by extensive crossover

56 0612182430483642 Months from randomisation 4-year DFS 89.3 81.5 HR 0.53 95% CI 0.44–0.65 P value <0.0001 7.8% Trastuzumab 1 year Observation* 100 80 60 40 20 0 1703 1698 1660 1635 1640 1524 1615 1287 1577 1047 1524 827 953 331 1447 636 1149 479 No. at risk HERA: OS at 4 years, censored for crossover Alive (%) Censored analysis suggests OS benefit of trastuzumab for 1 year *Excludes data from patients randomised to observation who crossed over to trastuzumab (n=885) Gianni L, et al. 2011

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60 CN Sternberg, ESMO 2010

61 Xe peso el tacòn del buso (la pezza è peggio del buco) Aberdeen HTA Group, University of Aberdeen, September 2010

62 CN Sternberg, ESMO 2010 «ricrea» la popolazione che sarebbe stata valutata in assenza di cross-over

63 CN Sternberg, ESMO 2010 Applica al tempo di sopravvivenza dei casi con cross- over un fattore proporzionale al tempo di cross-over stesso

64 Xe peso el tacòn del buso (la pezza è peggio del buco) Aberdeen HTA Group, University of Aberdeen, September 2010 Risultati fortemente dipendenti dal modello scelto e dalle assunzioni iniziali

65 Questo o quello per me pari (non) sono! (Non-inferiorità)

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69 studio distudio di superioritànon inferiorità A > B di unaA B di unaA < B non oltre quantità Δ una quantità M di interessedi rilevanza clinicoclinica Vista la migliore tollerabilità del trattamento in esame A, si è disposti ad accettarne una eventuale minore efficacia rispetto al trattamento standard B purché questa non vada oltre un margine M

70 Simulazione di un dimensionamento campionario di uno studio di non-inferiorità Mediana di sopravvivenza del trattamento standard B12 mesi Margine (M) di eventuale inferiorità di A rispetto a B che si è disposti ad accet- tare vista la migliore tollerabilità di A 2 mesi Probabilità accettabile di affermare erro- neamente che A è non inferiore a B5% Probabilità di riconoscere uneventuale non inferiorità di A rispetto a B 80% Dovranno essere arruolati 630 pazienti per braccio di trattamento. Eseguire lanalisi statistica al momento dellosservazione del 961° evento (non prima!).

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74 Ronal Harry Coase British-born American Economist, recipient of the Nobel Prize in Economics in 1991 If you torture the data long enough, it will confess. Vi ringrazio per lattenzione