Commiphora mukul (Hook, ex Stocks, Burseracee)

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1 Commiphora mukul (Hook, ex Stocks, Burseracee)
Syn: Commiphora wightii, Balsamodendron mukul Nomi comuni: Guggulu, Koushika, Devadhupa (nomi in Sanscrito) Guggul (nome in Hindi) Habitat: ambienti rocciosi e aridi di India (stati del Gujarat, Rajasthan, Assam, et al), Pakistan Bangladesh, Afghanistan, Africa Nord-Est Droga: gommoresina ottenuta per incisione della corteccia, raccolta in autunno Da non confondere con la mirra, gommoresina prodotta da altre specie di Commiphora (c. abyssinica e C. molmol, rispettivamente mirra arabica e mirra africana)

2 BIBLIOGRAFIA: BANCHE DATI
PUBMED parole chiave: CAS Commiphora mukul EMBASE guggulipid, guggulsterone

3 Guggul nella medicina Ayurvedica
Disordini del metabolismo lipidico ed obesità Patologie infiammatorie: piorrea, tonsilliti, faringiti, gengiviti, artrite espettorante e diuretico patologie della pelle disordini neurologici: sedativo Si dice abbia effetti uterotonici Secondo i principi della Ayurveda, la resina va raccolta in autunno Gli usi sono differenti a secondo del grado di invecchiamento: la droga fresca si usa per far aumentare il peso, quella invecchiata da almeno un anno, per il controllo del sovrappeso Deve essere purificata nel latte di mucca per rimuovere le sostanze tossiche e renderla più assorbibile non deve mai essere somministrata da sola, ma in associazione con altre droghe chi è trattato con la droga non deve nutrirsi con cibi acidi e amari, bere alcool, esporsi al sole, fare attività fisica troppo intensa, nonché deve ridurre gli sforzi mentali e le tensioni

4 Guggul: composizione Olio essenziale Resina: fitosteroli (guggulsteroli) steroidi (guggulsteroni) diterpeni (cembrene A e mukulolo), triterpeni (mirranoli e e mirranoni), lignani (sesamina) e alcoli alifatici a lunga catena (C18-C22, 1,2,3,4-tetroli) Gomma: polisaccaridi Dall’essudato grezzo si preferisce usare un estratto in etile acetato perché più sicuro: viene eliminata la frazione a carboidrati perché tossica

5 Strutture di Z- ed E-guggulsterone
Nell’estratto la forma trans ha concentrazione maggiore della cis. Esistono metodi HPLC che permettono di valutare le due forme. Un controllo di qualità su prodotti in commercio negli USA, che dichiaravano di contenere certi livelli di guggulsterone, in realtà presentavano quantità di molto inferiori e talvolta anche nulli (forse la resina usata non proveniva da Commiphora mukul) Z-guggulsterone E-guggulsterone

6 Guggulsterone: cinetica
Nel plasma Z-Gs è convertito nella forma cis Cmax 1mg/ml dopo una dose orale di 50mg/kg di Z-Gs nel ratto Biodisponibilità: 43% T1/2 di eliminazione: 4,5 hr per Z-Gs; 3,6 hr per E-Gs Metaboliti ? Escrezione urinaria ? Trattasi di un’unica pubblicazione di cinetica svolta nel ratto, trattato con dose unica per ev e os di 18 e 50 mg/kg di Z-Gs, rispettivamente. La letteratura disponibile non ha permesso di trovare dati sull’uomo.

7 FARMACOLOGIA Proprietà antinfiammatorie Effetto sulla tiroide
In modelli animali in vivo Edema da carragenina Artrite da adiuvante Adjuvant induced Air-pouch granuloma* *mediato da mirranolo A e mirranone Effetto sulla tiroide In due studi nel topo e nel ratto 10 e 20 mg/kg di Gs stimolavano la funzionalità tiroidea Infiammazione L’effetto degli estratti o dei singoli p.a. ( i triterpeni mirranolo A e mirranone A) è paragonato a quello di farmaci noti: fenilbutazone e ibuprofen (Arzneim. Forsh. 27, 1455 (1977) o di idrocortosone (Biorg. Med. Chem. 11, 985 (2001). In uno studio clinico su pazienti anziani sofferenti di osteoartrite al ginocchio in terapia con 500mg die TID di estratto di Commiphora m. si era osservato un miglioramento significativo in alcuni dei parametri considerati come outcomes (WOMAC total score, VAS scale e 6-min walk test). (Altern. Ther. Health Med. 9, 74-9, 20039 Tiroide Sono solo due studi nell’animale che per ora non hanno trovato conferma nell’uomo. Questo aspetto avrebbe bisogno di ulteriori approfondimenti anche in relazione al potenziale coinvolgimento nell’effetto ipolipidemico. Aggregazione piastrinica Il guggulipide aumenta il tempo di protrombina e di coagulazione in soggetti iperlipemici, aumenta l’attività fibrinolitica, riduce l’adesività delle piastrine. Il guggulsterone in vitro inibisce l’aggregazione piastrinica Azione antiaggregante e fibrinolitica di Gs

8 Guggulipid: Effetto ipolipemizzante
In vitro Inibizione della ossidazione delle LDL da parte dell’estratto in AcOEt 20 mg/ml e di Gs 10 mM. Gs è antagonista di recettori nucleari (FXR) In vivo In diversi modelli animali (ratto, coniglio, maiale, pulcino, scimmia) cholesterol fed, o trattati con high fat diet, o Triton si osserva una diminuzione dei livelli di CHO e TG,aumento dell’uptake delle LDL e inversione della placca, aumento escrezione di sali biliari e inibizione della sintesi di CHO cardioprotezione dell’ischemia del miocardio indotta da isoproterenolo nel ratto trattato con Gs 50 mg/kg

9 STUDI CLINICI RANDOMIZZATI
Trial Jadad score Soggetti Durata wk trattamento dieta risultato Singh 5 61 HC 24 Gs 100 mg die vs placebo Controlla ta TC 12% TG 12% Kuppurajan 40 OB 40 HC 40 HL 3 Guggul 6 g die vs placebo e clo usuale TC 17% TC 23% TC 20% Szapary 103 HC 8 Guggulipide (Gs mg die) vs placebo +LDL-CHO 4-5% Verma 1 16 Guggul 4.5 g die vs placebo -TC 22% + HDL 36 % Bordia 20 sani 20 CAD 4 20 Guggul fraz A 1g die vs pla TC 9% - TC 7% Malhotra 44 HL 6-34 Guggul fraz A Vs Ciba-13437 Per età e peso - TC 27% La tabella è stata acquisita da The Journal of Family Practice vol. 52, , 2003 Gli studi clinici sull’azione ipolipidemica della gommoresina o del guggulipide sono numerosi la maggior parte svolti in India, ma molti non soddisfano il criterio della randomizzazione. Per la compilazione della tabella sono stati selezionati studi clinici randomizzati e la valutazione della qualità metodologica (jadad score) è espressa secondo un punteggio da 1(scarsa) a 5 (ottima). Per lo studio di Szapary et al, manca il punteggio in quanto al momento della redazione il lavoro era apparso solo come abstract. Oggi è stato pubblicato sul JAMA 290, , 2003. Si evince nei diversi studi clinici (sia in alcuni di quelli riportati in tabella, sia in altri) che la diminuzione dei livelli di colelesterolo e trigliceridi non si osserva in tutti i soggetti trattati. I non-responders si valutano fra il 10 e il 30 % dei pazienti trattati. Al momento non è chiara la ragione della mancanza di effetti in certi soggetti

10 INTERAZIONE CON FARMACI
dimostrate: riduce il picco plasmatico di diltiazem e propranolo per induzione dell’espressione del citocromo P450 potenziali: con farmaci per la funzionalità tiroidea, aumento degli effetti di insulina e sulfoniluree   In prospettiva, dal punto di vista clinico, è possibile prevedere che il Guggulsterone interagisca con molti altri farmaci, il cui metabolismo è aumentato in risposta all’attivazione di PXR (pregnane X receptor). Questo recettore nucleare infatti regola l’espressione di diversi citocromo P450 e altri aspetti del metabolismo dei farmaci.

11 REAZIONI AVVERSE  
RESINA: nausea, vomito, singhiozzo, eccitabilità, apprensione, esantemi, mal di testa, diarrea GUGGULIPIDE: minore incidenza degli effetti descritti   Il Guggulipide non sembra produrre effetti avversi per quanto riguarda la funzionalità epatica e renale o su altri parametri ematologici, per lo meno alla dose di 400 mg/die per 4 settimane (Indian J. Med. Res. 84: , 1986). Però ci sono segnalazioni di aumento della bilirubina, epatite e ostruzioni delle vie biliari che hanno bisogno di conferma (