Le CELLULE STAMINALI Le cellule staminali e la rigenerazione dei tessuti Le cellule staminali Matteo Rossi, Umberto Negri Liceo Scientifico.

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1 Le CELLULE STAMINALI Le cellule staminali e la rigenerazione dei tessuti Le cellule staminali Matteo Rossi, Umberto Negri Liceo Scientifico MVP 3P

2 Cellule Staminali • Introduzione • L’ambito Biologico • Gli Obiettivi del Programma • Gli Approcci • Impatto su Diagnosi, Prevenzione o Trattamento dei Tumori

3 Le cellule staminali e la rigenerazione dei tessuti
Introduzione Risale alla fine dell'800 la scoperta di un interessante parallelismo tra i meccanismi che controllano l'insorgere e l'avanzare dei tumori e quelli che regolano la guarigione di una ferita. Cent'anni dopo nella comunità scientifica inizia a farsi strada l'ipotesi che il cancro non sia altro che l'aberrante risposta dei tessuti al continuo tentativo di risanare una ferita che non guarisce. Nei quasi trent'anni passati dalla perspicace intuizione molte analogie tra la riparazione delle ferite, la tumorigenesi e lo sviluppo delle metastasi sono state descritte in dettaglio. Tuttavia, la correlazione molecolare tra questi processi non è ancora oggi del tutto nota e rappresenta una delle più importanti sfide aperte in campo biomedico. La rigenerazione di tessuti e interi organi a partire dalle cellule staminali è una delle frontiere più promettenti della ricerca biomedica: è sulle prospettive che apre questo ambito di ricerca che confida la comunità scientifica per individuare la cura per patologie nelle quali si verifica la morte selettiva di un particolare tipo di cellule, come nel morbo di Parkinson, nelle malattie cardiache e nel diabete.

4 Le cellule staminali e la rigenerazione dei tessuti
È su questo tema che indaga Colin Jamora, responsabile del programma di ricerca IFOM Cellule staminali e rigenerazione dei tessuti: partendo dallo studio dei meccanismi che controllano la guarigione delle ferite, Jamora esplora i dettagli cellulari e molecolari alla base della rigenerazione dei tessuti, il ruolo delle cellule staminali e le aberrazioni che possono verificarsi in questo delicato processo, come la formazione di tumori. Quali sono i meccanismi che regolano il destino delle cellule staminali nel mantenimento dell'integrità dei tessuti? E in che modo questi stessi meccanismi sono riprogrammati in condizioni patologiche, come il cancro e il diabete, oppure durante il processo fisiologico di guarigione delle ferite? È su questi interrogativi  che Colin Jamora punta a fare luce attraverso un approccio multidisciplinare basato sull'integrazione di sistemi sperimentali in vivo e in vitro, biologia computazionale e bioingegneria. 

5 Le cellule staminali e la rigenerazione dei tessuti
L'ambito biologico Durante tutta la vita adulta dell'organismo si assiste a un continuo bisogno di produrre nuove cellule per rimpiazzare quelle perse durante il differenziamento, l'invecchiamento cellulare o il danno tissutale. A garantire l'omeostasi dei tessuti ci pensano le staminali: cellule capaci di autorinnovarsi ma anche in grado di generare i progenitori che, differenziandosi, danno origine a tessuti e organi. Ma non è la sola funzione delle staminali. Queste particolari cellule sono anche le protagoniste della risposta alle lesioni.  Tra le lesioni più comuni e meglio studiate, le ferite dell'epidermide sono in cima alla lista. La pelle è infatti un sistema dalle elevate capacità rigenerative, caratteristica che la rende il tessuto ideale per studiare la rigenerazione e il ruolo delle cellule staminali. A seguito di una lesione la prima risposta è l'infiammazione che richiama le cellule del sistema immunitario nel sito danneggiato. Qualche giorno dopo inizia la seconda fase nella quale le cellule staminali dell'epidermide si moltiplicano dando origine ai progenitori, responsabili della formazione di nuovo tessuto. La terza fase, detta di rimodellamento, segna la fine della risposta al danno: tutti i processi attivati dopo la lesione cessano e si ripristina la normale struttura del tessuto. L'unico segno della ferita rimane la cicatrice, più o meno estesa a seconda del danno iniziale. Jamora e il suo team hanno contribuito alla definizione molecolare degli attori coinvolti in questo processo. Sorprendente è stata la scoperta del 2009 che la Caspasi-8, una proteina classicamente nota per esser coinvolta nell'apoptosi, ha un ruolo chiave nella guarigione delle ferite (Lee et al. 2009). A seguito di un trauma l'espressione della Caspasi-8 deve essere localmente ridotta affiché il tessuto possa ripararsi. Difetti nella regolazione di questa proteina provocano gravi conseguenze: nel diabete ad esempio l'incapacità di guarire dalle ferite correla con l'aumentata produzione della Caspasi-8 e, per contro, una persistente riduzione della sua espressione si traduce in una risposta infiammatoria cronica con sintomi come l'eczema (Li et al., 2010). 

6 Le cellule staminali e la rigenerazione dei tessuti
Gli obiettivi del programma Le cellule staminali residenti in un qualunque tessuto possono andare incontro a due diversi destini: proliferare oppure differenziarsi. Fino a qualche anno fa studiare la regolazione delle staminali significava analizzare a livello di singola cellula la loro espressione genica per identificare i fattori trascrizionali responsabili della scelta "proliferare o differenziarsi". Il cambio di paradigma è avvenuto quando gli scienziati hanno cominciato a considerare che le cellule esistono come entità singole solo nelle piastre di laboratorio: all'interno dell'organismo, quando sono immerse in un tessuto, sono attivi altri livelli di controllo imposti dalle interazioni cellula-cellula. Proprio su questi livelli di regolazione indaga il gruppo di ricercatori coordinati da Jamora. Tra gli obiettivi del loro programma di ricerca vi è la comprensione dei dettagli molecolari del processo che determina il destino delle cellule staminali nei tessuti. Uno dei fattori che muove l'equilibrio tra differenziamento e proliferazione è l'instaurarsi di una lesione o di una patologia. In caso di danno all'epidermide, ad esempio, il destino delle cellule staminali muta radicalmente: l'equilibrio, spostato normalmente verso il differenziamento e la morte cellulare, viene completamente rovesciato per dare la prevalenza alla proliferazione. Il programma Cellule staminali e rigenerazione dei tessuti studia i meccanismi che controllano il comportamento delle cellule staminali nei contesti fisiologici e in situazioni patologiche, come il cancro e il diabete.  Il fine ultimo - data la centralità delle cellule staminali in medicina rigenerativa e in ambito oncologico - è l'individuazione di nuovi target che regolano il comportamento le staminali da utilizzare nella pratica clinica. Di particolare importanza per Jamora è quindi la ricerca di proteine presenti in stati patologici quali cancro, diabete e malattie dell'epidermide, ma assenti nei tessuti normali, da utilizzare come marcatori molecolari e bersagli terapeutici altamente specifici.

7 Le cellule staminali e la rigenerazione dei tessuti
Gli approcci Con un approccio multidisciplinare Jamora e il suo team di scienziati affrontano lo studio della rigenerazione dei tessuti da diversi punti di vista. Alternando analisi condotte su modelli in vivo e in vitro, riescono a valutare il fenotipo associato alla rimozione o mutazione di un gene su un intero organismo e, nel contempo, possono esaminare gli effetti dell'alterazione a livello biochimico e molecolare.  Si avvalgono inoltre delle più moderne tecniche di bioingegneria meccanica per quantificare l'elasticità e la resistenza della pelle, parametri essenziali per valutare l'avvenuta riparazione e la formazione di tessuto cicatriziale fibrotico. Il programma di ricerca Cellule staminali e rigenerazione dei tessuti ha uno sguardo sulla biologia a 360° abbracciando anche aree scientifiche d'avanguardia: dalla biologia computazionale, che grazie a modelli matematici descrive il vivente e predice il comportamento del sistema a seguito di alterazioni, alla scienza dei materiali, con supporti innovativi per coltivare in vitro cellule ricreando la consistenza e il microambiente del tessuto.

8 Le cellule staminali e la rigenerazione dei tessuti
Impatto su diagnosi, prevenzione o trattamento dei tumori L'organismo ha evoluto sistemi estremamente efficaci per riparare e ricostruire i tessuti danneggiati. Cionostante la macchina non è perfetta. Si è infatti osservato che esiste una stretta associazione tra lesioni croniche, infiammazione e cancro che ha portato al concetto che ci sia una sorta di "firma molecolare" che accomuna lesioni tissutali e malattie croniche. Il collegamento tra colite ulcerosa e cancro al colon-retto, tra cirrosi epatica e cancro al fegato, tra ulcera e carcinoma gastico sono solo alcuni dei tanti casi documentati in cui una lesione cronica evolve in tumore. Guarigione delle ferite e tumorigenesi sono due processi che dipendono da meccanismi molecolari incredibilmente simili. Molti dei fattori che promuovono la rigenerazione tissutale, come citochine, fattori di crescita e metalloproteasi, sono le stesse molecole che stimolano la crescita e la metastatizzazione del tumore. Le vie di trasduzione del segnale che portano le cellule a proliferare, ad esempio, sono ugualmente accese nella riparazione delle ferite e durante la crescita tumorale. Con la differenza che nel primo caso la loro attivazione è transiente, mentre nel cancro il segnale proliferativo è costitutivamente acceso. È firmata da Colin Jamora la recente scoperta di un importante anello di congiunzione tra rigenerazione e cancro (Duet al., 2010). Dal loro studi è emerso che il fattore di trascrizione Snail, coinvolto nella formazione delle metastasi, interviene anche nelle primissime fasi della risposta alle lesioni. e, dettaglio da non sottovalutare, sembra che il meccanismo alla base dei due processi sia il medesimo. Il programma di ricerca Cellule staminali e rigenerazione dei tessuti punta a esplorare queste connessioni tra cancro, cellule staminali e guarigione delle lesioni alla ricerca di fattori chiave che controllano i processi di rigenerazione e tumorigenesi.

9 Cellule Staminali I tessuti del corpo umano sono composti da vari tipi cellulari, ognuno con specifiche caratteristiche. Quando l'embrione durante lo sviluppo, raggiunge lo stadio di blastula, ogni sua cellula è detta totipotente perché è in grado di dare origine a uno qualsiasi dei 254 diversi tipi cellulari, dai quali deriveranno tutti i tessuti dell'adulto. Nelle successive fasi le cellule diventano (plu o) multipotenti. Proseguendo lo sviluppo queste diventano prima pluripotenti ed infine unipotenti, ossia cellule specializzate. Il passaggio da cellule pluripotenti a unipotenti non avviene per tutte le cellule durante lo sviluppo embrionale. Le cellule totipotenti sono dette anche embrionali staminali ed indicate con la sigla ES. Esse sono in grado di dare origine a tutti i tessuti dell'organismo umano. I tessuti (adulti) fornitori di cellule staminali sono: midollo osseo sangue sistema nervoso muscolo tessuti del fegato I tessuti fornitori di cellule staminali sono: sangue del cordone ombelicale embrioni alle prime fasi di sviluppo tessuti del feto

10 Cellule Staminali • Processo di formazione delle ES • Campi d'applicazione Es • Applicazioni terapeutiche delle cellule staminali • Problemi tecnici e rischi delle cellule staminali • I rischi e la Ricerca

11 Processo di formazione delle ES
Cellule Staminali Processo di formazione delle ES Durante la formazione dell'embrione, dalla moltiplicazione della cellula totipotente capostipite si genera un gruppetto di cellule, che contiene numerose cellule ancora totipotenti che si localizzano prevalentemente nella blastocisti. Con il procedere dello sviluppo embrionale, le cellule ES generano cellule progressivamente sempre più differenziate con caratteristiche e funzioni diverse. In alcuni tipi cellulari permarranno alcune cellule (staminali) che non andranno mai incontro al processo di determinazione e differenziamento, mantenendo capacità di rinnovo di tipo embrionale. Le cellule staminali adulte sono di difficile reperibilità, poiché numericamente molto scarse; inoltre non possono essere coltivate a lungo poiché dopo alcune divisioni cellulari, tendono a perdere le caratteristiche di pluripotenzialità. Gli studi condotti negli ultimi tempi sulle cellule embrionali, hanno permesso di comprendere che queste possono essere utilizzate per ottenere farmaci e vaccini nuovi, cellule per trapianti e per la rigenerazione dei tessuti, tecniche di analisi per la prevenzione e la cura delle malattie genetiche.

12 Campi d'applicazione Es
Cellule Staminali Campi d'applicazione Es Utilizzando le cellule staminali, in futuro si potranno creare animali transegenici, portatori di organi compatibili con l'organismo umano da utilizzare per i trapianti. La fabbricazione su larga scala di cellule di ogni tipo, consentirà anche la creazione di tessuti umani da utilizzare per valutare in provetta la tossicità di farmaci e composti diversi, eliminando così la sperimentazione sugli animali. Si potranno sostituire cellule oppure tessuti danneggiati o non funzionanti per esempio nelle malformazioni congenite. La terapia con cellule staminali totipotente, potrebbe essere impiegata nella cura dell'AIDS. Per applicazioni precedentemente descritte le cellule staminali sono prelevate dagli embrioni o per esempio dal cordone ombelicale. Queste ultime possono essere fatte regredire in modo che mescolando ad altre, possono "specializzarsi" in un diverso tessuto.

13 Cellule Staminali Più si rimane vicini allo stadio embrionale, più elevata è la potenzialità delle cellule staminali. Però esse si differenziano molto velocemente e ciò può rendere difficile il loro controllo. I ricercatori stanno cercando di fare sviluppare in modo controllato, le cellule staminali che si trovano nel sangue placentare, per produrre anche cellule di tipo diverso da quelle del sangue. Lo scopo finale a lungo termine delle ricerche sulle cellule staminali a fini terapeutici, sarebbe quello di riprogrammare cellule mature di individui adulti, così da riconvertirle al loro stato indifferenziato e poi a indurle a differenziarsi in un tipo specifico di tessuto, diverso da quello da cui la cellula faceva parte prima della riprogrammazione.

14 Applicazioni terapeutiche delle cellule staminali
Trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche Trapianto allogenico di cellule staminali Trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche del cordone ombelicale Trapianto di cellule staminali cutanee: cellule staminali coltivate in vitro utilizzabili solo per pazienti con patologie cutanee gravi ed ustioni Colonizzazione organo: gli organi danneggiati sono colonizzati dalle cellule staminali per accelerare il processo di riparazione Malattie genetiche Autotrapianto: utilizzo del trapianto nucleare con cellule del paziente stesso evitando i problemi e i rischi di rigetto e di incompatibilità tessutale

15 Cellule Staminali Terapia genica: con le tecniche d'Ingegneria genetica si può correggere l'effetto prodotto da geni difettosi infatti le cellule staminali tollerano meglio di altre cellule l'inserimento di geni dall'esterno. questa tecnica permette: Correzione di difetti genetici nelle prime fasi di sviluppo embrionale; Terapia delle malattie causate dall'alterazione del DNA mitocondriale. L'impiego terapeutico di questi tipi cellulari è però ostacolato da due grandi difficoltà: Dalla difficile reperibilità di cellule staminali nell'adulto e dal fatto che possono essere isolate solo da embrioni, con conseguenti problemi di natura etica. incompatibilità immunologiche nei confronti di questi nuovi tessuti. Questo secondo problema può essere risolto impiegando cellule staminali del paziente da curare, quando si riescono ad ottenere, oppure utilizzando le sue stesse cellule del cordone ombelicale, congelate alla nascita.

16 Problemi tecnici delle cellule staminali
Quanto "normale" sia il tessuto che ne risulta in termini di velocità d'invecchiamento, di effetti da mutazioni dannose, di contaminazione di tessuti diversi, di tolleranza immunologica. Se le cellule prodotte mediante trapianto nucleare da tessuti adulti, diano luogo rispettivamente ad uno spettro di tessuti differenziati molto ampio, rispetto a quello derivato dalle cellule staminali di un embrione prodotto dalla fusione di sperma e uova. Se sia possibile generare il numero di cellule necessario per un impiego terapeutico. Quanto e in che misura sia efficace l'incorporazione di tessuto sano, derivato da cellule staminali per riparare il tessuto danneggiato.

17 I rischi possono essere:
Cellule Staminali I rischi possono essere: rigetto immunitario rischio di formazione di tumori, provocati da cellule staminali che si sono differenziate in modo incompleto ed anomalo. La ricerca Tre sono gli ambiti privilegiati su cui si concentrano i lavori: Cellule staminali somatiche adulte, fetali, abortive, embrionali di origine umana ed animale Riprogrammazione genetica del nucleo di cellule somatiche per trasferimento nucleare Modelli animali anche transgenici di patologie umane per lo studio in vitro e in vivo di cellule staminali