MC-INFN (4° anno) Sigla che raggruppa le attività di sviluppo e mantenimento dei codici MC in cui c’è forte partecipazione INFN (cioè FLUKA e GEANT4) e.

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1 MC-INFN (4° anno) Sigla che raggruppa le attività di sviluppo e mantenimento dei codici MC in cui c’è forte partecipazione INFN (cioè FLUKA e GEANT4) e inquadra la loro partecipazione alle rispettive collaborazioni internazionali e agli annessi progetti europei. Milano → FLUKA in collaborazione con LNF, Bologna, LNL, Roma 2, CERN, Dresden, HIT, Siegen, SLAC Perche’ mantenere questa attivita’: “core business” dell’INFN oltre che applicazioni 27 Giugno 2013 CdS Milano Gr.V 1

2 Preparazione corso per utenti esperti presso il laboratorio TRIUMF (Canada), e partecipazione al corso principianti presso NEA (Parigi) Numerosi sviluppi per i modelli nucleari alle basse energie e alla fase di evaporazione/diseccitazione: emissione di , produzione di nuclei residui, reazioni indotte da . Tutti questi sviluppi sono di particolare interesse per applicazioni nel campo della terapia con fasci adronici, e in particolare per l'imaging. Miglioramenti nella produzione di pioni alle energie intermedie (qualche GeV) e la produzione di pioni singoli da interazioni di neutrino Applicazioni acceleratori: crystal channeling e ottica (SixTrack ) Collaborazione con IEO e University of Cordoba (Argentina) on methods for internal dosimetry (Visit of prof. Valente) Maintenance dell’interfaccia FLUGG (Geant4 geometry in FLUKA) Maintenace del sito web Sostegno allo sviluppi di simulazione per esperimenti: ICARUS, adroterapia in INFN, sinergia con progetto Europeo ENVISION su imaging in adroterapia 27 Giugno 2013 2CdS Milano Gr.V Attivita’ 2012-2013

3 Presidenza del Fluka Coordination Commitee Adozione CERN/INFN della licenza FLUKA per usi commerciali e definizione delle procedure di negoziazione Articoli/presentazioni con autori INFN: – P. Sala 13th International Conference on Nu.clear reactions (Varenna 2012) New developments in FLUKA – C. Morone 2012 Nuclear Science Symposium and Medical Imaging Conference, Anaheim, USA Applications of the FLUKA MonteCarlo code – Distributions of secondary particles in proton and carbon-ion therapy: a comparison between GATE/Geant4 and FLUKA Monte Carlo codes Phys. in Medi. and Biol., 58 (2013) – Describing Compton scattering and two-quanta positron annihilation based on Compton profiles: two models suited for the Monte Carlo method J INSTRUM, 7-, P07018 (2012) – FLUKA Monte Carlo simulation for the Leksell Gamma Knife Perfexion radiosurgery system: Homogeneous media Physica Medica (2012) doi 10.1016/j.ejmp.2012.07.005. – A new PET prototype for proton therapy: comparison of data and Monte Carlo simulations J INSTRUM, 8 C03021 (2013) – FLUKA and PENELOPE simulations of 10 keV to 10 MeV photons in LYSO and soft tissue Radiation Physics and Chemistry (2013) doi: 10.1016/j.radphyschem.2013.03.024 27 Giugno 2013 3CdS Milano Gr.V Attivita’ 2012-2013

4 Attivita’ e Obiettivi per il 2014 Continuazione delle attivita’ di coordinamento e supporto: Presidenza FLUKA Coord. Committee, web server FLUKA e assistenza agli utenti,, FLUGG, organizzazione corsi internazionali, sviluppi di simulazione per esperimenti, sinergia con ENTERVISION Validazione degli sviluppi ai modelli di trasporto di particelle cariche con dati da fasci terapeutici (CNAO, HIT) Ottimizzazione delle tecniche di biasing per la simulazione di piani di trattamento Release delle utilities per importazione automatica di files dicom e convoluzione online di effetti radiobiologici per adroterapia Continuazione della collaborazione con CNAO e IEO Continuazione simulazione HI-LUMI LHC Progressi nel campo delle interazioni di ioni leggeri ( 3 He, 3 H, 2 H) Developments/checks of very high energy models-> cosmic showers Paper on prompt photon production Paper on em dissociation 27 Giugno 2013 CdS Milano Gr.V 4

5 Anagrafica e Preventivi P.Sala(*) 30% G. Battistoni 30% F.Broggi 40% M.Campanella 20% (*) Co-resp. Nazionale e Resp. Locale M.I. 5.0 kEuro M.E. 4.0 “ Consumo Lab. 1.5 “ Anche quest’anno si proporrà Milano come unico centro di spesa per le spese di Missione per la parte FLUKA 27 Giugno 2013 CdS Milano Gr.V 5

6 RDH Research and Development in HadronTherapy  diversi Working Packages che non siano sotto-sigle separate, ma progetti intercomunicanti su cui possono contribuire diverse sedi interessate 1)Charg. Particle Treatment Planning System (Torino, Milano, LNS, A. Attili) 2)Radiobiology for Hadron Therapy (LNL, Milano, Roma 3, R. Cherubini ) 3)Proton Computed Tomography (Firenze, Catania, LNS, Cagliari, M. Bruzzi) 4)Development of a Real Time, Large Area, Particle Residual Range system for hadron therapy (Catania D. Lo Presti) 5)Dose Monitoring for Hadron Therapy (Pisa, Roma 1, LNF, Milano, V. Rosso) 6)Nuclear Fragmentation Studies for Hadron Therapy (Roma1, LNF, Roma 2, LNS, Cagliari/Sassari, Torino, Milano, A. Sciubba) 7)Detector for High Intensity Beam Monitor (Torino, R. Sacchi) 8)Design of New Components of Accelerators for Hadron Therapy (LNS, Catania, L. Celona) 27 Giugno 2013G.Battistoni - CdS Milano6 http://totlxl.to.infn.it/rdh G. Battistoni: Resp. Nazionale e Locale

7 Interconnessioni fra le attività 27 Giugno 2013G.Battistoni - CdS Milano7 TPS KERNEL RADIO BIOLOGIA FRAMM. MC DOSE MONITORIN G RESIDUAL RANGE DETECTOR BEAM MONITOR DETECTOR PROTON CT IBA CNAO Accel. Componet s EU proj. Centro Fermi GSI HIT CERN I.N.T.

8 Lavoro di Milano: WP1 (TPS Kernel and its validation) 27 Giugno 2013G.Battistoni - CdS Milano8 E’ iniziata una campagna di misure al CNAO per la validazione di KTPS: il kernel del piano di trattamento INFN-IBA (sviluppato gia’ nel lavoro della sigla TPS). Le misure sono poi confrontate con full simulation Esedmpio: “field size factor” misurato a 20 cm di profondita’ in acqua con protoni a 60 MeV: NxN pencil beams con 2 mm separazione da 2x2 cm 2 a 10x10 cm 2 2 presentazioni a PTCOG 2013: The physical and radiobiological modeling of ion beams in treatment planning through the Beamlet Superposition approach

9 Pubblicazioni collegate 27 Giugno 2013G.Battistoni - CdS Milano9 Advertised on web!!

10 Lavoro di Milano: WP2 (radiobiologia) 27 Giugno 2013G.Battistoni - CdS Milano10 a completamento degli esperimenti TPS radiosensibilizzanti, abbiamo fatto quest'anno due irraggiamenti a LNL - Tandem Alpi con ioni C ( 95 keV/ um ) e linee cellulari di glioblastoma con e senza Temozolomide ( 26 febbraio e 12 marzo 2013). Per le missioni utilizzato altri fondi: perche’ inizialmente WP2 non era approvato.

11 LET and radiosensitizer TMZ effects in human glioma cells  Surviving fraction of human glioblastoma cells after irradiation with C-ions at various LET and, for comparison, with photons.  Additive effect of the concomitant action of 95 keV/ um C-ions and temozolomide (TMZ).

12  Desideriamo integrare in WP5 il PRIN 2011: INSIDE (INnovative Solutions for In-beam DosimEtry in Hadrontherapy) Capofila A. Del Guerra (Pisa) con Torino, Bari, Roma e INFN (Aree citate + Milano, LNS). Funding a partire da Febbraio 2013 Lavoro di Milano: WP5 (monitoring terapia) 27 Giugno 2013G.Battistoni - CdS Milano12 Accordo con il CNAO per realizzare dispositivo da inserire nel workflow del paziente Detection of secondary proton and Compton interaction in fiber tracker In collab. con Centro Fermi Finaz. INFN: 50 kEuro Miss+Cons+Inv. + 50 kEuro personale

13 Sezione di Milano Milano esprime il Resp. Nazionale (G. Battistoni) 27 Giugno 2013 G.Battistoni - CdS Milano 13 Il Gruppo di Milano si occupa di 2 items: 1)Simulazioni MC inell’ambito di WP1 (sviluppo TPS), WP5 (dose monitoring) e WP6 (studio processi nucleari) 2)Radiobiologia (WP2) La parte di simulazione (con MC FLUKA) si avvale della sinergie con la sigla MC- INFN e del progetto Europei FP7 ENTERVISION (finanzia personale). Invece il progetto Europero FP7 ENVISION, su stessi temi, finisce il 31 gennaio 2014 Attendiamo esisto della Proposta di Progetto Premiale connessa a RDH (IRPT: Innovation in Radio and Particle Therapy): 6 MEuro (overhead per INFN compreso) il primo anno, 10 MEuro in 3 anni.

14 Altri links: progetto EIBURS di UniMi 27 Giugno 2013G.Battistoni - CdS Milano14 finanziato dalla BEI 2 casi sotto studio: LHC e l’adroterapia (CNAO)* *N.B.: dal punto di vista della ricerca e non quello della clinica http://www.eiburs.unimi.it

15 Milano: Anagrafica e Preventivi Provvisori 27 Giugno 2013G.Battistoni - CdS Milano15 G. Battistoni 65% + 2% Prog. Eur. ENTERVISION P. Sala Da confermare D. Bettega 50 % + nuova sigla che potrebbe rientrare in RDH P. Calzolari 50 % + nuova sigla che potrebbe rientrare in RDH R. Nicolini finisce A.R. a febb. 2014. Ci sara’ un assegnista o contrattista per 2 anni su fondi prin INSIDE RadiobiologiSimualzioniTotale M.I.4.06.010.0 Cons.7.01.58.5 Man.3.0 Inv.02.0 14.07.523.5 INOLTRE Mi RICHIEDE CONTRIBUTO FONDI PER MEETING PER TUTTE LE SEZIONI COINVOLTE Richiesta Servizi di Sezione: assistenza Servizio Elettronica per il device di monitoring dell’adroterapia

16 Giustificativi 27 Giugno 2013G.Battistoni - CdS Milano16 Inventario e consumo: Milano lavora alle simulazioni per WP1, WP5 e WP6. L’hardware a disposizione nel 2013 avra’ oltre 3 anni di eta’. Chiediamo la possibilita’ di poter fare upgrade e manutenzione. Nuova idea connessa a RDH: NaT “Nanoparticle enhanced radio/hadron theray” Per ora presentata come sigla distinta

17 Nano Amplified Therapy A fundamental challenge in radiotherapy is the delivery of a lethal dose to the tumor volume whilst sparing the surrounding healthy tissues. Much of the recent effort has been concentrated in conforming radiation dose to the tumor volume (with intensity modulated radiotherapy and therapy with charged particles ( protons and C-ions ) and enhancing the sensitivity of the tumor to radiation (i.e. using C-ions, due to their high biological effectiveness, or chemical radiosensitizers together with radiation) Recently there has also been increasing interest in the use of heavy element agents, i.e metallic nano particles which, due to their high Z, may improve the dose/effect difference between cancerous and healthy tissues if preferentially delivered to the tumor volume. Indeed cytotoxicity increase has been reported in the literature with various cancer cell lines irradiated with photons, protons or C-ions when cells are loaded with metallic nanoparticles and a tumor regression frequency increase has been found in small animals when treatments with proton beam irradiations followed the intra-venous injection of metallic nanoparticles. Although experiments show that metallic nanoparticles do act as radiosensitizers, even more than expected on the basis of the dose increase in the loaded cells, the mechanisms are not well understood yet and many questions are still open...

18 Nano Amplified Therapy The present project proposes an approach based on Au-nanoparticle bound to FDG (fluorodeoxiglucose) for increasing the ratio between the dose/effect in the tumour volume and the surrounding healthy tissues with respect to standard treatment protocols. Glucose is indeed a widely targeting molecule as esemplified by the widely usage of FDG in clinical oncology as a PET tracer. The project will be developed through the following steps: investigating the feasibility of the proposed approach, called “Nano- Amplified” Therapy; optimizing the uptake time of (Au nanoparticles-FDG) of cancer cells with respect to FDG alone and as a function of the nanoparticle size; measuring the in-vitro net effect in cancer cells when irradiating with photon and hadron beams to obtain a quantitative comparison of the in-vitro effects of a Nano-Amplified Therapy protocol to a standard hadrontherapy and radiotherapy treatment.

19 Nano Amplified Therapy The research activity is expected to take place on a timescale of about 2 years, and will include: -production of Au nanoparticles bound to glucose and FDG (University of Torino – Biotechnology Department); - test of the distribution of Au-FDG in small animals compared to simple FDG (INFN Torino – INFN Pisa); -in-vitro beam test with Au-glucose (INFN and University of Milano, INFN Torino, INFN Pisa, University of Torino -Biotechnology Department). National Coordinator: Piergiorgio Cerello – INFN Torino

20 Nano Amplified Therapy In vitro beam test : The cells: Cultured human tumor cells will be used. The glioblastoma U373 and LN229 cell lines and the Non Small Cell Lung Cancer A549 line are already available at INFN-University of Milano (Radiobiology Laboratory). All these cell lines are derived from tumors that, due to their resistance to conventional therapies, are eligible for multimodal therapies and hadrontherapy. One of the proposed cell lines will be selected to perform the present experiment based on the results of preliminary tests with Au nanoparticles (bound to glucose or not) cell uptake, and cytotoxicity. These tests will be performed in close collaboration with the Department of Biotechnologies, University of Torino. The biological effect : Clonogenic Survival, i.e. the ability of a cell to proliferate indefinitely after irradiation, is the most important parameter for the assessment of radiation effects in the context of cancer therapy. Dose- survival curves will be measured for cells irradiated with protons, C-ions and, for comparison, with 6 MeV photons, loaded or not with Au nano particles bound to glucose. The effect of glucose addition will be evaluated separately. The beams Irradiations with protons (therapeutic beam) and C-ions (50 keV/um) will be performed at INFN-LNS. For each radiation type a minimum of three independent experiments is planned. The 6 MeV photon beam will be made available by Istituto Tumori, Milano.

21 Nano Amplified Therapy People Milano: Daniela Bettega Paola Calzolari Renato Marchesini (frequentatore volontario Dipartimento di Fisica ) Emanuele Pignoli Istituto Tumori Milano Costs Milano Materiale di Consumo Materiale monouso per colture cellulari (bottiglie, capsule di Petri, puntali sterili, provette, pipette, filtri per produzione acqua ultrapura, filtri per sterilizzazione terreni di coltura) 4.0 k€ Terreni di coltura, antibiotici, soluzioni saline, siero fetale 3.0 k€ Reagenti e materiali per irraggiamento (alcool etilico, colorante Giemsa, tripsina, fogli di mylar 6um(da usare come base dei contenitori per irraggiamento cellule) 3.0 k€ Missioni Interne 3 missioni per anno per 2 persone per 4 giorni a LNS (3.5 k€/y) 7.0 k€ 4-5 missioni a Torino per 2 persone per 1 giorno per un anno 1.0 k€

22 CdS Milano – 27 giugno 2013 22

23 CdS Milano – 27 giugno 2013 23

24 CdS Milano – 27 giugno 2013 24

25 Commissione 5 - Riunione Roma 24 settembre 2012 25