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Juan Esposito APOTEMA project proposal Riunione presentazione esperimenti Gr. V, LNL, July 05, 2011 APOTEMA Accelerator-driven Production Of TEchnetium/Molybdenum.

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1 Juan Esposito APOTEMA project proposal Riunione presentazione esperimenti Gr. V, LNL, July 05, 2011 APOTEMA Accelerator-driven Production Of TEchnetium/Molybdenum for medical Applications Responsabile Nazionale: Juan Esposito, LNL OBIETTIVO GENERALE: Sviluppo di bersagli di potenza per la produzione, mediante acceleratori, di Mo-99 e Tc-99m per uso diagnostico nella medicina nucleare SEZIONI PARTECIPANTI (Resp. Locale) LNL, Juan Esposito FE, Mauro Gambaccini MI, Mauro Bonardi PD, Paolo Rossi diretta: 100 Mo(p,2n) 99m Tc indiretta: 100 Mo(p,x) 99 Mo generatore 99 Mo/ 99m Tc Produzione Tc-99m

2 Juan Esposito APOTEMA project proposal Riunione presentazione esperimenti Gr. V, LNL, July 05, 2011 Massively used in nuclear medicine as specific pharmaceuticals labeling agent: ~25 million medical diagnostic investigations performed worldwide (>80% out of total) every year. USA the greatest user (~65% world demand), mainly for heart tests. Ideal radionulcide for imaging: - parent nuclide ( 99 Mo) relatively long half-life (66 hrs) 99m Tc - 99m Tc relatively short half-life (6 hrs), 143 KeV emission 99 Tc - daughter nuclide ( 99g Tc) very long half-life 2.15x10 5 yr (~stable) (minimum dose to patient and medical operators) Cheap (…right now) 2 99m Tc: why so important?

3 Juan Esposito APOTEMA project proposal Riunione presentazione esperimenti Gr. V, LNL, July 05, 2011 Simplified 99 Mo decay chain

4 Juan Esposito APOTEMA project proposal Riunione presentazione esperimenti Gr. V, LNL, July 05, m Tc may be linked to many molecules with high uptake selectivity in biomedical research. An example: Gamma Ray Scintigraphy by 99mTc 4

5 Juan Esposito APOTEMA project proposal Riunione presentazione esperimenti Gr. V, LNL, July 05, 2011 The current massive production method of 99 Mo HEU (Highly Enriched Uranium), weapon-grade (>80 wt% 235 U) is used. Under the strict IAEA control to avoid the proliferation on nuclear weapons. Recent tests to use LEU (Low Enriched Uranium) (<20 wt% 235 U): Problems to get purity levels requested by separation from transuranic actinides (Pu, Am, Cm) Production efficiency: As Ci/g 235 U. Current World demand: 12,000 Ci/week (6-Day Curie) 235 U σ (n,f) = Maxwell avg. at eV = b Fission spectrum avg. = b 99 Mo 6% Fission yield for thermal neutron fission of U-235.

6 Juan Esposito APOTEMA project proposal Riunione presentazione esperimenti Gr. V, LNL, July 05, Mo/ 99m Tc generators 6 Plot of typical Mo-99 and Tc-99m activity on a logarithmic scale versus time for multiple elution of a technetium generator. The cost for a 99m Tc patient dose (~30 mCi) in hospital is generally less than 15 (but this cost is rising). The cost of neutron irradiation inside reactors of the target is today less than 1. The physics process is therefore ~5% only of the final product cost

7 Juan Esposito APOTEMA project proposal Riunione presentazione esperimenti Gr. V, LNL, July 05, 2011 Main 99 Mo world suppliers 7 ProducerCountry Main Supply region fornitura mondiale % fabbisogno USA* MDS-NordionCanadaNorth America, South America, Europe, Asia 4060 CovidienUSA Netherlands USA, South America, Europe, Middle Est 2540 IREBelgiumEurope200 NTPSouth AfricaAfrica, Australia, Europe100 OtherArgentina, Australia, Russia South-America, Japan50 (*) Data referred to the period before the unscheduled NRU reactor stop

8 Juan Esposito APOTEMA project proposal Riunione presentazione esperimenti Gr. V, LNL, July 05, 2011 Nuclear Research Reactors currently used by Large-Scale producers of 99 Mo 8 ReactorLocationOwner Starting year Scheduled shut-down NRUChalk River (CAN)AECL ? HFRPetten (NED)European Commission BR2Mol (BEL)Centre dEtude de LEnergie Nucléaire OSIRISSaclay (FRA)Commissariat à lEnergie Atomique SAFARI-1Pelindaba (RSA)Nuclear Energy Corporation of South Africa

9 Juan Esposito APOTEMA project proposal Riunione presentazione esperimenti Gr. V, LNL, July 05, 2011 The origin of 99 Mo production crisis May 2008 MAPLE -1,2 program failure two new reactors dedicated to 99 Mo mass production to replace the old NRU reactor next to being permanently shut-down. Construction completed in year Commissioning phase not passed Consequences: non-compliance with safety rules of Canadian Nuclear Safety Commissions (CNSC). High costs required for necessary changes Final Result: reactors closed, project abandoned in 2008 May 2009 Stop operation for the old NRU reactor for extraordinary (non scheduled) repairs because of vessel (calandria) loss of D 2 O. The re-opening, originally scheduled a few weeks later, was first moved in March 2010, then postponed to early August The reactor is currently running….but such a stop started customers to think about alternative arrangements.

10 Juan Esposito APOTEMA project proposal Riunione presentazione esperimenti Gr. V, LNL, July 05, 2011 Possible alternative solutions Are basically the following: 1.To wide the number of reactors: - FMR II (Germany); - RJH (France) - PALLAS (Netherlands) are foreseen to increase the 99 Mo mass production in Europe. Additional minor productions in reactors located in Poland, Belgium, Czech Rep., Romania. IAEA suggests to get a wide number of reactors to reduce/maintain production cost. 2.Use of Low Enriched Uranium (LEU) (<20% 235 U enrichment) instead of HEU in order to avoid the strict IAEA control/restrictions on HEU for nuclear weapon proliferation 3.Use of alternate, more flexible production routes based on accelerators 10

11 Juan Esposito APOTEMA project proposal Riunione presentazione esperimenti Gr. V, LNL, July 05, Accelerators available at INFN-LNL for a possible 99 Mo/ 99m Tc production Two new proton accelerators having complementary features will be available at the Legnaro National labs in the next years: 1.Radio Frequency Quadrupole (RFQ)+Drift Tube Linac (DTL) already developed for LINAC4 project at CERN: beam energy fixed, beam current variable E p = 5 25 MeV I p = 1.5 mA, 3% duty cycle (50 mA peak current) H + 2.Cyclotron: both beam energy and current variable E p = MeV I p = 500 μA max H +

12 Juan Esposito APOTEMA project proposal Riunione presentazione esperimenti Gr. V, LNL, July 05, 2011 Alternative 99 Mo/ 99m Tc production routes using accelerators 100 Mo(p,pn) 99 Mo 100 Mo(,n) 99 Mo 98 Mo(n, ) 99 Mo 100 Mo(n,2n) 99 Mo 100 Mo(p,2n) 99m Tc 98 Mo(d,n) 99m Tc 98 Mo(p, ) 99m Tc 99m Tc T 1/2 = 6 h 99 Mo T 1/2 = 66 h Isotopic natural abundance 98 Mo: 24,1 % Mo nat 100 Mo: 9,6% parent 99 Mo production direct 99m Tc production

13 Juan Esposito APOTEMA project proposal Riunione presentazione esperimenti Gr. V, LNL, July 05, 2011 Possible 99 Mo/ 99m Tc production routes using LNL accelerators 100 Mo(p,pn) 99 Mo 100 Mo(,n) 99 Mo 98 Mo(n, ) 99 Mo 100 Mo(n,2n) 99 Mo 100 Mo(p,2n) 99m Tc 98 Mo(d,n) 99m Tc 98 Mo(p, ) 99m Tc 99m Tc T 1/2 = 6 h 99 Mo T 1/2 = 66 h Isotopic natural abundance 98 Mo: 24,1 % Mo nat 100 Mo: 9,6% parent 99 Mo production direct 99m Tc production Productions expected by neutron capture reactions have shown to be not competitive by preliminary estimations taking into account a neutron source driven by both accelerators proposed

14 Juan Esposito APOTEMA project proposal Riunione presentazione esperimenti Gr. V, LNL, July 05, 2011 Feasibility study on direct 99 Mo/ 99m Tc production based on the SPES cyclotron 14 The following irradiation conditions have been investigated to assess both nuclides production, all based on the hypotheses of either a thick-target, or thin-target irradiations on 100 Mo enriched samples: 1.Ep= 40 MeV Ip=500 μA 99 Mo production 2.Ep= 70 MeV Ip=500 μA 3.Ep= 40 MeV Ip=500 μA 99m Tc production 4.Ep= 25 MeV Ip=500 μA 100 Mo-enriched sample Proton beam Ep=40-70 MeV (or degraded to 25 MeV) Ip =500 A max

15 Juan Esposito APOTEMA project proposal Riunione presentazione esperimenti Gr. V, LNL, July 05, Mo / 99m Tc In-target production expected, EOB (12 hrs beam /day): thick / thin samples 15 Production system 100 Mo(p,x) 99 Mo 100 Mo(p,2n) 99m Tc thick sample thin samplethick sample thin sample In-target Activity [Ci] Ep = 70 MeV, 500 W/cm Specific activity [mCi/g] In-target Activity [Ci] Ep = 40 MeV, 500 W/cm Specific activity /Activity concentration [mCi/g] In-target Activity [Ci] Ep = 25 MeV, 500 W/cm Specific activity /Activity concentration [mCi/g]

16 Juan Esposito APOTEMA project proposal Riunione presentazione esperimenti Gr. V, LNL, July 05, 2011 Target Progettazione e realizzazione prototipo/i bersaglio di potenza ( NAT Mo) test termomeccanici (densità potenza media ~ 500 W/cm 2 ) Irraggiamento campioni ( 100 Mo arricchito 99.5%) misure sperimentali di produzione, contaminanti e sezioni durto (es. Tc-99g) Attività sperimentali Breve termine (2012): Realizzazione prototipo/i del bersaglio. Test imaging in vivo con Tc99m spillato da generatori Mo/Tc a tempi >24 hr per determinare valore massimo del rapporto Tc-99g/Tc-99m per cui si hanno ancora analisi scintigrafiche valide Medio termine (2013): Test termomeccanici e affidabilità bersagli di potenza presso centro ARRONAX (Nantes) Misure sperimentali di produzione 99 Mo e contaminati. Ottimizzazione processamento radiochimico, resa nuclidica ( contaminanti !!). Lungo termine (2014): Misure sperimentali di produzione per Tc99m Ottimizzazione processamento radiochimico, resa nuclidica ( contaminanti !!). Misure sperimentali di produzione del Tc99g TANDEM-XTU (LNL), e validazione delle sezionidurto teoriche (TENDL2009). NO DATI SPERIMENTALI OBIETTIVI del PROGETTO APOTEMA

17 Juan Esposito APOTEMA project proposal Riunione presentazione esperimenti Gr. V, LNL, July 05, 2011 Ruolo dei Lab. Naz. Legnaro 1°anno APOTEMA (2012): Progettazione del/ prototipo/i del bersaglio di potenza (per la produzione di Mo99/Tc99m in condizioni ottimizate). Realizzazione del prototipo/i del bersaglio Partecipazione e supervisone alle attività sperimentali ed analisi dati Finanziamenti richiesti dai LNL (2012): 2 k MISSIONI INTERNE 2 k MISSIONI ESTERE 26 k CONSUMO: Acquisto materiale a purezza nucleare per la realizzazione del/i porta bersaglio/i non essendo dei componenti "usa e getta" TOTALE 30 k

18 Juan Esposito APOTEMA project proposal Riunione presentazione esperimenti Gr. V, LNL, July 05, 2011 Ruolo della sezione di Ferrara 1°anno APOTEMA (2012): Studio delle sezioni d'urto delle reazioni con protoni a diverse energie per la produzione di Mo-99 e Tc-99m (analisi dei contaminanti, es. Tc-99g) Valutazione del degrado dell'immagine SPECT su piccoli animali al variare del rapporto Tc-99m/Tc-99g in imaging planare della tiroide con collimatore pin-hole (collaborazione con INFN-Pd) Sviluppo di un sistema di conteggio beta in fase liquida per la quantificazione del rapporto di produzione Tc-99m/Tc-99g (misura sperimentale della sezione durto 100 Mo(p,2n) 99g Tc) Finanziamenti richiesti dalla sezione di Ferrara (2012): 5 k MISSIONI INTERNE 5 k INVENTARIABILE (Sistema di conteggio β - ) 6 k CONSUMO: Fantocci e strumentazione per imaging su piccoli animali; Provette e scintillatori liquidi per conteggio β - TOTALE 16 k

19 Juan Esposito APOTEMA project proposal Riunione presentazione esperimenti Gr. V, LNL, July 05, 2011 Ruolo della sezione di Padova 1°anno APOTEMA (2012 ): Valutare lassorbimento fisiologico tiroideo del pertecnetato in modelli animali (topi), la relativa risoluzione spaziale ottenibile e la migliore definizione della dose tiroidea, con misure scintigrafiche presso il Laboratorio di Radiofarmaci e Imaging Molecolare (LRIM) dellUniversità di Padova sito presso i LNL. Tale laboratorio è abilitato alluso di radioisotopi in fase liquida e alla sperimentzione animale (in collaborazione con la Facoltà di Veterinaria e il Dipartimento di Oncologia dellUniversità di Padova). Finanziamenti richiesti dalla sezione di Padova (2012): 3 k MISSIONI INTERNE 6 k INVENTARIABILE Potenziamento strumentazione (camere Yap e Compton) 6 k CONSUMO: Acquisto di generatori Mo/Tc per produrre di Tc99m in situ. Materiali elettronici e meccanici per adattamento dei rivelatori di raggi gamma esistenti per scintigrafia animale per questo tipo di misure TOTALE 15 k

20 Juan Esposito APOTEMA project proposal Riunione presentazione esperimenti Gr. V, LNL, July 05, 2011 Ruolo della sezione di Milano 1°anno APOTEMA (2012): Misure sperimentali per la determinazione quantitativa della produzione di Mo-99 e radionuclidi contaminanti, valutazione della purezza radionuclidica al termice del processo di separazione radiochimico mediante irraggiamento di campioni di 100 Mo arricchito presso centro ARRONAX (Nantes). Misure sperimentali per la determinazione quantitativa della produzione di Tc-99m e radionuclidi contaminanti, valutazione della purezza radionuclidica al termice del processo di separazione radiochimico mediante irraggiamento di campioni di 100 Mo arricchito presso TANDEM-XTU (LNL), TANDEM-Alpi (LNL). Finanziamenti richiesti dalla sezione di MIlano (2012): 2 k MISSIONI INTERNE 5 k MISSIONI ESTERE 4 k CONSUMO TOTALE 11 k

21 Juan Esposito APOTEMA project proposal Riunione presentazione esperimenti Gr. V, LNL, July 05, RIEPILOGO GENERALE Sezioni Lab Missioni interne Missioni estere InventariabileConsumo Tot. per sez/lab FTE previsto LNL Fe Pd Mi TOTALE

22 Juan Esposito APOTEMA project proposal Riunione presentazione esperimenti Gr. V, LNL, July 05, 2011 LNLFTE INFN-MiFTE Esposito J.0.6Bonardi M.0.2 Comunian M.0.2 Rossi A.0.4 Cerenkova O.0.6 Atroshenko K INFN-FeINFN-PdFTE Gambaccini.M0.2Fontana C.L.0.3 Taibi A.0.6Gisella G.0.4 Cardarelli0.2Rossi P.0.3 Pupillo G.0.6Zannoni R.0.5 Mucollari Duatti A.0.5 Uccelli L.0.5 Pasquali TOTALE FTE7.5 PROGETTO APOTEMA: Distribuzione FTE partecipanti al progetto


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