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Cancer Pain Management Guidelines Consalvo Mattia UOC Anestesia, Rianimazione, Medicina del Dolore Dip. Biotecnologie e Scienze Medico-Chirurgiche Polo.

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1 Cancer Pain Management Guidelines Consalvo Mattia UOC Anestesia, Rianimazione, Medicina del Dolore Dip. Biotecnologie e Scienze Medico-Chirurgiche Polo Pontino Sapienza Università di Roma Area Culturale Dolore SIAARTI MEDITERRANEAN SCHOOL OF ONCOLOGY

2 WHO Analgesic Ladder Non-opioids ± adiuvants WEAK WEAK Opioids ± non-opioids ± adiuvants STRONG STRONG Opioids ± non-opioids ± adiuvants World Health Organ Tech Rep Ser. 1990;804:1-75. Cancer pain relief and palliative care. Report of a WHO Expert Committee 1 2 3

3 One more … fourth interventional step

4 ANALGESIC continuum vs ladder


6 The adequate analgesia was achieved by 45 to 100% of the patients with pain who were using of the WHO ladder. The nausea, constipation, and vomiting were the most experienced side effects. Breakthrough or incidental pain had not had good relief. Against this background, the use of analgesic and adjuvant drugs is relatively simple, effective, and relatively safe and should be available to all patients throughout the world. Only 37 elegible studies

7 This distinction is arbitrary for practical purposes It does not reflect pharmacological differences It is based on the existence of a ceiling effect and on the manner in which these drugs are usually prescribed. Weak opioids are not scheduled drugs in many countries. Distinction between WEAK and STRONG opioids

8 E Eisenberg, F Marinangeli, J Birkhahn, A Paladini, G Varrassi ? The WHO three-step ladder is likely to succeed in treating gradually progressive pain, but it is effective for treating pain that is severe to begin with? TIME TO MODIFY ?

9 E Eisenberg, F Marinangeli, J Birkhahn, A Paladini, G Varrassi The clinical usefulness of the WEAK opioids (or step II medications) in the management of cancer pain has been challenged Patients who were started on strong opioids had significantly better pain relief than those who were treated according to the WHO guidelines The practical implication of adherence to the three- steps analgesic ladder is that pharmacological treatment is pushed as hard as possible before alternative options are considered

10 NEW APPROACH take an analgesic elevator to the appropriate floor rather than climb up a ladder

11 Is it reasonable to administer massive doses of NSAIDs or weak opioids in order to avoid strong opioids? What is the rationale for starting therapy in terminal patients with the weakest analgesic agents? AIM: to evaluate the use of strong opioids as first-line treatment in patients with terminal cancer 100 patients INTRACTABLE CANCER VAS<6 AIM: to evaluate the use of strong opioids as first-line treatment in patients with terminal cancer 100 patients INTRACTABLE CANCER VAS<6

12 Three steps analgesic ladder Is it time to eliminate the second step? Is it time to redefine the analgesic ladder?

13 WEAK STRONG 3 steps 2 steps

14 Results 54 Patients with multiple viscera or bone metastases or with locally advanced disease Percentage of days with: WORST pain 5 (22.8 vs 28.6%, p<0.001) WORST pain 7 (8.6 vs 11.2%, p=0.023). Grades 3 and 4 anorexia and constipation were more frequently reported in the innovative strategy arm A direct move to the III STEP of the WHO analgesic ladder is feasible and could reduce pain scores but also requires careful management of side effects

15 SIX FACTORS 1 Convenience 2 Availability 3 Cost 4 Familiarity 5 Experience 6 Patient preference Regime di trattamento semplice = maggiore compliance Disponibilità del farmaco Costo del trattamento Esperienza del medico sui diversi oppioidi disponibili nel paese Disponibilità di esperti su tecniche invasive Preferenza del singolo paziente Opioid choice

16 UTILIZZO DEGLI OPPIACEI Tutti i tipi di analgesici oppiacei hanno un ruolo nel trattamento del dolore oncologico. La scelta di uno piuttosto che di un altro dipende dalla disponibilità, dalla via di somministrazione, dallefficacia e dalla tollerabilità. C. Ripamonti 21°Congresso ESMO 1996

17 Full & Partial Agonists Antagonists

18 Full & Partial Agonists Morfina Buprenorfina Effetto tetto

19 UTILIZZO DEGLI OPPIACEI Non vi sono dosi standard per gli oppiacei; la dose giusta è quella che allevia il dolore del paziente. I dosaggi, il tipo e la via di somministrazione degli oppiacei devono essere personalizzati secondo le caratteristiche del dolore, letà del paziente e le condizioni mediche concomitanti, il luogo di cura e i sistemi tecnici di somministrazione disponibili. C. Ripamonti 21°Congresso ESMO 1996

20 Titrate Opioids to Effect The Key Principle is Titrate the Dose Against the Desired Effect - Pain Relief - Minimize Unwanted Effects PAIN INTENSITY SERIOUS ADVERSE EVENTS Dose of opiate Time Pain free

21 Safe and effective opiate use If the patient is asking for more opioid then it usually signals inadequate pain control: Too little drug Too long between doses Too little attention paid to the patient Too much reliance on rigid (inadequate) prescriptions

22 Oppioidi Farmacologia Titrazione Effetti collaterali Tolleranza, dipendenza, addiction, pseudoaddiction Differenti formulazioni Dosi equianalgesiche Ricettazione


24 Effetti collaterali degli Oppioidi C.Ripamonti, S. Mercadante, 2000 Le possibili situazioni che possono configurarsi a causa degli Effetti collaterali collegati allutilizzo di Oppioidi sono: Buon controllo del dolore ma Effetti collaterali intollerabili Dolore non controllato ed impossibilità ad incrementare la dose a causa degli Effetti collaterali

25 Quality of Life (Qualità di Vita) ed Effetti collaterali Ripamonti, Mercadante 2000 Gli Effetti collaterali, se monitorati con attenzione ed eventualmente prevenuti, sono solitamente gestibili Il dolore può limitare la Qualità di Vita molto più degli Effetti collaterali degli Oppioidi

26 Opioids: side effects Constipation is a very common and uncomfortable side effect of opiate use. A stool softener and aperients should be prescribed when opiates are commenced. Doses of stool softeners and aperients should be increased as the opioid dose increases. Nausea and vomiting can occur at the commencement of opioid therapy but can be relatively easily managed by prescribing an antiemetic. This side effect usually settles down after 2-3 days. Pruritus is not an uncommon side effect and is usually relieved with an antihistamine.

27 MATTIA-COLUZZI a.a Opioids: side effects Sedation often occurs at the commencement of therapy with opioids and whenever the dose is increased. It is possible to reassure families that once a stable dose has been achieved drowsiness decreases and pts are usually active, alert and pain free. Respiratory depression can occur but is very unlikely if doses are carefully titrated. The effects upon breathing pattern in patients who are experiencing air hunger is beneficial. administering oxygen as required if necessary giving small doses of naloxone every few minutes


29 Inibizione della motilità intestinale Fattori genetici, che regolano il numero e le funzioni dei Recettori (ad es. lespressività), spiegano le variazioni inter-individuali al trattamento con Oppioidi sia per lefficacia sia per lincidenza e la gravità di effetti collaterali, quali la CIO La Costipazione Indotta da Oppioidi

30 Meccanismi alla base della Costipazione da Oppioidi Il legame dellOppioide al recettore mu (μ), provoca liperpolarizzazione della membrana cellulare delle cellule nervose dei plessi mioenterici, inibendo la secrezione del neurotrasmettitore specifico (NT) Nel caso delleffetto costipante, il neurotrasmettitore coinvolto a livello intestinale è lAcetilcolina (Ach)

31 Il rallentamento del transito intestinale indotto da Oppioidi ha due componenti Componente Periferica: Il naloxone (antagonista puro degli Oppioidi) somministrato x os non passa la BEE ma antagonizza leffetto costipante degli Oppioidi. Ciò dimostra che agisce spiazzando gli Oppioidi dai recettori intestinali, antagonizzandone lazione costipante. Dimostra soprattutto il meccanismo recettoriale intestinale degli Oppioidi, causa principale della CIO. Componente Centrale: Si ottiene Costipazione iniettando microdosi di Oppioidi nei ventricoli cerebrali o per via intratecale. Lazione costipante centrale è meno importante di quella periferica.

32 The Enteric Nervous System: The Brain in the Gut The Enteric Nervous System: The Brain in the Gut Myenteric plexus Located between circular and longitudinal smooth muscle layers of the bowel Submucosal plexus Located in the submucosa Myenteric plexus Submucosal plexus Enteric neurons synthesise endogenous opioid peptides: Met-enkephalin, leu-enkephalin, b- endorphin and dinorphin


34 A Phase III trial of 463 patients was designed to evaluate thesymptoms of constipation of the oral PR oxycodone / naloxone combination tablet compared to PR oxycodone tablets. Reduction in the impact of opioid-induced bowel dysfunction Reduction in the use of laxatives PRELIMINARY RESULTS

35 Advanced illness No response to usual laxatives Subcutaneous injection (1 single dose every other day) Methylnaltrexone for OIC

36 Methylnaltrexone bromide Selective antagonist of opioid binding at the mu-receptor [Ki=28nM], with 8-fold less potentcy for kappa [Ki=230nM], and much reduced affinity for delta. As a QUATERNARY AMINE, the ability to cross the BBB is RESTRICTED. This allows methylnaltrexone to function as a PERIPHERALLY ACTING MU- OPIOID ANTAGONIST in tissue such as the GI tract, WITHOUT impacting opioid-mediated analgesia on CNS. Cmax0.5 hours Bioavailability (AUC)82% T½8 hours Vss1.1 L/Kg

37 Controllo degli Effetti collaterali degli Oppioidi Ripamonti, Mercadante 2000 La pratica clinica consente di notare che in una minoranza di pazienti in terapia con Oppioidi si verifica uno squilibrio tra il controllo della sintomatologia dolorosa e gli Effetti collaterali riferiti.

38 Effetti collaterali indotti dagli Oppioidi in fase di induzione o di aumento di dose Perché scompaiono o calano? perché si instaura una tolleranza anche agli effetti collaterali (tranne che per la Stipsi) * Effetti rari dovuti adiperdosaggio o accumulo Effetti iniziali Effetti nel mantenimento Stipsi (30-90%) Xerostomia (40%) Delirium* (10-80%) Allucinazioni* (14%) Mioclono* (9%) Convulsioni (1,5%) Vertigini (3%) Depr. Respir.*(1%) Ritenz. Urinaria* (1%) Nausea, vomito (30%) Stipsi (30-90%) Sonnolenza (10-20%) Prurito (2%) Confusione, prostrazione (3-5%) Ritenzione urinaria (5-10%)

39 Oppioidi: metaboliti attivi e funzionalità epato-renale Metabolismo epatico Eliminazione Epatica (bile) renale Metaboliti attivi Eliminazione dei metaboliti Renale epatica /3 immodif Codeina Tramadolo Morfina Buprenorfina Ossicod. MetadoneDestro-proposs Fentanyl

40 Farmacogenetica: farmacocinetica Vie metaboliche FARMACO FASE 1FASE 2 ESCREZIONE ossidazione idrossilazione riduzione idrolisi coniugazione I farmaci vengono metabolizzati nel fegato o in altri tessuti attraverso le fasi I (biotrasformazione) e II (coniugazione) che rendono il composto idrosolubile e quindi eliminabile dallorganismo

41 Farmacogenetica: destino di un farmaco Una variazione genetica può alterare lazione di un farmaco interferendo sia nei processi farmacocinetici sia in quelli farmacodinamici Galley HF et al, 2005

42 Farmacogenetica: farmacocinetica Polimorfismo CYP450 2D6 Poor metabolizer Intermediate metabolizer Extensive metabolizer Ultraextensive metabolizer

43 McClellan K e Scott LJ, 2003 IDENTIFICAZIONE DEL RAPPORTO DI DOSI Associazione paracetamolo/tramadolo rapporto di dosi 9:1 Effetto additivo per rapporti di dosi 6:1 Effetto sinergico per rapporti di dose 19:1 Le dosi delle due molecole sono state scelte per ottenere un effetto additivo. Tramadolo 37.5 mg/APAP 325 mg Associazione Tramadolo - Paracetamolo

44 Associazione paracetamolo/tramadolo: cinetica Confronto dopo somministrazione delle singole molecole o somministrazione concomitante FarmacoAssociazio ne T/P Tramadolo T Paracetam olo P Associazio ne T/P Principio attivo Tramadolo Paracetam olo Cmax (ng/ml) ,313,2 Tmax (h) 1,92,11,11 AUC (ngxh/ml) ,851,7 La somministrazione per via orale in dose singola di paracetamolo (975 mg) e di tramadolo (112.5 mg) non ha determinato modificazioni dei principali parametri farmacocinetici rispetto alle rispettive molecole assunte singolarmente Liao S et Al, 1997

45 Oppioidi Farmacologia Titrazione Effetti collaterali Tolleranza, dipendenza, addiction, pseudoaddiction Differenti formulazioni Dosi equianalgesiche Ricettazione

46 Equianalgesic dose conversion factors for converting to oral oxycodone

47 Equianalgesic doses

48 The evaluation was conducted by interviewing 1,000 patients on stable doses of opioids, with or without benzodiazepines, antidepressants, and their combinations. Patients were categorized into 4 groups with Group 1 receiving opioids only (n = 143), Group 2 receiving opioids and benzodiazepines (n = 159), Group 3 receiving opioids and antidepressants (n = 113), Group 4 received opioids, benzodiazepines, and antidepressants (n = 118).

49 Opioid only Opioid + BDZ Opioid + Anti dep Opioid + BDZ + Antidep Prevalence of side effects

50 Nella scelta della strategia farmacologica più appropriata è necessario far riferimento a regole pratiche; il medico deve: 1. Scegliere l'analgesico appropriato 2. Prescrivere la dose appropriata 3. Somministrare il farmaco per la via appropriata e meno invasiva 4. Iniziare con schemi semplici e con vie di somministrazione poco invasive 5. Somministrare il farmaco a giusti intervalli, prevenendo il dolore persistente 6. Trattare il Breaktrough Pain. 7. Aumentare progressivamente il dosaggio se necessario 8. Usare i farmaci adiuvanti 9. Prevenire e trattare gli effetti collaterali 10. Prevedere la rivalutazione del paziente dopo la terapia


52 CANCER PAIN MANAGEMENT Rome, September 24, 2010 Director: Gian Luigi Cetto (Verona) 8.45 Introduction (G.L. Cetto – Verona) 9.00 Cancer Pain Assessment Paolo Marchetti – Roma 9.40 Drugs for the Cancer Pain Leonardo Trentin – Vicenza Advances in Opioid Treatment Edoardo Arcuri – Roma – Coffee Break Interventional Therapies in Cancer Pain Enrico Polati, Verona Pain Management in the Elderly Patients Dario Cova - Milano – Lunch Neurophatic Pain and Breakthrough Pain Management Sebastiano Mercadante - Palermo Psychobiologic Aspects of Cancer Pain Riccardo Torta - Torino Clinical Practice Guidelines Consalvo Mattia - Roma Pain and Palliative Care: the Italian Low Guido Biasco - Bologna Conclusions

53 Tolleranza INNATA determinata geneticamente ed evidente sin dalla prima somministrazione Tolleranza ACQUISITA farmacocinetica farmacodinamica da apprendimento (learned tolerance)

54 Tolleranza farmacocinetica Processo originatosi da una serie di cambiamenti a carico della fase di distribuzione e di metabolizzazione di un farmaco, conseguente alla ripetuta somministrazione del farmaco stesso. Laumento della velocità di metabolizzazione è levento più frequente, risultante in una ridotta concentrazione ematica ed una ridotta disponibilità del farmaco nel sito dazione.

55 Tolleranza farmacodinamica Processo che si realizza a livello cellulare, per modificazioni, indotte dal farmaco, della concentrazione dei recettori sui quali esercita la propria azione. Il fenomeno della down-regulation fa sì che la risposta ad una data concentrazione ematica di farmaco, usualmente efficace, sia ridotta.

56 down- regulation internalizzazione per endocitosi disaccopiamento delle proteine G DESENSIBILIZZAZIONE Liu & Anand Brain Res Rev 2001

57 Tolerance

58 Glutammat e site NMDA receptor Ca 2+ Calmodulin Ca 2+ Threshol d APD Tolerance events Threshold APD Transmitte r release Analgesia cascade AC mu Opioid Agonist PLA 2 cAMP Gi Go Gs K + channel nNOS cAMP PKC PKA iNOS NO Adjacent neurons Suresh & Anand 1998 cGMP NO Arachidoni c acid 12-HPETE IEG induction c-fos mu

59 Oppioidi: SELECTIVE TOLERANCE La tolleranza ai diversi effetti collaterali degli oppioidi si manifesta con velocità differenti: RAPIDAnausea, vomito, sedazione, euforia, depressione respiratoria MINIMAcostipazione e miosi

60 Equianalgesic dose conversion factors for converting to oral oxycodone

61 Equianalgesic doses

62 Physician-related barriers to cancer pain management with opioid analgesics: a systematic review. 65 relevant article, published from 1986 to 2006 concerns about side effects to opioids prescription of not efficient doses of opioids very poor prescription for the treatment of side effects from opioid Future investigations: evaluation of the influence of cultural-social- economical background differences between the various specialists involved in the care of patients with cancer Jacobsen R. J Opioid Manag 2007; 3:

63 J Clin Oncol 2001; 19: > 90% of oncology care is provided on an outpatient basis Arond-the-clock As needed Medication Quantification Scale MQS 55%



66 NEJM 2005; 353: The extent to which patients take medications as prescribed by their heath care providers


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