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Gonadotropine Human Reproduction Update, Vol.10, No.6 pp. 453–467, 2004 hMG= Human menopausal gonadotrophin PMSG=pregnant mare's (Cavalle) serum gonadotropinserum.

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1 Gonadotropine Human Reproduction Update, Vol.10, No.6 pp. 453–467, 2004 hMG= Human menopausal gonadotrophin PMSG=pregnant mare's (Cavalle) serum gonadotropinserum hCG= human chorionic gonadotropin

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3 The first experimental evidence suggesting that the pituitary has a role in regulating the gonads stems from the studies of Crowe et al. (1910). They showed that partial pituitary ablation resulted in atrophy of the genital organs in adult dogs, and a persistence of infantilism and sexual inadequacy in puppies. Thus, by 1910 these early studies launched the idea that the reproductive organs were governed by the pituitary gland. Two years later, Aschner (1912) confirmed these findings and also postulated that pituitary function depends upon the function of higher centres in the brain. He observed that men and women with diseases, tumours or injuries of the hypophysis, pituitary stalk and centres including and above the medulla oblongata suffered hypopituitarism, and consequently, gonadal atrophy.

4 Struttura FSH L’FSH è un ormone glicoproteico costituito da due catene peptidiche: Una alfa e una beta oltre a contenere degli oligosaccaridi. Questi ultimi giocano un ruolo molto importante nella conformazione tridimensionale della proteina (folding), nell’assemblaggio e nella secrezione. Inoltre ne determinano la velocità di metabolismo e l’interazione con il proprio recettore. Alfa = 92 a.a. Beta = 111 a.a.

5 FSH acts by binding to the FSH receptor (FSHR) on the granulosa cell surface in ovaries and the Sertoli cell surface in testes. The stimulated receptor leads to the dissociation of α- and βγ- subunits of G protein heterotrimer inside the cell. The α-subunit activates adenylyl cyclase, resulting in an increase of cAMP levels, and ultimately leads to the increased steroid production that is necessary for follicular growth and ovulation in women.

6 Nell’uomo gli ormoni gonadotropici sono obbligatori per lo sviluppo e la differenziazione dei spermatogoni, degli spermatociti e dei spermatidi. Funzioni Fisiologiche FSH

7 La spermatogenesi può iniziare precocemente nei primati quando FSH ed LH vengono aumentati farmacologicamente o in condizioni patologiche. Nell’ipogonadismo, l’hCG in combinazione con l’hMG ( human menopausal gonadotropin) o FSH rappresenta il trattamento di scelta per iniziare la spermatogenesi. La somministrazione di solo FSH non porta all’iniziazione della produzione di sperma ma solo ad un aumento dell’epitelio germinale. Nell’uomo c’è una variabilità stagionale nella produzione di sperma che raggiunge valori molto bassi in estate. Inizio della spermatogenesi

8 FIG. 3. The cycle of the seminiferous epithelium of the rhesus monkey depicted in a highly schematic manner to emphasize its recurring nature. The cellular associations that define the stages of the cycle as described by Clermont (55) are indicated with Roman numerals I–XII. The circumference represents time, and the width of each segment is proportional to the duration of each stage, which was derived from the frequency of each stage in 1000–2000 seminiferous tubular cross sections from each of 4 adult male rhesus monkeys (G. R. Marshall, unpublished observations). The increasing intensity of the orange/red color represents maturation of the cell types as the process of spermatogenesis unfolds. Spermatogenesis begins in stage IX when half of the population of Ap spermatogonia divide and produce the first generation of type B spermatogonia (B1). Coincidentally, the remaining Ap spermatogonia also divide to produce Ap spermatogonia, thereby renewing the population of these stem cells. Spermatogenesis terminates in stage VI when S14 spermatids are released into the lumen of the seminiferous tubule. B1–B4, Four generations of type B spermatogonia; PL, preleptotene primary spermatocytes; L, leptotene spermatocytes; Z, zygotene spermatocytes; P, pachytene spermatocytes; MII, completion of meiosis; S1–S14, spermatids at each of the 14 steps of spermiogenesis. The arrows and arrowhead indicate mitosis and the completion of meiosis, respectively. A similar approach to the representation of mammalian spermatogenesis was previously employed by Roosen- Runge (72).

9 Inhibins are gonadal peptide hormones belonging to the transforming growth factor- β (TGF- β) superfamily that regulate the pituitary follicle stimulating hormone (FSH) secretion by negative feedback mechanisms. The mature heterodimeric bioactive inhibin molecules consist of a α-subunit (~20kDa) and two highly related β- subunits (~14kDa). Both the subunits are linked by disulfide bonds to form either inhibin A (α, βA) or inhibin B (α, βB) isoforms. In contrast, homo or hetero dimers of β subunits form the other members of TGF-β activin A, activin B or activin AB INIBINE

10 A. Inhibin in male gonads Inhibin subunits are present in several cell types of testis including Leydig and Sertoli cells and the relative expression of the subunits (α, βA and βB) appear to change throughout the sexual development. B. Inhibins in female gonads Differential regulation in production of different isoforms of inhibin in ovaries, endometrium and placenta makes female reproductive system an unique model to study the diverse role of inhibins.

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13 Downloaded from: StudentConsult (on 1 December :47 PM) © 2005 Elsevier Estradiol stimulates endometrial cell growth increases # of progesterone receptors Progesterone stimulates endometrial glandular activity decreases # of estradiol receptors pregnancy

14 FSH nella donna Diversi trials clinici hanno mostrato che la somministrazione di hMG (miscela di FSH ed LH) rispetto all’FSH di origine ricombinante ha prodotto un aumento del 4 % di nascituri vivi in protocolli di fertilizzazione in vitro. Nella produzione di oociti il trattamento con gonadotropine è un trattamento di seconda linea. Si preferisce il trattamento con clomifene.

15 Ormone luteinizzante (LH) Nella donna l’innalzamento acuto delle concentrazioni ematiche di LH portano all’ovulazione e allo sviluppo del corpo luteo. Nell’uomo dove l’LH è chiamato Interstitial Cell Stimulating Hormone (ICSH), stimola le cellule di Leydig per la produzione del Testosterone LH è una glicoproteina dimerica ed ognuna delle subunità è legata ad una molecola di zucchero. La struttura è simile all’FSH, TSH e hCG. Il dimero contiene due subunità polipeptidiche denominate alfa e beta. La subunità alfa dell’LH dell’ FSH, del TSH e dell’hCG sono identiche e contengono 92 aminoacidi. La subunità beta varia e l’LH ha una subunità beta di 121 aminoacidi ed interagisce con il recettore dell’LH. La porzione zuccherina è composta da fruttosio, galattosio, mannosio, galattosamina, glucosamina e acidi sialici I quali sono critici per la sua emivita. L’emivita dell’LH è di soli 20 minuti.

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17 La sindrome policistica ovarica (PCOS) è una comune malattia presente nelle donne caratterizzata da disfunzioni ovulatorie ed iper androgeniemia. Una caratteristica clinica è quella di un elevato rapporto LH:FSH ovvero un elevato contenuto di LH responsabile dell’androgeniemia. Mentre nella fase luteale il progesterone in donne normali riduce il rilascio pulsatile di GnRH nelle donne con PCOS il progesterone non riduce i livelli di GnRH per insensibilità delle cellule ipotalamiche al progesterone. Questa ridotta sensibilità sembra mediata dagli androgeni in quanto la flutamide, un antagonista androgeno, fa riprendere la sensibilità all’ipotalamo. La PCOS avviene generalmente in età giovanile. Ipersecrezione di LH

18 Effetti delle gonadotropine sulla motilità uterina La concentrazione di FSH e del suo recettore sono elevati nella fase pro-estro producendo rilassamento e quindi apertura della cervice dell’utero, mentre la concentrazione di LH è elevata nella fase luteale e produce contrazione della cervice dell’utero

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20 human chorionic gonadotropin (HCG)

21 L’HCG placentale rimpiazza l’LH pituitario nel controllo della produzione di progesterone dall’inizio fino alle 6 settimane di gravidanza. L’HCG mantiene l’angiogenesi delle arterie spirali miometriali per tutta la durata della gravidanza. Inoltre promuove la fusione dei citotrofoblasti villosi ai sinciziotrofoblasti. Entrambe queste funzioni sono di importanza fondamentale per il funzionamento della placenta.

22 USO DIAGNOSTICO HCG - Il primo uso nei test dell’HCG approvato dala FDA è stato quello della determinazione della gravidanza. - Oggigiorno si può usare il test HCG negli atleti per determinarne il doping - Tra le nuove applicazioni si possono osservare le forme iperglicosilate di HCG per scoprire se il soggetto è portatore della sindrome di Down e nella diagnosi della PSTT (placental site trophoblastic tumor - tumore alla placenta)

23 In both rodents and humans, AMH expression starts in the columnar granulosa cells of primary follicles, is highest in granulosa cells of preantral and small antral follicles, and gradually diminishes in the subsequent stages of follicle development so that AMH is no longer expressed during the gonadotropin-dependent terminal stages of follicle development. In addition, AMH expression disappears when follicles become atretic.


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