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GENI WNT Gli “interruttori” dello sviluppo. I GENI CHE REGOLANO LO SVILUPPO EMBRIONALE GENI MATERNI GENI DI SEGMENTAZIONE GENI OMEOTICI Questi geni operano.

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1 GENI WNT Gli “interruttori” dello sviluppo

2 I GENI CHE REGOLANO LO SVILUPPO EMBRIONALE GENI MATERNI GENI DI SEGMENTAZIONE GENI OMEOTICI Questi geni operano in successioni spaziali e temporali, in modo da dirigere con precisione lo sviluppo dell’embrione.

3 Che cosa sono i geni wnt? - Promotori della proliferazione cellulare - Geni omeotici - Codificatori di morfogeni

4 I geni WNT, scoperti inizialmente nel moscerino della frutta, sono conosciuti come promotori della proliferazione cellulare. Il nome Wnt è stato coniato come una combinazione di WG (“wingless”-“senza ali”) e Int e può essere pronunciato come “Wint”. Essi svolgono un ruolo importante nella embriogenesi e nel cancro oltre ad essere coinvolti anche nei normali processi fisiologici negli animali adulti. Le proteine codificate da questi geni, sono infatti attualmente riconosciute come morfogeni, ovvero sostanze che sono in grado di regolare l’ipotetico modello di sviluppo dei tessuti e in particolare determinare il ruolo, all’interno del tessuto stesso, di determinate cellule specializzate. I morfogeni sono inoltre molecole di segnalazione, che agiscono direttamente sulle cellule per produrre specifiche risposte cellulari, determinate in base alla concentrazione del morfogeno stesso.

5 Nella Drosophila melanogaster, questi geni sono identificati come geni omeotici in quanto determinano quali organi e appendici si devono sviluppare in particolari segmenti del corpo. Si tratta di geni che occupano ampie regioni del DNA con lunghe sequenze di introni. La perdita di geni omeotici per mutazioni o delezioni causa la comparsa di un’appendice o di una struttura corporea in posizione non appropriata.

6 I WNT e la medicina rigenerativa La scoperta di questa famiglia di geni e la loro funzione apre nuove prospettive nel campo della medicina rigenerativa in particolare nella lotta contro malattie degenerative come il morbo di Alzheimer, Parkinson e cardiopatie, nonché distrofie muscolari. Ma riguardo all’azione dei geni Wnt, ancora più interessante, è un esperimento svolto da un gruppo di ricercatori del Salk Institute della California condotto su embrioni di pollo.

7 Diversi vertebrati, come i pesci zebra, la rana toro e le salamandre, possiedono la capacità di rigenerare arti danneggiati o perduti. Subito dopo l’amputazione, alcune cellule epiteliali migrano sul punto della ferita e la chiudono. Quindi le stesse cellule subiscono un processo di “dedifferenzazzione”, ovvero regrediscono allo stadio di staminali indifferenziate e proliferano formando una piccola massa chiamata blastema che successivamente prende forma creando un nuovo arto perfettamente funzionante, che si sviluppa e rimpiazza quello che era andato perduto. La ricetta per far ricrescere le ali ai polli

8 Attivando o bloccando l’azione dei Wnt nei pesci zebra è possibile ottenere rispettivamente pinne complete o incomplete.

9 Studiando questa particolare capacità di questi vertebrati, i ricercatori hanno scoperto che i Wnt svolgono un ruolo fondamentale in questo processo che infatti viene bloccato se vengono disattivati questi geni. Infine, l’ultima parte dell’esperimento, è stata condotta su animali che in natura non hanno questa capacità. Dopo aver reciso parte di un’ala negli embrioni di pollo, è stata stimolata l’attivazione dei geni Wnt nelle cellule residue ottenendo un risultato sorprendente: gli embrioni erano riusciti a rigenerare ali perfette, comprese di tutti i tessuti e vasi sanguinei.

10 Attivando i geni Wnt nell’embrione di pollo è stato possibile far ricrescere delle ali che erano state tagliate.

11 Per stimolare o bloccare la produzione di proteine Wnt nelle cellule delle loro cavie, i ricercatori si sono serviti di virus geneticamente modificati. In particolare si sono usati degli adenovirus, esempio tipo di virione poliedrico così chiamati perché isolati, la prima volta, dalle adenoidi. Il capside degli adenovirus è un icosaedro formato da 252 capsomeri poligonali di due diversi tipi (esoni e pentoni). Caratteristica degli adenovirus è la presenza di dodici fibre, di natura proteica, inserite nei vertici del capside, aventi funzioni antigeniche e emoagglutinanti. Sono proprio le sue caratteristiche a rendere gli adenovirus utili negli esperimenti di terapia genica, dove sono comunemente usati. COME RIATTIVARE I WNT

12 In alcuni esperimenti i ricercatori hanno manipolato il Dna di questi virus, privandoli della loro capacità di replicarsi e danneggiare la cellula infettata. Successivamente è stato inserito al loro interno, in base alle necessità, geni in grado di promuovere o bloccare l’attivazione dei Wnt. I virus modificati mantengono intatta la loro naturale capacità di agganciarsi alla membrana cellulare e penetrare al suo interno, inducendo successivamente le cellule stesse a sintetizzare le proteine codificate dai geni.

13 RIATTIVARE I WNT I virus “taxi”

14 Il problema derivante da questo tipo di esperimenti è dovuto al fatto che la stimolazione dei geni Wnt è un intervento molto delicato, che deve essere effettuato nella misura giusta e nell’intervallo di tempo opportuno. In caso contrario, esso innesca la proliferazione di cellule tumorali. Le proteine prodotte dai geni Wnt costituiscono una fitta rete di messaggeri chimici usati dalle cellule per comunicare tra loro durante lo sviluppo embrionale. Quando vengono captate da specifici recettori sulla membrane delle cellule destinatarie, inducono al loro interno un aumento della produzione di beta-catenina, molecola che stimola la proliferazione cellulare. Pericoli della terapia

15 Una possibile attivazione impropria dei segnali Wnt, può dunque causare un accumulo abnorme di beta-catenina con l’avvio conseguente di una proliferazione cellulare che diventa incontrollata. Una concentrazione anomala di beta-catenina è stata riscontrata nell’85% dei casi di cancro al colon, nel melanoma e nel carcinoma ovarico. Questo è infatti uno dei processi responsabili dell’insorgenza di tumori. Alcuni ricercatori della Stanford University hanno dimostrato che bloccando i Wnt nelle cellule tumorali si contrasta la loro proliferazione.

16 In seguito a recenti esperimenti si è inoltre scoperto che le proteine codificate dai Wnt possono essere usate per riprogrammare cellule adulte in staminali, quindi in cellule pluripotenti I ricercatori hanno preso diversi tipi di cellule adulte e le hanno fuse con cellule staminali embrionali in presenza della proteina Wnt. Dopo questa manipolazione, le cellule adulte hanno perso le loro caratteristiche tipiche e ne hanno invece acquisite altre, simili a quelle delle cellule staminali. Si sono cioè trasformate in cellule poco differenziate (pluripotenti) e in grado di dare origine a cellule di tessuti diversi da quello di partenza. L’utilizzo di queste proteine permette dunque di ottenere cellule simil-staminali a partire da cellule della pelle limitando l’introduzione di geni estranei che si possono rivelare dannosi. Altre applicazioni

17 COSA ASPETTARCI DAL FUTURO? Tutti questi esperimenti in futuro potrebbero avere applicazioni anche sull’uomo: la manipolazione dei Wnt potrebbe non solo dare un contributo nel campo della medicina rigenerativa, ma anche aiutarci nella cura di varie malattie degenerative, delle distrofie muscolari e dei tumori. Si tratta però di un futuro molto lontano in quanto si tratta di interventi molto delicati e non è ancora possibile stabilire se potranno essere realmente usati sull’uomo con sicurezza.

18 Autore: GABRIELE BIBLIOGRAFIA/SITOGRAFIA NELSON D. L., M. M. COX, I principi di Biochimica di Lehninger, Zanichelli, Bologna, 2006 NEWTON n°1 Gennaio 2007, Noi facciamo ricrescere le ali ai polli di Daniela Valentini FIORIN M.G. Microbiologia principi e tecniche, Zanichelli, Bologna,


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