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Why Present Brugada? 1. Lots of us missed it. 2. A new discovery- first described in 1992. 3. Drs. Josep, Pedro and Ramon Brugada.

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1 Why Present Brugada? 1. Lots of us missed it. 2. A new discovery- first described in Drs. Josep, Pedro and Ramon Brugada.

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4 Sindrome di Brugada Pattern ECG tipo 1 spontaneo o dopo farmaci AA del I gruppo in associazione ad una delle seguenti condizioni: FV o TV polimorfa documentate Storia familiare di MI (età<45 anni) Presenza di ECG di tipo 1 in membri della famiglia Inducibilità di aritmie ventricolari con la SEP Sincopi o respiro agonico notturno

5 RELAZIONI TRA ECG E POTENZIALE DAZIONE CELLULARE

6 SCN5A gene Codes for cardiac sodium channel that opens during phase 2 of the action potential. In Brugada, it opens poorly in RV epicardial cells. Autosomal dominant inheritance 20-30% of cases have anbl SCN5A gene. 80+ mutations, differing prognosis. Priori, S. G. et al. Circulation 1999;99: mVolts -85mVolts

7 GENESI DELLE ALTERAZIONI ELETTRICHE NELLA S. di Br.

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10 Mutazioni geniche nella S di Br. Mutazione SCN5A codifica la subunità del canale per il Na (15% probandi ) Mutazione GPD 1L codifica lenzima glicerolo 3 fosfato deidrogenasi 1 Mutazione CACNA 1c codifica la subunità del canale per il Ca Mutazione CACNB 2b codifica la subunità del canale per il Ca (28% dei probandi)

11 Pattern ECG di Brugada indotto da farmaci Farmaci antiaritmici: bloccanti i canali del Na bloccanti i canali del Ca betabloccanti Farmaci antianginosi: calcioantagonisti nitrati farmaci che aprono il canale del K Psicotropi: antidepressivi triciclici fenotiazine inibitori reuptake serotonina litio Altri farmaci: intossicazione da cocaina intossicazione da alcohol Anestetici locali: bupivacaina(per via epidurale)

12 Quadri ECG che simulano quello di Br BBdx atipico Ipertrofia ventricolare sinistra Ripolarizzazione precoce Pericardite acuta Ischemia miocardica acuta e infarto miocardico acuto Embolia polmonare Varii tipi di anormalità del sistema nervoso centrale e autonomo Iperkaliemia,ipercalcemia ARVD/C Pectus excavatum Ipotermia Compressione meccanica del RVOT Cardioversione elettrica(transitoriamente) Deficienza di tiamina Distrofia muscolare di Duchenne Aneurisma aortico dissecante …

13 Caratteristiche differenziali Rip. precoce, S Br.,ARVD/C RIP.PRECOCES BRUGADAARVD/C Cardiopatia strutturale NO NO (forme occulte ARVD) SI TV NO TV Poli./FVTV tipo BBS Catecol./sforzoRiduce pattern ECG Riduce pattern ECG ed aritmogenicità Aumenta aritmogenicità ECG durante RS ST V4-V6ST V!-V3 (T ) BBdx o J wave T V1-V4,BBdx, waves,QRS >110 ms in V1-V3 Mutazioni geniche 30% dei casi (SCN5A,GPD1L, CACNA1c, CACNB2b) 50% dei casi (DSP, PKP2, DSG2-68% ) Test allajmalinaPattern tipo 1 nel 100% dei casi Pattern tipo1 nel 16% dei casi (Peters et al.2004) SAECG-PT RMN (infiltrazione adiposa) 20% (Papavassiliu et al.2004)

14 Genesi del pattern ECG di Brugada 1.Anomalia elettrica primaria (famiglia Brugada, Antzelevitch et al.) 2.Anormalità strutturale del Vdx forma occulta di ARVD/C (Scuola di Padova,Papavassiliu et al. 2004, Tada et al ) 3.Teoria ibrida:difetto elettrico primario che porta allo sviluppo di un difetto strutturale (Takkie et al.2004, Antzelevitch et al.2002). Parallelismo con rimodellamento elettrico atriale in corso di FA, miocardio ibernato.

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22 Pattern circadiano delle FV nella S Br Matsuo te al.: Eur Heart J 1999

23 S Br: fluttuazioni circadiane del sopraslivellamento di ST Miyazaki et al.: JACC 1996 Stimolazione dei recettotri beta adrenergici, isoproterenolo: ST Litovsky,Antzelevitch et al.: Stimolazione muscarinica mediante Circ Res 1990 edrophonium evi: ST Acetilcolina: perdita del plateau del PA epi. Incremento ST Aumento della eterogeneità elettrofisiol.

24 S Br: Fluttuazioni ECG con periodo 24h Voltmann et al.: Eur Heart J pz, 310 ECG eseguiti nel corso di un FU mediano di 17.7 mesi Gruppo A- ECG tipo 1 ECG non diagnostico 15/43 (35%) Gruppo B-ECG permanentemente di tipo 1 1/43 (2%) Gruppo C-ECG non diagnostico diagnostico 8/43 (19%) tempo mediano: 16gg, tempo massimo: 66gg. Gruppo D-ECG mai diagnostico 20/43 (47%)

25 Tempo cumulativo per il primo ECG diagnostico

26 S Br: fattori che possono influenzare il quadro ECG indipendentemente dalle fluttuazioni spontanee Posizionamento degli elettrodi precordiali Uso di farmaci Temperatura corporea Relazione con i pasti (full stomach test)

27 Odds ratios per lincidenza di TV/FV spontanee nel corso del FU dei pazienti con S di Br sottoposti a SEP (n Paul et al.: Eur Heart J 2007) Inducibilità TV sost OR(95%CI)Valori di p Tutti gli studi1.495( )0.399 Brugada et al ( ).< Tutti gli studi eccetto Brugada 0.771( )0.364

28 Valore prognostico della SEP nei pz con S di Br asintomatici 728 pz 182(25%) ind 546(75%) non ind Eventi aritmici 14(7,7%) 9(1,6%) FU= 34±40 mesi tot 23(3%) Sens=60% Sp=76% VPP=7% VPN=98% Paul et al.:Eur Heart J 2007

29 Possibili cause alla base della discrepanza di risultati tra la casistica di Brugada e tutte le altre (Paul et al.:Eur Heart J 2007) Inclusione di pz con pattern ECG non di tipo 1 (~7.2%). Possibile ruolo di fattori genetici (non definito ). Variazioni della bilancia simpato vagale (fattore modulante). Popolazione del registro di Brugada selezionata sui casi più severi

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31 Possibili indicazioni alla SEP nei pz con pattern ECG di Brugada oNei pz asintomatici per lidentificazione di quelli a rischio molto basso (1.6%)(?) oIdentificazione dei pz con aritmie SV sintomatiche. oStudio delle sincopi a genesi non chiara

32 Markers prognostici non invasivi Pesenza di PT al SAECG Sens 89% Spec 50%Ikeda et al.: JACC 2001 QTc >460 ms in V2 Tp-e 100 ms Tp-e disp.> 20 ms Sens 78% Spec 70% Sens 67% Spec 90% Hevia et al.: JACC 2006 aVR sign R3 mm R/q0.75 Sens 83% Spec 85% Sens 81% Spec 84% Bigi et al.: Heart Rhythm 2007 V2 QRS120 msSens 52% Spec 70%Junttila et al.: J Cardiovasc Electrophisiol 2008

33 Incidenza di aritmie atriali spontanee: 6% 38% Inducibilità di aritmie atriali: 3% 100% Fattori favorenti: 1) aumento del tempo di conduzione inter -intratriale (Morita et al.:JACC 2002) 2) dispersione dei PR atriali (preminenza corrente Ito. Francis JACC.:2008) 3) prevalenza notturna incremento attività vagale (Kusana.:JACC 2008) Prognosi: Stadio più avanzato della malattia. FA spontanea predittrice di FV (Kusano et all.: JACC 2008) Terapia: FA principale causa di shock inappropriati nei portatori di ICD.(14-41% vs 7-17% di shock appropriati). impatto favorevole con limpiego di farmaci che aumentano la corrente del Ca (isoproterenolo, cilostazolo) o che inibiscono la corrente Ito. Sindrome di Brugada ed aritmie atriali-FA

34 Relazioni tra S di Br, sincope neuromediata e mutazione SCN5A Parecchi case reports suggeriscono una associazione tra S di Br e sincope neuromediata. Uno studio clinico ha mostrato che il tilt test era positivo in 35 % dei pazienti con pattern ECG di Brugada. Disfunzione dei gangli simpatici presinaptici del cuore (Wichter et al 2002) Espressione di SCN5A nei neuroni intracardiaci del cane (Scornik 2006)

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36 Farmaci antiaritmici nella S di Br I Chinidina: blocca la corrente Ito; elimina i rientri in fase 2; effetto vagolitico Belhassen 2004: chinidina 1500 mg/die; Hermida 2004: chinidina mg/die; Mitzurawo 2006: chinidina mg/die; prevenzione inducibiltà rispettivamente nel 88%,76%, 44%. Procainamide: proaritmia. Disopiramide: blocca i canali K+ ed anche Ito;effetto vagolitico. Farmac i AA classe 1C: proaritmia Farmaci AA classe 2: betabloccanti.Non prevengono la MI

37 Farmaci antiaritmici nella S di Br II Classe 3-farmaci che bloccano la corrente Ik Amiodarone: riduce la dispersione transmurale dei PR (Sicouri 1997); sopprime il rientro in fase 2; riduce Ito (Yan 1996); antagonizza T3 ed il suo effetto sui canali del K+ (Guo 1997) Sotalolo: possibile inibizione di Ito; elimina il rientro in fase 2 (Glatter 2004). Classe 4-calcioantagonisti: proaritmia

38 Farmaci sperimentali con effetto antiaritmico nella S di Br Tedisamil: blocca la corrente i k. Allunga il QT, possibili TP. Cilostazol: inibisce la PDE III.Sopprime Ito per aumento della FC e/o aumenta la ICa.Risultati contrastanti. Bepridil: Ca antagonista, blocca anche I Na (cinetica rapida). Inibisce molti tipi di I k, incluso Ito. Dimetil litospermato B: rallenta linattivazione di I na. AVE 0118: somministrabile solo per via ev Altri farmaci/presidi utili Isoproterenolo: normalizza lECG del Brugada. Aumenta I ca. Utilizzato in corso di arrhythmicstorm. Overdreive pacing: le alte frequenze inibiscono Ito.Utilizzato in corso di arrhythmicstorm.


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