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Tumori stromali gastrointestinali (GIST). GIST - epidemiologia Neoplasie mesenchimali che originano dalle cellule interstiziali di Cajal (cellule pacemaker)

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Presentazione sul tema: "Tumori stromali gastrointestinali (GIST). GIST - epidemiologia Neoplasie mesenchimali che originano dalle cellule interstiziali di Cajal (cellule pacemaker)"— Transcript della presentazione:

1 Tumori stromali gastrointestinali (GIST)

2 GIST - epidemiologia Neoplasie mesenchimali che originano dalle cellule interstiziali di Cajal (cellule pacemaker) Sono i tumori connettivali più frequenti del tratto GI Positività IHC per KIT (CD 117) Mutazioni attivanti di KIT o di PDGFRA Stomaco sede più frequente (> 60% dei casi), segue il tenue prossimale, ma possono originare in ogni parte del tratto GI (compresi omento, mesentere e peritoneo) M = F, età media anni Incidenza annuale (studi di popolazione in Islanda e Svezia): ,5 casi x abitanti

3 GIST - patogenesi Storicamente, i GIST erano classificati come tumori muscolari (leiomiomi, leiomiosarcomi) o nervosi (schwannomi) 1995: key role di KIT nello sviluppo delle cellule di Cajal 1998: dimostrazione della espressione di KIT nei GIST Evidenza di mutazioni di KIT nel 80% dei casi (attivazione costitutiva); il 7,5% dei GIST presenta mutazioni di PDGFRA; 12-15% sono KIT e PDGFRA wt Piccoli GIST silenti sono presenti in una % significativa degli adulti e presentano la stessa frequenza di mutazioni di KIT e PDGFRA –Le mutazioni hanno un ruolo nello sviluppo iniziale dei GIST –Altre alterazioni intervengono nella progressione

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5 GIST - patogenesi La grande maggioranza sono sporadici Associazione con neurofibromatosi tipo 1 –Intestino tenue –Comportamento benigno –CD117 positivi –KIT e PDGFRA wt

6 GIST - diagnosi Istologia: tre categorie –a cellule fusate (70%) –a cellule epitelioidi (20%) –misti (10%) Immunoistochimica –espressione di KIT (CD117) (95%) –espressione di DOG1 (> 90%) –CD34+ (a cellule fusate), negativi con altri markers

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9 Stomaco GIST

10 Stomaco GIST

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17 CD 117

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19 DOG1

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21 Terapia oncologica mirata Per diverse decadi la pietra angolare della terapia del cancro è stata lapplicazione di regimi standardizzati, determinati dal tipo di tumore e dallo stadio Negli ultimi anni si è verificato un drastico spostamento verso una terapia personalizzata, basata sulle caratteristiche del singolo tumore La terapia personalizzata si basa principalmente sulla identificazione di oncogeni o altri specifici prodotti necessari alle cellule tumorali per la rapida crescita (oncogene addiction) e sulla somministrazione di specifici inibitori di quel target molecolare (targeted therapy) La oncogene addiction è quindi una lama a doppio taglio: guida la crescita tumorale, ma la sua inibizione comporta un blocco della crescita

22 GIST - terapia Malattia localizzata resecabile terapia chirurgica adiuvante per le forme ad alto rischio Malattia metastatica o non resecabile chemioterapia inefficacie (risposta < 10%) notevole efficacia della terapia con TKI (Imatinib) Malattia refrattaria –TTP mediana 2-2,5 anni –dose escalation –trattamento di IIa linea con Sunitinib (TKI di seconda generazione mutitargeted)

23 Mutazione D842V esone 18 del gene PDGFRA

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30 GIST Mutazioni attivanti di KIT (85% dei casi) –21 esoni (hotspots: esoni 9, 11, 13 e 17) Mutazioni attivanti di PDGFRA (10%) –23 esoni (hotspots: esoni 12, 14 e 18) Mutazioni secondarie si associano allo sviluppo di resistenza in corso di trattamento con imatinib –Mutazioni esoni 13, 14 e 17 del gene KIT Due farmaci TKI approvati: imatinib e sunitinib

31 Locations and frequency of activating KIT and PDGFRA mutations in GIST

32 GIST Migliore risposta a imatinib per i tumori con mutazione di KIT nellesone 11 I pazienti con mutazione di KIT nellesone 9 beneficiano di un trattamento con dose doppia (800 vs 400 mg/die) Tumori con mutazione di PDGFRA in esone 18 (D842V) presentano resistenza a Imatinib

33 GIST Resistenza primaria: progressione entro 6 mesi dallinizio della terapia con imatinib –Prevalgono mutazioni esone 9 di KIT e KIT-wt Resistenza secondaria: sviluppo di progressione di 1 o più lesioni dopo risposta al trattamento (a mesi) –Mutazioni secondarie di KIT (esoni 13, 14, 17, 18) presenti nel 44-67% dei casi Sunitinib (TKI di 2a linea) è efficace nelle mutazioni degli esoni 13 e 14 ma non in quelle degli esoni 17 e 18 Eterogeneità inter e intra-lesionale delle mutazioni secondarie Vi è evidenza che il sunitinib potrebbe essere un efficace trattamento di 1a linea nei GIST con mutazione di KIT esone 9 e KIT/PDGFRA-wt


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