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PPNET e DSRCT ENTITÀ ANATOMO-CLINICHE AUTONOME ALEXIA BERTUZZI DIPARTIMENTO ONCOLOGIA ED EMATOLOGIA ISTITUTO CLINICO HUMANITAS MEDITERRANEAN SCHOOL OF.

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Presentazione sul tema: "PPNET e DSRCT ENTITÀ ANATOMO-CLINICHE AUTONOME ALEXIA BERTUZZI DIPARTIMENTO ONCOLOGIA ED EMATOLOGIA ISTITUTO CLINICO HUMANITAS MEDITERRANEAN SCHOOL OF."— Transcript della presentazione:

1 pPNET e DSRCT ENTITÀ ANATOMO-CLINICHE AUTONOME ALEXIA BERTUZZI DIPARTIMENTO ONCOLOGIA ED EMATOLOGIA ISTITUTO CLINICO HUMANITAS MEDITERRANEAN SCHOOL OF ONCOLOGY I TUMORI DEI TESSUTI MOLLI ROMA OTTOBRE 2005

2 SMALL ROUND CELL TUMOURS ….small round cells with regular round nuclei containing finely dispersed chromatin and inconspicuous nucleoli and a narrow rim of clear or pale cytoplasm SARCOMA EWING/pPNET (peripheral primitive neuroectodermal tumor) DSRCT (desmoplastic small round cell tumor)

3 pPNET e DSRCT specifiche e ricorrenti traslocazioni geniche ruolo diagnostico della traslocazione presenza costante del gene EWS significato oncogenetico e/o patogenetico dei prodotti chimerici

4 pPNET e DSRCT: IMMUNOFENOTIPO pPNET/EWING CD99+ CITOKERATINE- DESMINA rare MARKERS NEURALI + DSRCT CD99 rare CITOKERATINE+ DESMINA+ MARKERS NEURALI - COLORAZIONE PAS: POSITIVA IN pPNET/EWING

5 CARATTERISTICHE CITOGENETICHE pPNET t (11;22)(q24;q12) EWS /FLI1 85% t (21;22)(q22;q12) EWS /ERG 10 % t (7;22)(p22;q12) EWS /ETV1 (rara) t(17;22)(q12;q12) EWS /E1AF (rara) t(2;22)(q33;q12) EWS /FEV (rara) DSRCTt (11;22)(q13;q12) EWS /WT1 93 % CLEAR CELL SARCOMAt(12;22)(q13;q12) EWS/AFT1 MYXOID CONDROSARCOMAt(9;22)(q22;q12) EWS/CHN MYXOID LIPOSARCOMA t(12;22)(q13;q12) EWS/CHOP

6 pPNET e DSRCT: EWS GENE CROMOSOMA 22q12 TRASCRITTO DI FUSIONE EWS/FLI1 TRASFORMA IN VITRO LE CELLULE NIH3T3 EWS/ets: MODULAZIONE TRSCRIZIONALE E POST TRASCRIZIONALE TRASCRITTO DI FUSIONE EWS/WT1 INDUCE LESPRESSIONE DI PDGF-A EWS/WT1 RESPONSABILE DELLA FIBROSI CARATTERISTICA DEL DSRCT

7 GIOVANI ADULTI RAPIDA CRESCITA SEDE: –pPNET: parete toracica (Askin), paravertebrale, parete addominale, testa collo, estremità –DSRCT: addome profondo SINTOMATICI DIAGNOSI SPESSO TARDIVA PROGNOSI INFAUSTA CARATTERISTICHE CLINICHE

8 APPROCCIO TERAPEUTICO MALATTIA SISTEMICA TRATTAMENTO MULTIMODALE INTEGRATO (CHIRURGIA/RADIOTERAPIA/CHEMIOTERAPIA) POSSIBILE RUOLO DELLE ALTE DOSI TERAPIA MOLECOLARE/IMMUNOTERAPIA

9 pPNET

10 GOOD PROGNOSIS pPNET Malattia localizzata, periferica, con volume tumorale <100 ml TERAPIA CONVENZIONALE DFS a 5 anni 65-75% OS a 5 anni 70-80%

11 MALATTIA METASTATICA MALATTIA LOCALMENTE AVANZATA SEDE ASSIALE MALATTIA REFRATTARIA RECIDIVE PRECOCI (< 24 mesi) MARKERS MOLECOLARI ?????? POOR-PROGNOSIS

12 poor-prognosis OS a 2 anni: 2-10% BURDACH S, JCO 1993 TERAPIA CONVENZIONALE dal 5 al 19% lungo sopravviventi CON HD-CT? dal 20 al 25%

13 CARATTERISTICHE BIOLOGICHE ? ESISTE UN BIAS DI SELEZIONE ? CHE ANALOGIE CON I PAZIENTI LONG SURVIVAL RIPORTATI IN LETTERATURA?

14 HD-CT nei pPNET/Ewing a cattiva prognosi 4%5 aa 32% RC TANDEM ME19(3-45)17/2828Burdach %7 aaa 25%Auto 26/36 Allo 10/36 15 (4-30)17/3636Burdach aa 27%ME+/-Carbo+/-TBI15(0-44)100%36Paulussen, /182 aa 72% RC Busulfano/ Melphalan 14(2-30)11/1818Atra, aa 77% RC (local) Protocollo P617(1.5-36)12/3636Kushner (23%) 4 aa 47% RC HyperME +/-Carbo+ TBI (13 auto/4 allo) 15(8-31)7/1717Burdach, ,5 aa 50% VADRIAC/TBI (8Gy)18(2-33)8/1717Miser, 1987 Morti tox OS Condizionamento EtàM+N°pzAutore

15 HIGH-DOSE CHEMOTHERAPY IN POOR-PROGNOSIS ADULT SMALL ROUND-CELL TUMORS: CLINICAL AND MOLECULAR RESULTS FROM A PROSPECTIVE STUDY Bertuzzi, JCO 2002

16 RISULTATI RISPOSTA GLOBALE 86% (12/14) CR72% (10/14) PR14% (2/14) PD 14% (2/14) mediana di sopravvivenza 18 mesi mediana di osservazione83 mesi 5/14 (36%) RC persistenti

17

18 5 LONG-TERM SURVIVORS RC pre HDCT 20-25% dei pts trapiantati in I remissione Kushner BH, 2001

19 CONCLUSIONI HDCT miglior trattamento in termini di RR e OS nei poor prognosis pPNET (malattia localmente avanzata, recidive locali o metastasi polmonari) HDCT non indicata nei RMS e DSRCT Assenza di correlazione tra detezione del trascritto e outcome

20 NESSUN VANTAGGIO DELLA CT ALTE DOSI NEI PAZIENTI METASTATICI MIDOLLO E/O OSSO Kushner, JCO 2001

21 COMPLICANZE TRATTAMENTI HD ACUTE OSPEDALIZZAZIONE/SUPPORTO TRASFUSIONALE/ MUCOSITE/INFEZIONI/QUALITÀ DI VITA TARDIVE LEUCEMIE E MIELODISPLASIE CHEMIO-INDOTTE/ STERILITÀ/FIBROSI POLMONARE

22 Retrospective analysis on pPNET 30 th Annual Meeting of the European Group for Blood and Marrow Transplantation Barcelona, Spain, March 28-31, 2004 Armando Santoro Alexia Bertuzzi Dipartimento Oncologia ed Ematologia Istituto Clinico Humanitas

23 DSRCT

24 PROGNOSI INFAUSTA MASSIVA FIBROSI REATTIVA SCARSA CHEMIOSENSIBILITA ESPRESSIONE di PDGFA INDOTTO da EWS/WT1

25 PROSPECTIVE STUDY OF HIGH-DOSE CHEMOTHERAPY AND AUTOLOGOUS PERIPHERAL STEM CELL TRANSPLANTATION IN ADULT PATIENTS WITH ADVANCED DESMOPLASTIC SMALL ROUND-CELL TUMOR Bertuzzi, Br J Cancer, 2003

26 APPROCCIO TERAPEUTICO SCARSA RISPOSTA ALLA CT CONVENZIONALE Farhat, 1996 TERAPIA INTEGRATA MULTIMODALE INTENSIFICATA (ALCHILANTI + CHIRURGIA AGGRESSIVA) NON UNIVOCO SIGNIFICATO DELLA CHEMIOTERAPIA MIELOABLATIVA Kushner, 1996 NESSUNA RP CONVERTITA IN RC DOPO HD-CT Bertuzzi, 2003

27 PROGETTO SRCT POOR PROGNOSIS pPNET e DSRCT ASSIALI LOCALMENTE AVANZATI IVE x 4 EDX + G-CSF Bus e Melph + PBSC RC METASTATICI POLMONE IVE x4 METASTATICI altre sedi Protocollo DSRCT No RC

28 LPAM + BUSULPHANO + PBSC IVEIVE LOCAL THERAPY settimana IVEIVE IVEIVE IVEIVEC + G-CSF LEUCAFERESILEUCAFERESI LOCAL THERAPY IVE= ifosfamide 9000 mg/mq ev, vincristina 2 mg ev, epirubicina 90 mg/mq C=ciclofosfamide 4.5 g/mq L-PAM e Busulphano= Melphalan 140 mg/mq e Busulphano 12 mg/Kg

29 LPAM + PBSC settimane IVE= ifosfamide 9000 mg/mq ev, vincristina 2 mg ev, epirubicina 90 mg/mq C=ciclofosfamide 4.5 g/mq miniCAPEC= ciclofosfamide 4.5 g/mq, Etoposide 900 mg/mq, Carboplatino 10 AUC L-PAM=Melphalan 200 mg/mq Busulphano e Endoxan= Busulphano 12 mg/Kg e Endoxan 120 mg/Kg IVEIVE + G-CSF LEUCAFERESILEUCAFERESI mCAPECmCAPEC IVEIVE IVEIVE mCAPECmCAPEC BUSULP/EDX + PBSC vs mini-ALLO RANDOMIZZAZIONE GENETICA LOCAL THERAPY ??

30 PROGETTO MOLECOLARE

31 EWS/ets alla dg detettato nel sangue periferico e midollare nel 25% di pazienti con malattia localizzata e nel 50% dei casi di malattia metastatica valore prognostico (type 1 vs type 2) non esiste una correlazione significativa tra ricaduta e persistenza del trascritto di fusione in pazienti in RC persistente

32 BASELINE LK DISEASE PATIENT BASELINE LK DISEASE PATIENT STATUSSTATUS STATUSSTATUS TIME PB PATIENTS PATIENTS NA NA NA NA NA NA NA NA NA NANA CR+ alive 69 months PD CR + alive 90 months CR + alive 67 months PD dead CR + alive 80 months CR + dead dead alive 84 months alive 84 months PD dead PR toxic death = positive RT-PCR = negative RT-PCR BM

33 PATIENTS PATIENTS PB BM PB BM 1 TIME NA NA NA NA NA NA NA NA NA NANA positive RT-PCR negative RT-PCR CR+ PD CR + PD dead alive 84 months PD PD PR PR alive 90 months dead alive 67 months alive 80 months alive 69months dead toxic death dead BASELINE DISEASEPATIENT STATUSSTATUS STATUSSTATUSFU

34 TARGET THERAPY v IMMUNOTERAPIA ADOTTIVA: presenza di un neo-antigene (EWS/ets o EWS/WT1) presenza di un neo-antigene (EWS/ets o EWS/WT1) legame alle molecole HLA di I classe legame alle molecole HLA di I classe attivazione della risposta immune specifica: attivazione della risposta immune specifica: cellule dendritiche pulsate trapianto allogenico trapianto allogenico immunoterapia adottiva non specifica immunoterapia adottiva non specifica espansione di cellule NK vc-KIT/PDGFR

35 TARGET THERAPY DSRCT/PDGFA t(11;22)(p13:q12) gene di fusione EWS-WT1 proteina chimerica = attivatore trascrizionale di PDGFA (massiva fibrosi reattiva del DSRCT) crescita, proliferazione e differenziazione cellulare LOOP AUTOCRINO e PARACRINO STI571 PDFG-R e

36 OPEN-LABEL TRIAL OF GLIVEC® (IMATINIB MESYLATE) IN PATIENTS WITH REFRACTORY DESMOPLASTIC SMALL ROUND CELL TUMORS (DSRCT) EXPRESSING A MOLECULAR TARGET OF GLIVEC® (PDGF-R AND/OR C-KIT) Protocol No. CSTI571BIT06 OPEN-LABEL TRIAL OF GLIVEC® (IMATINIB MESYLATE) IN PATIENTS WITH REFRACTORY DESMOPLASTIC SMALL ROUND CELL TUMORS (DSRCT) EXPRESSING A MOLECULAR TARGET OF GLIVEC® (PDGF-R AND/OR C-KIT) AUTHOR(S): A. SANTORO, A. BERTUZZI OBJECTIVES: PRIMARY: DEFINE THE TOLERABILITY AND ACTIVITY OF STI-571 IN TERMS OF OBJECTIVE RESPONSE RATES. SECONDARY: IMPROVEMENT OF OVERALL SURVIVAL EVALUATION OF C-KIT EXPRESSION ON NEOPLASTIC CELLS BY IMMUNOISTOCHEMISTRY

37 MINIALLOGENEIC PBSC IN DSRCT PBSC miniallo HDCT months SURGERY aGvHD grade III extensive cGvHD Taper CsA Full donor chimerism d Tumour volume Positive before allo Negative after allo


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