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Il test per la ricerca dellHPV: prospettive di utilizzo nello screening Manuel Zorzi Registro Tumori del Veneto - IOV Riunione annuale screening citologico.

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Presentazione sul tema: "Il test per la ricerca dellHPV: prospettive di utilizzo nello screening Manuel Zorzi Registro Tumori del Veneto - IOV Riunione annuale screening citologico."— Transcript della presentazione:

1 Il test per la ricerca dellHPV: prospettive di utilizzo nello screening Manuel Zorzi Registro Tumori del Veneto - IOV Riunione annuale screening citologico Padova, 12 novembre 2008 Regione del Veneto Istituto Oncologico Veneto Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico

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3 Utilizzo del test per la ricerca dellHPV nello screening del cervicocarcinoma triage delle ASC-US triage delle LSIL in donne > 35 anni come indicatore di recidiva post- terapia nelle lesioni CIN2 – CIN3

4 Utilizzo del test per la ricerca dellHPV come test di screening Pubblicazione dei risultati di due trial randomizzati controllati che hanno paragonato la performance del test per lHPV con quella del pap test tradizionale. - studio olandese - trial svedese Risultati preliminari del trial multicentrico italiano NTCC. I dati definitivi saranno disponibili a fine 2008.

5 donne di età anni follow up di 5 anni

6 Lesioni diagnosticate allarruolamento HPVPap Sensibilità Relativa (IC 95%) CIN ( ) CIN ( ) Trial olandese. Diagnosi di CIN2+ e CIN3+ e Sensibilità Relative per round di screening Bulkmans, Lancet Lesioni diagnosticate al re-screening HPVPap Sensibilità Relativa (IC 95%) ( ) ( )

7 Lesioni diagnosticate allarruolamento HPVPap Sensibilità Relativa (IC 95%) CIN ( ) CIN ( ) Trial olandese. Diagnosi di CIN2+ e CIN3+ e Sensibilità Relative per round di screening Lesioni diagnosticate al re-screening HPVPap Sensibilità Relativa (IC 95%) ( ) ( ) Totale lesioniHPV Pap CIN2+137 CIN3+9294

8 Rischio di anomalie cervicali in donne HPV+ e citologia negativa La maggioranza delle donne con test HPV+ in uno screening di popolazione hanno una citologia normale. Cosa succede negli anni successivi? Popolazione studiata 7200 donne 22-32a e 1300 donne 40-50a Tra le HPV + e citologia negativa Pap test anormale entro 5 anni: giovani 18%, anziane 24% CIN 3 o Cancro entro 10 anni: giovani 14%, anziane 21% Conclusione: un test HPV+ ha unalta predittività per lesioni citologiche di alto grado anche se la citologia è risultata negativa Kjaer S et Al – Cancer Res 2006; 66: (21). Nov 2006

9 Rischio di anomalie cervicali in donne HPV- e citologia negativa Popolazione studiata 7200 donne 22-32a e 1300 donne 40-50a VPN per CIN2+ a 5 anni 99% nella coorte giovane e 99.6 % nella coorte anziana Kjaer S et Al – Cancer Res 2006; 66: (21). Nov 2006

10 Dillner J. BMJ Oct 13. Incidenza cumulativa I.C. 95% HPV -0.27% PAP -0.97% PAP - a 3 anni 0.51% Studio di coorte europeo. Incidenza di casi CIN 3+ a 6 anni dal test negativo (n=24.295)

11 Convenzionale (Pap test) Sperimentale (HPV) Arruolate Invii a colposcopia 3.4% 7.8% Sensibilità relativa per CIN anni anni VPP per CIN anni 8.9% 7.2% anni 9.0% 8.0% Studio NTCC - fase 2 (25 – 60 anni)

12 Test di screening HPV NEGATIVO Ripetizione a 3 anni o + POSITIVO Citologia NEGATIVA HPV e Citologia a 1 anno ASCUS Colposcopia Test HPV di primo livello con triage citologico

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15 75%

16 Test HPV di primo livello con triage citologico Razionale 1. Test più sensibile per primo: NON SI PERDONO LESIONI 2. Test più specifico per secondo: NON SI TROVANO LESIONI IN PIU PERO SI IDENTIFICANO DONNE A RISCHIO AUMENTATO (HPV+, PAP-) 50% lesioni in più COMUNICAZIONE

17 1. Riduzione degli invii a colposcopia 2. No sovradiagnosi 3. Possibilità di allungare lintervallo di screening 4. Virtuale assenza di doppio test inadeguato (riduzione della perdita di compliance) Test HPV di primo livello con triage citologico

18 Quale screening in era vaccinale?

19 Se il vaccino funziona, si dovrà continuare a screenare? Il vaccino è registrato da 9 a 26 anni. Per le donne 27 anni lunica prevenzione possibile è lo screening. Esisterà quindi una popolazione target dello screening per oltre 30 anni. Il vaccino copre i due ceppi responsabili del 70% dei cancri invasivi. Lo screening triennale offre una protezione di più dell80%. Passare al solo vaccino porterebbe a un aumento del rischio di cancro invasivo del 33%. Anche le donne vaccinate dovranno essere screenate. Come e quanto deve essere valutato. P.Giorgi Rossi 2007

20 SCREENING CON IL PAP TEST IN UNA POPOLAZIONE NON VACCINATA PARAMETRI sensibilità 75%, specificità 97%; proporzione di malate (CIN2+): 5 x

21 SCREENING CON IL PAP TEST IN UNA POPOLAZIONE VACCINATA PARAMETRI sensibilità 75%, specificità 97%; proporzione di malate (CIN2+): 2.5 x

22 PEGGIORAMENTO DELLA QUALITA DELLA CITOLOGIA DOVUTO ALLA VACCINAZIONE - Lavoro più noioso con calo dellattenzione e del rigore: perdita di casi. Aumento dei falsi negativi e riduzione della sensibilità - Maggior peso a lesioni reattive/infiammatorie: aumento dei falsi positivi e riduzione della specificità - Ulteriore peggioramento del VPP - Invii a colposcopia pressoché invariati (636 vs 672) Riduzione progressiva della prevalenza di anomalie alla citologia

23 PEGGIORAMENTO DELLA QUALITA DELLA COLPOSCOPIA DOVUTO ALLA VACCINAZIONE peggiore VPP della citologia: casistica a bassa prevalenza di lesioni aumento del sovratrattamento quadri colposcopici da HPV non-16 sono di più difficile interpretazione ed a concordanza più bassa

24 1. Popolazione vaccinata a ridotta prevalenza di malattia riduzione del VPP della citologia 2. Test HPV: protezione più durevole intervallo di screening più lungo minor n° di test nella vita minor rischio di sovratrattamento 3. Triage citologico: popolazione HPV+ a maggior rischio aumento del VPP della citologia Il nuovo contesto

25 Casi osservati° (no vaccino) Screenate24661 HPV+ (tutti i tipi)1942 (7.9%) CIN3+59 CIN278 CIN1236 Negative1440 ° Ronco G. JNCI 2008;100: * Clifford. Lancet 2008; EFFETTO DELLA VACCINAZIONE SULLO SCREENING CON IL TEST HPV Quota dovuta a HPV 16/18* 52.1% 35.2% 30.0% 27.3% Casi attesi nelle vaccinate 1291 (5.7%) PPV per CIN2+: 6,1% PPV per CIN2+: 7,5%

26 EFFETTO DELLA VACCINAZIONE SULLO SCREENING CON IL TEST HPV ULTERIORE RIDUZIONE DEL PPV Storia naturale della malattia: - la probabilità di progressione delle infezioni da HPV non 16/18 è inferiore

27 STRATEGIE PER AUMENTARE IL VPP DEL TEST HPV NELLE VACCINATE - triage citologico dei casi HPV+ - allungare ulteriormente lintervallo di screening - alzare la soglia di positività al test - utilizzare markers prognostici molecolari per il triage

28 QUANTO AUMENTARE LINTERVALLO DI SCREENING NELLE VACCINATE? OBIETTIVO Aumentare la prevalenza di malattia (lesioni di alto grado da HPV non 16/18) - aumento del VPP - riduzione n° test nella vita e sovratrattamento RISCHIO Aumento dei cancri di intervallo

29 QUANTO AUMENTARE LINTERVALLO DI SCREENING NELLE VACCINATE? RAZIONALE Storia naturale della malattia: - HPV 16 è il più rapido nellindurre la trasformazione neoplastica - HPV 16 e 18 sono responsabili dell80% degli AdK = parte rilevante dei cancri di intervallo

30 Kotaniemi-Talonen L. Int J Cancer Sep 12. Test Positivity and Detection Numbers and Rates by Screening Test and Histological Lesion CIN2+CIN3+ Conventional cytology (N = 21,446) nRRn HPV test, rlu ratio cutoff (N = 18,438) 1.00 nRRn

31 Distribution of women according to HPV DNA and histology results (n=24661) Ronco G. J Natl Cancer Inst 2008;100:492–501

32 Distribution of women according to HPV DNA and histology results (n=24661) Ronco G. J Natl Cancer Inst 2008;100:492–501 18% degli HPV+

33 Basate sul riconoscimento di cambiamenti associati alloncogenesi, piuttosto che sullinfezione: - P16-INK4A - HPV mRNA - markers dellintegrazione dellHPV - markers di metilazione - anomalie cromosomiche Nuove tecnologie a maggiore specificità

34 - intervalli più brevi - utilizzo di un singolo test - difficoltà a distinguere tra vaccinate e non La difficile coesistenza con i Pap test spontanei

35 Goldhaber-Fiebert JD. JNCI. 2008;100(5): copertura vaccinale inadeguata (<25%) - riduzione del ricorso al Pap test (>30%) - impatto negativo sul controllo del tumore della cervice uterina ALARM Inadeguatezza della copertura vaccinale e/o dellaccesso allo screening

36 Kim JJ. Vaccine 26S (2008):K se la copertura vaccinale nelle pre-adolescenti è a carico della fascia a maggior adesione allo screening, benefici marginali della vaccinazione sullo screening pressoché inesistenti - disparità di salute (incidenza e mortalità da cancro) possono aumentare o ridursi fortemente ALARM Disequità della copertura vaccinale e dellaccesso allo screening

37 Tipizzazione virale Discriminazione di HPV16/18 dagli altri tipi virali: - sorveglianza epidemiologica sulle vaccinate - follow up più stretto Distinzione tra infezioni persistenti e subentranti Sorveglianza epidemiologica della popolazione: - prevalenza dellinfezione - distribuzione dei tipi virali, fenomeni di rimpiazzo

38 CONCLUSIONI - integrazione tra vaccinazione e screening secondo criteri di qualità ed efficienza - distinzione tra vaccinate e non - introduzione di vaccini multivalenti: doppia popolazione di vaccinate - vaccinazione di giovani adulte HPV- a bassa adesione allo screening

39 Situazione internazionale

40 Campagna di vaccinazione anti HPV nel Veneto il Veneto ha proposto a partire dal 1 Gennaio 2008, lofferta attiva e gratuita del vaccino anti-HPV alle ragazze nel corso del dodicesimo anno di vita - coorte 1996 e coorte 1997(dal compimento degli 11 anni fino al compimento dei 12 anni): vaccino somministrato prima dellinizio dellattività sessuale protezione elevata prima di un eventuale contagio con il virus HPV ragazze che frequentano la scuola dellobbligo facilita lofferta attiva anche a gruppi a rischio difficili da raggiungere.

41 La somministrazione del vaccino La vaccinazione anti-HPV verrà erogata attraverso le strutture delle Aziende ULSS deputate alla somministrazione delle vaccinazioni. Le utenti di altre coorti che lo richiedano (sotto i 26 anni), possono vaccinarsi presso i Servizi Vaccinali con pagamento di un prezzo agevolato (circa 50% del prezzo di mercato) di 105 euro a dose. Età target della vaccinazione a cavallo tra infanzia ed età adulta Importante ruolo nella promozione della vaccinazione: operatori sanitari dei DP pediatri di famiglia medici di medicina generale ginecologi.

42 Test prima della vaccinazione Unico strumento disponibile: tampone cervicale (test per HPV). Attualmente non viene indicato di eseguire il test prima della vaccinazione, perché: il test per lHPV ad alto rischio è positivo solo per 10 donne su 100 tipizzazione dellHPV: spesso positiva solo per alcuni tipi di HPV ma non per tutti. Rimane il problema se vaccinare la donna per gli altri tipi contenuti nel vaccino.

43 Obiettivi di copertura del programma di vaccinazione Raggiungimento di una copertura >95%, con tre dosi di vaccino, entro i cinque anni dallinizio del programma di vaccinazione Es: per le ragazze nate nel 1996, che saranno invitate attivamente alla vaccinazione nel 2008, la copertura vaccinale sarà valutata al 31 dicembre 2009.

44 Avvio campagna vaccinale (dati del Servizio Sanità Pubblica e screening Regione Veneto) AULSS GenFebMarAprMagGiuLugAgoSetOttNovDic

45 % invitate al

46 Adesione alla vaccinazione anti-HPV (al ) Coorte 1996


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