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Prof. Massimo Andreoni Cattedra di Malattie Infettive Università Tor Vergata Roma Strategie di induzione nel late presenter Roma 11 marzo 2011.

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1 Prof. Massimo Andreoni Cattedra di Malattie Infettive Università Tor Vergata Roma Strategie di induzione nel late presenter Roma 11 marzo 2011

2 <50 cp/ml RNA 0 Mesi di terapia HIV-RNA copie/ml CD4+ ??? Andreoni 11/2010 Strategia di terapia antiretrovirale Induzione ?? 4 farmaci ?? Quali pazienti potrebbero beneficiare di una induzione?

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4 CASCADE: Nadir CD4 count predicts AIDS and non-AIDS events CASCADE collaboration cohort (n = 9858) Marin et al. IAS Abstract WEPEB Nadir CD4+ cell count AIDS-related death –349 vs –199 vs 350 < 50 vs 350 Non-AIDS-related death Non-AIDS cancer death Liver disease death 200–349 vs –199 vs 350 < 50 vs –349 vs –199 vs 350 < 50 vs –349 vs –199 vs 350 < 50 vs 350

5 Guidelines

6 N Engl J Med 2003;349:

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9 JAMA. 2006;296:

10 Gulick 2006

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15 ACTG 384 DDI/d4T/EFV/NFV AZT/3TC/EFV/NFV ACTG 5095 AZT/3TC/ABC/EFV ma..... Sono queste le strategie che potremmo utilizzare oggi???

16 Considerations for First-line Therapy Pt Factors Antiretroviral Drug Factors Readiness/commitment Baseline drug resistance Baseline CD4+ cell count/HIV-1 RNA Tolerability Age Long-term toxicity Sex Drug interactions Occupation Dosing frequency Comorbid conditions Pill burden Plans for pregnancy Pharmacokinetics Access to care Cost Concurrent medications Adherence to other medications

17 Adjusted risk of triple class virologic failure after the start of cART Lodwick R, for COHERE, 16 th CROI; Montreal (CA), 2009

18 Boosted-PIs are associated with lower risk of HIV resistance at any level of adherence Lima VD et al, JID 2008 *Plasma vira load log **

19 PI Efficacy at Higher and Lower Baseline HIV-1 RNA Systematic review of 21 treatment arms from 12 treatment-naive clinical trials reported from January March 2008 (N = 4895) Conclusion: significantly rates of HIV-1 RNA < 50 copies/mL at 48 wks with TDF/FTC vs ABC/3TC by ITT-TLOVR or nearest equivalent endpoint Hill A, et al. ICAAC/IDSA Abstract < 100,000 copies/mL 100,000 copies/mL HIV-1 RNA < 50 copies/mL at 48 Wks (%) LPV/RTV ATV/RTV FPV/RTV DRV/RTV TDF (n = 1798) ABC (n = 787) TDF (n = 440) ABC (n = 433) TDF (n = 53) ABC (n = 756) TDF (n = 343)

20 Giorni di HAART Viremia plasmatica Emergenza di resistenza e ricombinazione virale Ricombinazione intracellulare del materiale genetico di HIV CD4

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22 Patient with detectable minority quasispecies of drug-resistant HIV-1 at baseline and selection of drug-resistant variants during initial months of 1st ART K103N variant (RNA copies/ml) M184V variant (RNA copies/ml) Time after ART initiation (months) Viral load (RNA copies/ml plasma)

23 Giorni di HAART Viremia plasmatica Emergenza di resistenza e ricombinazione virale Ricombinazione intracellulare del materiale genetico di HIV CD4

24 Murray, AIDS 2007 EFV patients RTG patients Decay of viral load with RTG vs. EFV in study P004

25 PROGRESS 48 week results – XVIII IAC 19-Jul-10 PROGRESS: Primary Efficacy Endpoint at Week 48: LPV/r + RAL was non- inferior to LPV/r+TDF/FTC in treatment-naïve subjects at 48 weeks

26 IAC July 22, 2010: SPARTAN: THLBB204 SPARTAN : Response Rate (HIV RNA < 50 c/mL) through Week 48 VR-OC ATV+RAL: N= ATV+RTV+TDF/FTC: N= Weeks ATV+RAL ATV+RTV + TDF/FTC Percent Responders (95% CI) 82.2% 76.0% B/L VR-OC is an on-treatment method. It classifies subjects as responders according to a single on-treatment HIV RNA measurement < 50 c/mL closest to the planned visit and within a pre-defined visit window. The denominator is based on subjects with an on-treatment HIV RNA measurement in that visit window.

27 IAC July 22, 2010: SPARTAN: THLBB204 Mean CD4 change from baseline through week 48 Weeks Mean CD4 Change cells/mm 3 (SE) ATV+RAL ATV+RTV + TDF/FTC ATV+RAL: N= ATV+RTV+TDF/FTC: N= ATV+RAL: Mean CD4 change from baseline at week 24: 166 ATV/RTV + TDF/FTC: Mean CD4 change from baseline at week 24: 127

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29 There was 6.4% of CXCR4-using HIV-1 in plasma during primary infection. The HIV-1 RNA load and CD4+ T-cell count during primary infection were not related to virus tropism. Raymond S, 2010

30 In untreated patients with primary infection the detection of CXCR4-using virus was associated with an accelerated rate of disease progression

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32 Kaplan–Meier curves of the association of clinical progression with quantity of X4 and R5 (QXR) at baseline of 1 ( ) and < 1 ( ) Weiser B, AIDS 2008 CXCR4-specific viral load predicts disease progression during ART

33 Caso clinico : consulenza infettivologica in neurologia Uomo 38 anni, ricoverato (1/10/200) presso il reparto di neurologia per rallentamento ideo motorio e disturbi neuro-psichiatrici.Uomo 38 anni, ricoverato (1/10/200) presso il reparto di neurologia per rallentamento ideo motorio e disturbi neuro-psichiatrici. Condizioni generali scadute,paziente febbrile (38°C), parametri emodinamici stabili.Condizioni generali scadute,paziente febbrile (38°C), parametri emodinamici stabili. Tono dellumore fortemente depresso.Tono dellumore fortemente depresso.

34 Anamnesi A febbraio 2009 riduzione tono dellumore, apatia con ritiro sociale, ideazioni a carattere paranoideo, insonnia. A febbraio 2009 riduzione tono dellumore, apatia con ritiro sociale, ideazioni a carattere paranoideo, insonnia. Marzo 2009 ricovero per sindrome depressiva severa con idee melanconiche in clinica psichiatrica a Monaco. Viene consigliata terapia antipsicotica e antidepressiva. Marzo 2009 ricovero per sindrome depressiva severa con idee melanconiche in clinica psichiatrica a Monaco. Viene consigliata terapia antipsicotica e antidepressiva.

35 Esame obiettivo Rallentamento nei movimenti e nelleloquio, vigile, non orientato nel tempo e nello spazio, no deficit neurologici sensitivo-motori.Rallentamento nei movimenti e nelleloquio, vigile, non orientato nel tempo e nello spazio, no deficit neurologici sensitivo-motori. CD4+:27 /μL (6%), HIV RNA cp/mlCD4+:27 /μL (6%), HIV RNA cp/ml Test HIV ELISA E Western Blot positivo

36 RMN Encefalo …. aree di alterata intensità del segnale, iperintense in corrispondenza della sostanza bianca periventricolare delle corona radiata e dei centri semiovali bilateralmente ….. ….circoscritta area di alterata intensità del segnale in sede fronto basale sinistra …

37 TC Torace …aspetto a vetro smerigliato, più evidente a livello dei lobi superiori in sede mantellare Fibroncoscopia con Broncolavaggio Pneumocystis jirovecii esame microscopico, ricerca diretta e PCR: positvo Pneumocystis jirovecii esame microscopico, ricerca diretta e PCR: positvo

38 Stadiazione dellinfezione CD4+:27 /μL (6%) CD4+:27 /μL (6%) HIV-RNA: cp/ml HIV-RNA: cp/ml CDC : C3 CDC : C3 Genotypic resistance testing for HIV: wild-type Genotypic resistance testing for HIV: wild-type TEST HLA B5701 negativo TEST HLA B5701 negativo

39 Puntura Lombare HIV RNA liquor: cp/ml

40 07/10/09 3TC/AZT +ATZ/R CPE: 8 23/10/09 3TC/AZT +LPV/R+RAL CPE :12 Leucopenia, neutropenia, trombocitopenia 30/10/09: 3TC/ABC +LPV/R+RAL CPE: 11 potenziamento Ag CMV 25cell, CMV Pcr Dna cp/ml 05/11/09: 3TC/ABC +LPV/R+Maraviroc CPE: 11 rabdomiolisi TERAPIA HAART

41 Parametri immuno-virologici I HIV RNA LIQUOR HIV RNA PLASMA

42 Parametri immuno-virologici II

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