Definizione: manifestazioni motorie/sensoriali parossistiche prodotte EPILESSIA Definizione: manifestazioni motorie/sensoriali parossistiche prodotte da una eccessiva scarica di neuroni cerebrali. Frequenza: 0.5% della popolazione Sintomatologia: dipende dalla sede iniziale e dalla diffusione semplice (senza perdita di coscienza) parziale complessa (con perdita di coscienza) ( 60%) secondariamente generalizzata Tipi di epilessia tonico-clonica (grande male) generalizzata assenza (piccolo male) ( 40%) altre forme (crisi miocloniche, atoniche, s. di West, s. di Lennox-Gastaut ) Fattori scatenanti: alcool, stress, febbre, farmaci

FARMACI EPILETTOGENI: neurolettici antidepressivi psicostimolanti (amfetamine, cocaina, metil-xantine) anestetici locali oppioidi antibiotici (penicilline, fluorochinoloni)

F T O Fro. Tem. Occ. sn dx ELETTROENCEFALOGRAMMA

MODELLI SPERIMENTALI DI EPILESSIA Ceppi di animali predisposti geneticamente Applicazione corticale di sostanze irritanti (penicillina, Al, Co) Pentilentetrazolo (s.c.)  piccolo male Stimolazione elettrica generalizzata  altre forme Stimolazione elettrica a bassa intensità localizzata (s. limbico) [kindling]

Depolarizzazioni parossistiche dei neuroni applicazione corticale di penicillina applicazione per ionoforesi nel nucleo caudato di NMDA (analogo del glutamato)

FARMACI ANTIEPILETTICI meccanismi d’azione Bloccanti i canali del Na+ (inattivati): fenitoina, fosfenitoina, carbamazepina, oxcarbazepina, valproato, lamotrigina, topiramato, zonisamide, lacosamide tipo T: etosuccimide, valproato, zonisamide Bloccanti i canali del Ca++ tipo N & P/Q: lamotrigina Ligandi subunità 2δ (canale del Ca++): gabapentina, pregabalin Farmaci GABA-ergici: barbiturici, benzodiazepine, valproato, tiagabina, vigabatrina, zonisamide Ligandi proteina vescicolare SV2A: levetiracetam Antagonosti recettori glutamato: topiramato (AMPA), felbamato (NMDA) Attivatori dei canali del K+ : retigabina

Canale del Na a riposo (chiuso) Mayo Clin Proc 2012; 87: 879-889 Canale del Na a riposo (chiuso) Canale del Na atttivato (aperto) Canale del Na inattivato (chiuso)

Canali del Ca++ voltaggio-dipendenti Tipo localizzazione soglia durata apertura L cuore, m.liscio, neuroni alta lunga N neuroni (pre-sinaptici) alta media P/Q neuroni (pre-sinaptici) alta lunga R neuroni alta molto breve T cuore, neuroni bassa breve

Subunità dei canali del calcio

TIAGABINA VIGABATRINA BENZODIAZEPINE BARBITURICI

Meccanismi d’azione degli antiepilettici Mayo Clin Proc 2012; 87: 879-889 Meccanismi d’azione degli antiepilettici Retigabina

Meccanismi d’azione degli antiepilettici Mayo Clin Proc 2012; 87: 879-889 Meccanismi d’azione degli antiepilettici

fenitoina primidone fenobarbital etosuccimide valproato di Na carbamazepina

ANTIEPILETTICI ed ENZIMI MICROSOMIALI EPATICI FARMACO enzima enzima enzima metabolizzante indotto inibito fenobarbital CYP2C9, 2C19 CYP2C, 3A, UGT - primidone CYP2C9, 2C19 CYP2C, 3A, UGT - fenitoina* CYP2C9, 2C19 CYP2C, 3A, UGT - carbamazepina CYP1A2, 2C9, 3A4/5 CYP2C, 3A, UGT oxcarbazepina UGT CYP3A (debole) CYP2C19 etosuccimide ? - - ac. valproico CYP2C9, 2C19, UGT - CYP2C9, UGT, epossido idrolasi lamotrigina UGT UGT - gabapentina** - - - pregabalin** - - - tiagabina CYP3A4 - - topiramato ? CYP3A CYP2C19 levetiracetam** - - - zonisamide CYP3A4, UGT - - rufinamide esterasi, UGT CYP3A4, UGT (debole) - * cinetica saturabile, polimorfismo CY2C9 CYP= citocromo P450; UGT=UDP-glucuronil-transferasi ** eliminazione renale

Severe phenytoin intoxication in a subject homozygous for CYP2C9*3 (Brandolese et al. Clin Pharmacol Ther 2001; 70: 391-4)

INTERAZIONI TRA ANTIEPILETTICI Induttori/inibitori Indotti/inibiti Barbiturici ac. valproico, etosuccimide, Fenitoina felbamato, topiramato, Carbamazepina lamotrigina Ac. Valproico fenobarbital, lamotrigina, carbamazepina-epossido Oxcarbazepina fenitoina, lamotrigina Topiramato fenitoina carbamazepina-epossido, Felbamato fenitoina, fenobarbital, ac. valproico

Livelli plasmatici terapeutici (mg/mL)

FARMACI ANTIEPILETTICI spettro d’azione Tutte le forme Forme parziali Assenze Stato di male parziali e e generalizzate epilettico generalizzate tonico-cloniche ac. valproico carbamazepina etosuccimide diazepam fenitoina clonazepam lorazepam valproato valproato fosfenitoina fenobarbital clonazepam lamotrigina ** lamotrigina vigabatrina § zonisamide § gabapentina, pregabalin § tiagabina § levetiracetam § topiramato § ** felbamato § ** rufinamide ** retigabina § § associati ad altri farmaci ** s. di Lennox-Gastaut

EFFICACIA TERAPEUTICA DEGLI ANTIEPILETTICI La monoterapia alle dosi massime tollerate è efficace nel ~ 50% dei casi Se inefficacie si può usare un altro farmaco con differente meccanismo (efficacia: +14%) * Se inefficacie si possono associare due farmaci con differente meccanismo (efficacia: +3%) * Se la terapia è pienamente efficace per almeno 2 anni si può sospendere il trattamento (assenza di recidive nel 44-88% dei casi) ** La sospensione deve essere molto lenta e graduale (mesi) * N Engl J Med 2000; 342: 314-319 ** N Engl J Med 2008; 359: 166-176

Altre INDICAZIONI CLINICHE degli antiepilettici sindrome bipolare (carbamazepina, ac. valproico) nevralgia del trigemino (carbamazepina) dolore neuropatico (gabapentina, pregabalin) emicrania (ac. valproico, topiramato, lamotrigina)

Tratto gastro-intestinale Organo/tessuto bersaglio Effetti indesiderati Farmaci responsabili S.N.C. sedazione tutti aggravamento alla sospensione atassia, nistagmo, diplopia fenitoina, carbamazepina difetti campo visivo vigabatrina S.N.P. neuropatia barbiturici, fenitoina Tratto gastro-intestinale ipertrofia gengivale fenitoina epatite valproato, fenitoina, felbamato porfiria barbiturici Cute rash eritematosi fenitoina, carbamazepina, lamotrigina (s. S-J) irsutismo perdita capelli valproato Tessuto osseo osteomalacia fenitoina, barbiturici, carbamazepina Sangue e t. linfatico anemia fenitoina, carbamazepina, barbiturici, felbamato leucopenia fenitoina, carbamazepina, etosuximide trombocitopenia linfoadenopatia Sistema endocrino iperglicemia ( insulina) iponatriemia da diluizione ( ADH) carbamazepina Embrione-feto palatoschisi, labbro leporino fenitoina, lamotrigina, topiramato spina bifida ipospadia topiramato emorragie ( vit. K) fenitoina, barbiturici

N Engl J Med 2009; 360: 1597-1605