INFEZIONE DELLA CUTE E DEI TESSUTI MOLLI, INCLUSA LA FERITA CHIRURGICA Gruppo di Esperti: R. Cauda, E. Concia, S. Esposito, G. Sganga, S. Stefani Coordinatore Operativo: A. Pan Coordinamento Generale: Istituto Nazionale Malattie Infettive Lazzaro Spallanzani IRCCS, Roma

TNP/VAC Topical Negative Pressure Vacuum-assisted Closure

Quesito Qual è l’efficacia della TNP/VAC rispetto alla medicazione standard nel trattamento delle infezioni gravi delle ferite chirurgiche (profonde, sotto la fascia fino alla sierosa), sostenute da organismi Gram-positivi?

P Persone di ambo i sessi di età > 16 anni operati di qualunque intervento che abbiano sviluppato una infezione profonda della ferita chirurgica I Applicazione del sistema Vac Wound Healing/V.A.C.® Therapy, Chariker-Jeter (S&N) e altre  C Medicazione o chiusura tradizionale (qualsiasi tipo di copertura e debridement, con e senza antisettici, garza e gel assorbenti, con o senza drenaggio)  O Guarigione, tempo di guarigione, incidenza di complicanze, durata ospedalizzazione, costo incrementale, QoL, mortalità  D RCT e altri studi comparativi da soli e all’interno di revisioni/rapporti di HTA

Ricerca su: PubMed EMBASE Cochrane Central Register of Controlled Trials www.clinicaltrials.gov United Kingdom Clinical Research Network Study Sito del produttore

Utilizzo delle seguenti parole chiave: 1. “vacuum assisted closure” OR “VAC” OR “topical negative pressure” OR “TNP” OR “vacuum” AND 2. “wound” OR “chronic wound” OR “ulcer” 3. “infection”

Manoscritti potenzialmente rilevanti identificati e valutati per l’analisi: 1052 MEDLINE: 420 EMBASE: 576 CENTRAL: 23 Clinicaltrials.gov: 11 UK CRNS Portfolio: 0 Produttori: 19 Bibliografia di studi: 5 Duplicati: 353 Esclusi e ragioni dell’esclusione: 107 non pertinenti 177 non comparativi 114 non ferite infette 9 pazienti pediatrici 141 review 6 meta-analisi / revisioni sistematiche 13 studi su animali / in vitro 26 lingua 49 mancanza dell’abstract Studi valutabili: 699 Manoscritti identificati per una valutazione più dettagliata (full text): 57 Studi comparativi: 49 RCT: 8 Esclusi e ragioni dell’esclusione: 17 non comparativi 15 non ferite infette 2 lingua 1 studio teorico 7 nessun dato estraibile 1 commento ad uno studio 2 studi in corso 1 terminato prematuramente 1 full text non disponibile Manoscritti potenzialmente appropriati da includere nella review: 10 Studi comparativi: 10 RCT: 0 Manoscritti con informazioni utilizzabili, per esito: Studi comparativi: 9 + 1 RCT: 0

Metodologia della valutazione Scala di valutazione della Qualità L’analisi degli studi di coorte e degli studi caso-controllo è stata condotta utilizzando la NEWCASTLE-OTTAWA QUALITY ASSESSMENT SCALE Gli studi analizzati hanno mostrato un rischio di bias medio: Alto rischio di bias: 1 studio Medio rischio di bias: 7 studi Basso rischio di bias: 2 studi

Qualità degli studi: NOS Study ID Selection (0 – 4 *) Comparability (0 – 2 *) Outcome (0 – 3 *) Overall quality Representativness Selection non-exp. Ascert. exposure Outcome interest Control for a second factor Assess outcome FU long enough Adequacy FU cohorts Risk of bias Berg * Medium Catarino Colwell Fleck High Fuchs Low Scholl Segers Simek Sjögren Song

Metodologia della valutazione Scala di valutazione della forza delle evidenze L’analisi degli studi di coorte e degli studi caso-controllo è stata condotta utilizzando la metodologia GRADE Tutti gli studi analizzati hanno mostrato una forza delle evidenze molto bassa, con un punteggio inferiore a 1 in tutti i casi

Forza delle evidenze: GRADE Trial Design Quality Inconsistency Directness Attrition BIAS Association (RR) Dose/ response Confounders TOTAL Berg 2000 2 -1 Catarino 2000 +1 1 Colwell 2004 Fleck 2004 Fuchs 2005 Scholl 2004 Segers 2005 Simek 2008 Sjögren 2005 Song 2003

Meta-analisi: efficacia Topical negative pressure Standard topical therapy Odds Ratio Odds Ratio Study or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Fixed, 95% CI M-H, Fixed, 95% CI Berg 2000 26 31 14 29 17.4% 5.57 [1.67, 18.55] Catarino 2000 9 9 5 10 1.9% 19.00 [0.87, 413.26] Colwell 2004 4 4 4 5 3.0% 3.00 [0.09, 95.17] Fleck 2004 35 35 62 97 3.5% 40.33 [2.40, 677.59] Fuchs 2005 34 35 29 33 6.3% 4.69 [0.50, 44.34] Scholl 2004 6 7 6 6 9.7% 0.33 [0.01, 9.79] Segers 2005 21 29 14 34 26.5% 3.75 [1.30, 10.85] Simek 2008 32 34 17 28 8.2% 10.35 [2.05, 52.18] Sjoegren 2005 61 61 25 40 1.8% 74.76 [4.31, 1297.37] Song 2003 14 17 17 18 21.7% 0.27 [0.03, 2.94] Total (95% CI) 262 300 100.0% 6.43 [3.81, 10.85] Total events 242 193 Heterogeneity: Chi² = 16.32, df = 9 (P = 0.06); I² = 45% 0.01 0.1 1 10 100 Test for overall effect: Z = 6.97 (P < 0.00001) Favours standard therapy Favours TNP

Meta-analisi: complicazioni Topical negative pressure Standard cure Odds Ratio Odds Ratio Study or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Fixed, 95% CI M-H, Fixed, 95% CI Colwell 2004 4 1 6 8.7% 0.41 [0.01, 12.64] Scholl 2004 1 7 1 6 7.1% 0.83 [0.04, 16.99] Segers 2005 1 29 34 3.4% 3.63 [0.14, 92.62] Simek 2008 6 34 4 28 27.8% 1.29 [0.32, 5.10] Sjoegren 2005 4 61 2 40 17.4% 1.33 [0.23, 7.64] Song 2003 2 14 6 17 35.7% 0.31 [0.05, 1.84] Total (95% CI) 149 131 100.0% 0.91 [0.42, 2.01] Total events 14 14 Heterogeneity: Chi² = 2.76, df = 5 (P = 0.74); I² = 0% 0.01 0.1 1 10 100 Test for overall effect: Z = 0.22 (P = 0.82) Favours TNP Favours standard cure

Meta-analisi: mortalità (ultima visita) Topical negative pressure Standard care Odds Ratio Odds Ratio Study or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Fixed, 95% CI M-H, Fixed, 95% CI Berg 2000 2 31 2 29 5.1% 0.93 [0.12, 7.08] Catarino 2000 1 9 5 10 11.2% 0.13 [0.01, 1.41] Colwell 2004 4 5 Not estimable Fuchs 2005 1 35 8 33 21.2% 0.09 [0.01, 0.78] Scholl 2004 7 6 Not estimable Segers 2005 9 29 8 34 13.5% 1.46 [0.48, 4.47] Segers 2005 1 29 1 34 0.0% 1.18 [0.07, 19.72] Simek 2008 5 32 11 28 26.3% 0.29 [0.08, 0.97] Simek 2008 2 34 11 28 0.0% 0.10 [0.02, 0.49] Sjoegren 2005 61 6 40 20.6% 0.04 [0.00, 0.79] Song 2003 3 17 1 18 2.1% 3.64 [0.34, 39.01] Total (95% CI) 225 203 100.0% 0.44 [0.25, 0.77] Total events 21 41 Heterogeneity: Chi² = 14.05, df = 6 (P = 0.03); I² = 57% 0.01 0.1 1 10 100 Test for overall effect: Z = 2.85 (P = 0.004) Favours TNP Favours standard care

Sintesi dei risultati - 1 Qualità degli studi disponibili: media Forza delle evidenze: bassa 9/10 studi erano retrospettivi 9/10 studi disponibili hanno valutato le infezioni della ferita post-sternotomica Gli studi considerati mostrano una notevole variabilità intra- ed inter-ospedale nelle metodiche di cura della ferita post-sternotomica Il numero di pazienti valutati è modesto: 562

Sintesi dei risultati - 2 L’analisi dei dati mostra un vantaggio in termini di guarigione della ferita nei pazienti trattati con TNP/VAC (242/262 - 92.4%) rispetto ai pazienti trattati con la terapia standard (193/300 - 64.3%) (OR 6.43, CI95% 3.81 to 10.85) Si è osservata una significativa riduzione della mortalità nei soggetti trattati con TNP/VAC rispetto ai pazienti trattati con metodica tradizionale

Sintesi dei risultati - 3 L’incidenza di eventi avversi è stata del 10% circa nei due gruppi di studio Un paziente trattato con TNP/VAC è morto a causa della rottura del cuore La durata dell’ospedalizzazione è risultata significativamente inferiore nei pazienti trattati con TNP/VAC in 4/7 studi

Statement 1. L’uso della TNP/VAC in pazienti con una infezione post- sternotomica, sia una mediastinite che un’infezione profonda del sito chirurgico, rappresenta una possibile alternativa alla terapia standard (Grade D). Il rapporto costo-efficacia della TNP dovrebbe essere valutato con attenzione

Statement 2. Nel trattamento delle ferite infette, ad oggi, la TNP/VAC dovrebbe essere riservata solo ai pazienti con infezioni post-sternotomiche, inclusa la mediastinite (Grade D)

Statement 3. Ogni centro di chirurgia toracica e cardiaca dovrebbe definire un protocollo standardizzato sia per l’uso della TNP/VAC sia per l’approccio terapeutico delle ferite infette, con l’obiettivo di ridurre la variabilità intra-ospedaliera (Grade D)

TERAPIA ANTIBIOTICA DELLE INFEZIONI COMPLICATE DELLA CUTE E DEI TESSUTI MOLLI DA MRSA: REVISIONE SISTEMATICA DELLA LETTERATURA

Quesito riformulato Quali sono le terapie più efficaci nel trattamento delle infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (cSSSI), incluse le infezioni del sito chirurgico?

Perché la terapia delle cSSSI? Area di intensa ricerca Numerosi studi RCT, anche registrativi Costi elevati delle nuove molecole

P Persone di ambo i sessi di età > 13 anni che presentino un’infezione complicata della cute e dei tessuti molli, inclusa la ferita chirurgica I Un trattamento antibiotico sperimentale C Un trattamento antibiotico convenzionale O Guarigione clinica, guarigione microbiologica, incidenza di eventi avversi, durata terapia endovenosa, durata ospedalizzazione, costo incrementale, mortalità D RCT

Ricerca su: PubMed EMBASE Cochrane Central Register of Controlled Trials www.clinicaltrials.gov

Utilizzo delle seguenti parole chiave: 1. “Skin infection” OR “soft tissue infection” OR “surgical wound infection” OR “surgical site infection” AND 2. “Gram-Positive bacteria” OR “Staphylococcus” OR “Staphylococcus aureus” OR MRSA 3. “infection”

Sulla base della prima estrazione e del parere degli esperti è stata eseguita una seconda ricerca per singolo antibiotico, con le seguenti parole chiave: 1. “Ceftaroline” OR “Ceftobiprole” OR “Dalbavancin” OR “Daptomycin” OR “Linezolid” OR “Moxifloxacin” OR “Quinupristin” OR “Teicoplanin” OR “Telavancin” OR “Tigecycline” OR “Vancomycin” AND “Skin infection” OR “soft tissue infection” OR “surgical wound infection” OR “surgical site infection” 3. “randomized controlled trial”

Manoscritti con informazioni utilizzabili per l’outcome: 18 Potentially relevant manuscripts identified and screened for retrieval: MEDLINE: 34 EMBASE: 62 CENTRAL: 205 Clinicaltrials.gov: 28 Bibliografia di altri studi: 5 Indicazione degli esperti: 6 Duplicati: 56 Esclusi con motivazione: 247 Studi valutabili: 284 3 parte di RCT già inclusi nell’analisi 2 studi di farmacocinetica 2 valutavano pazienti pediatrici 2 valutavano SSSI non complicate Manoscritti analizzati per una valutazione più dettagliata (full text): 37 Manoscritti potenzialmente appropriati da includere nella review: 28 Esclusi con motivazione: 2 criteri diagnostici di cSSSI non specificati 2 uno dei farmaci in studio non efficace su MRSA 6 farmaci non registrati Manoscritti con informazioni utilizzabili per l’outcome: 18

Qualità degli studi: Jadad modificato Study ID Study design Random Validity of randomization Double blind Validity of double blind Withdrawal and/or dropouts TOTAL Quality Noel AAC 2008 1 4 High Noel CID 2008 2 Low Arbeit 2004 Evaluator blinded Lin 2008 Lipsky 2004 Open label NA Itani 2005 Weigelt 2005 Kohno 2007 Sharpe 2005 Stevens 2002 Li 2001 Wilcox 2004 3 Cepeda 2004 5 Nichols 1999 Breedt 2005 Ellis-Grosse 2005 Florescu 2008 Sacchidanand 2005

Forza dell’evidenza: GRADE Study ID Design Quality Inconsistency Directeness Attrition Bias Association (RR) Dose/ response Confounders TOTAL Noel AAC 2008 4 -1 3 Noel CID 2008 Arbeit 2004 -2 2 Lin 2008 Lipsky 2004 1 Weigelt 2005 Kohno 2007 Sharpe 2005 Stevens 2002 Li 2001 Wilcox 2004 Cepeda 2004 Nichols 1999 Breedt 2005 Ellis-Grosse 2005 Florescu 2008 Sacchidanand 2005

Meta-analisi: efficacia clinica (1) Ceftobiprole Vancomycin (+ ceftaz) Odds Ratio Odds Ratio Study or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Fixed, 95% CI M-H, Fixed, 95% CI Noel AAC 2008 309 397 300 387 55.4% 1.02 [0.73, 1.43] Noel CID 2008 448 547 227 281 44.6% 1.08 [0.75, 1.56] Total (95% CI) 944 668 100.0% 1.04 [0.81, 1.34] Total events 757 527 Heterogeneity: Chi² = 0.05, df = 1 (P = 0.83); I² = 0% 0.01 0.1 1 10 100 Test for overall effect: Z = 0.34 (P = 0.73) Favours vancomycin (+cef) Favours ceftobiprole Linezolid Glycopeptide/PBLI Odds Ratio Odds Ratio Study or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Fixed, 95% CI M-H, Fixed, 95% CI Cepeda 2004 23 32 10 18 2.0% 2.04 [0.61, 6.84] Lin 2008 31 33 19 29 0.7% 8.16 [1.61, 41.31] Lipsky 2004 165 241 77 120 18.3% 1.21 [0.76, 1.92] Stevens 2002 64 122 54 108 15.4% 1.10 [0.66, 1.85] Weigelt 2005 439 592 402 588 58.8% 1.33 [1.03, 1.71] Wilcox 2004 113 123 103 117 4.8% 1.54 [0.65, 3.61] Total (95% CI) 1143 980 100.0% 1.34 [1.11, 1.63] Total events 835 665 Heterogeneity: Chi² = 6.06, df = 5 (P = 0.30); I² = 18% 0.01 0.1 1 10 100 Test for overall effect: Z = 3.00 (P = 0.003) Favours glycopeptide/PBLI Favours linezolid

Quinupristin/Dalfopristin Meta-analisi: efficacia clinica (2) Daptomycin Vancomycin/PRP Odds Ratio Odds Ratio Study or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Fixed, 95% CI M-H, Fixed, 95% CI Arbeit 2004 382 534 397 558 100.0% 1.02 [0.78, 1.33] Total (95% CI) 534 558 100.0% 1.02 [0.78, 1.33] Total events 382 397 Heterogeneity: Not applicable 0.01 0.1 1 10 100 Test for overall effect: Z = 0.14 (P = 0.89) Favours Vancomycin/PRP Favours daptomycin Quinupristin/Dalfopristin Vancomycin/PRP Odds Ratio Odds Ratio Study or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Fixed, 95% CI M-H, Fixed, 95% CI Nichols 1999 197 450 193 443 100.0% 1.01 [0.77, 1.31] Total (95% CI) 450 443 100.0% 1.01 [0.77, 1.31] Total events 197 193 Heterogeneity: Not applicable 0.01 0.1 1 10 100 Test for overall effect: Z = 0.06 (P = 0.95) Favours vancomycin/PRP Favours Quinu/dalfo Tigecyclin Vancomycin (+aztr) Odds Ratio Odds Ratio Study or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Fixed, 95% CI M-H, Fixed, 95% CI Breedt 2005 220 274 225 269 17.7% 0.80 [0.51, 1.24] Ellis-Grosse 2005 365 556 364 550 49.7% 0.98 [0.76, 1.25] Florescu 2008 55 81 20 23 4.0% 0.32 [0.09, 1.16] Sacchiunadand 2005 165 292 163 281 28.6% 0.94 [0.68, 1.31] Total (95% CI) 1203 1123 100.0% 0.91 [0.76, 1.09] Total events 805 772 Heterogeneity: Chi² = 3.22, df = 3 (P = 0.36); I² = 7% 0.01 0.1 1 10 100 Test for overall effect: Z = 1.06 (P = 0.29) Favours vancomycin (+azt) Favours tigecyclin

Meta-analisi: efficacia clinica su MRSA Ceftobiprole Vsancomycin (+/- ceftaz) Odds Ratio Odds Ratio Study or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Fixed, 95% CI M-H, Fixed, 95% CI Noel AAC 2008 56 61 54 60 49.6% 1.24 [0.36, 4.32] Noel CID 2008 78 87 31 36 50.4% 1.40 [0.43, 4.50] Total (95% CI) 148 96 100.0% 1.32 [0.56, 3.11] Total events 134 85 Heterogeneity: Chi² = 0.02, df = 1 (P = 0.89); I² = 0% 0.01 0.1 1 10 100 Test for overall effect: Z = 0.64 (P = 0.52) Favours vancomycin (+cef) Favours ceftobiprole Linezolid Glycopeptide (P/BLI) Odds Ratio Odds Ratio Study or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Fixed, 95% CI M-H, Fixed, 95% CI Cepeda 2004 7 19 9 1.6% 11.40 [0.58, 225.44] Lin 2008 25 31 17 24 14.0% 1.72 [0.49, 6.00] Sharpe 2005 29 30 23 30 2.9% 8.83 [1.01, 76.96] Weigelt 2005 312 330 278 310 59.0% 2.00 [1.10, 3.63] Wilcox 2004 99 106 89 102 22.6% 2.07 [0.79, 5.41] Total (95% CI) 516 475 100.0% 2.32 [1.48, 3.62] Total events 472 407 Heterogeneity: Chi² = 3.07, df = 4 (P = 0.55); I² = 0% 0.01 0.1 1 10 100 Test for overall effect: Z = 3.69 (P = 0.0002) Favours glycopeptide/PBLI Favours linezolid Tigecyclin Vancomycin (+ aztreonam) Odds Ratio Odds Ratio Study or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Fixed, 95% CI M-H, Fixed, 95% CI Breedt 2005 5 6 3 5 12.3% 3.33 [0.20, 54.53] Florescu 2008 51 59 20 23 87.7% 0.96 [0.23, 3.97] Total (95% CI) 65 28 100.0% 1.25 [0.37, 4.25] Total events 56 23 Heterogeneity: Chi² = 0.61, df = 1 (P = 0.44); I² = 0% 0.01 0.1 1 10 100 Test for overall effect: Z = 0.35 (P = 0.72) Favours vancomycin +azt Favours tigecyclin

Sintesi dei risultati (1) Qualità degli studi disponibili: media Forza delle evidenze: media Tutti gli studi erano RCT 2 studi erano un’analisi farmaco-economica di altri studi inclusi nell’analisi

Sintesi dei risultati (2) Solo due degli studi analizzati mostravano la superiorità di un farmaco rispetto al comparatore. In entrambi i casi linezolid risultava superiore rispetto ai glicopeptidi La metanalisi degli studi mostra una superiorità di efficacia di linezolid rispetto ai glicopeptidi La metanalisi eseguita per gli altri farmaci non mostra alcuna differenza fra farmaco sperimentale (ceftobiprolo, daptomicina, quinupristin/dalfopristin, tigeciclina) ed il comparatore

Sintesi dei risultati (3) Linezolid, QD e tigeciclina hanno mostrato una incidenza di eventi avversi superiore rispetto al comparatore Non è stata osservata alcuna differenza fra i diversi farmaci per quel che concerne gli eventi avversi gravi (SAE)

Sintesi dei risultati (4) Durata del trattamento endovenoso: in 7/12 studi è risultata più breve nei pazienti trattati con il farmaco sperimentale (uno studio su daptomicina, 5 su linezolid, 1 su QD) Durata dell’ospedalizzazione: in 2/3 studi è risultata più breve nei pazienti trattati con linezolid

Statements I glicopeptidi (vancomicina e teicoplanina) sono da considerarsi i farmaci di prima scelta nel trattamento dei pazienti con cSSSI da MRSA (Grade A)

Statements 2. Il linezolid sembra essere più efficace rispetto ai glicopeptidi (Grade C) 3. Il linezolid può rappresentare una terapia alternativa ai glicopeptidi, anche se la qualità degli studi analizzati è di livello medio-basso (Grade D)

Statements 4. I farmaci di più recente registrazione, tigeciclina (Grade B) e daptomicina (Grade C), hanno la stessa efficacia dei glicopeptidi nel trattamento delle cSSSI

Statements 5. Quando si decide la strategia terapeutica, considerare sempre gli aspetti farmaco-economici: costo del farmaco, durata della terapia endovenosa, durata dell’ospedalizzazione, possibilità di una dimissione precoce, passaggio ad una terapia orale, se possibile (Grade C)

Statements 6. Considerare sempre con attenzione le caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche del farmaco scelto. Monitorare i livelli di valle dei glicopeptidi e modularne il dosaggio secondo le indicazioni delle linee guida disponibili (Grade D)