LO SWITCH TERAPEUTICO A MARAVIROC (MVC) + DARUNAVIR/RITONAVIR (DRV/R) IN PAZIENTI VIROSOPPRESSI CON VIRUS R5 TROPICO È ASSOCIATO AD UN ECCESSO DI FALLIMENTI VIROLOGICI: RISULTATI A 48 SETTIMANE DELLO STUDIO GUSTA B. ROSSETTI 1,2, R. GAGLIARDINI 2, G. MEINI 3, G. STERRANTINO 4, V. COLANGELI 5, I. BON 6, A. LATINI 7, M. COLAFIGLI 7, F. VIGNALE 8, S. RUSCONI 9, V. MICHELI 10, A. DI BIAGIO 11, B. BRUZZONE 12, G. OROFINO 13, V. GHISETTI 14, A. FANTAUZZI 15, V. VULLO 16, O. TURRIZIANI 17, P. GRIMA 18, D. FRANCISCI 19, R. MAROCCO 20, A. ANTINORI 21, A. BERTOLI 22, G. MARCHETTI 23, M.TREZZI 24, E. PETRELLI 25, M. FABBIANI 2, S. LAMONICA 2, A. D'AVINO 2, M. ZAZZI 3, S. DI GIAMBENEDETTO 2, A. DE LUCA 1 ED IL GRUPPO DI STUDIO GUSTA 1 UOC MALATTIE INFETTIVE UNIVERSITARIE, AOUS, SIENA, 2 CLINICA DI MALATTIE INFETTIVE, UCSC, ROMA, 3 DIPARTIMENTO DI BIOTECNOLOGIE MEDICHE, UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI SIENA, SIENA, 4 CLINICA DI MALATTIE INFETTIVE E TROPICALI, AOU CAREGGI, FIRENZE, 5 CLINICA DI MALATTIE INFETTIVE, AOU S.ORSOLA MALPIGHI, BOLOGNA, 6 MICROBIOLOGIA, UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI BOLOGNA, BOLOGNA, 7 DERMATOLOGIA INFETTIVA ED ALLERGOLOGIA, IRCCS IFO, ROMA, 8 CLINICA DI MALATTIE INFETTIVE, UNIVERSITÀ G. D'ANNUNZIO, CHIETI, 9 UOC MALATTIE INFETTIVE, DIBIC L. SACCO, UNIVERSITÀ DI MILANO, MILANO, 10 LABORATORIO DI MICROBIOLOGIA E VIROLOGIA, OSPEDALE L. SACCO, MILANO, 11 UOC MALATTIE INFETTIVE, IRCCS S. MARTINO-IST, GENOVA, 12 UOC IGIENE, IRCCS S. MARTINO-IST, GENOVA, 13 UOC MALATTIE INFETTIVE A, OSPEDALE AMEDEO DI SAVOIA, TORINO, 14 LABORATORIO DI MICROBIOLOGIA E VIROLOGIA, OSPEDALE AMEDEO DI SAVOIA, TORINO, 15 DIPARTIMENTO DI MEDICINA CLINICA, UNIVERSITÀ SAPIENZA DI ROMA, ROMA, 16 DIPARTIMENTO DI SANITÀ PUBBLICA E MALATTIE INFETTIVE, UNIVERSITÀ SAPIENZA DI ROMA, ROMA, 17 DIPARTIMENTO DI MEDICINA MOLECOLARE, UNIVERSITÀ SAPIENZA DI ROMA, ROMA, 18 DIVISIONE DI MALATTIE INFETTIVE, OSPEDALE S. CATERINA NOVELLA, GALATINA, 19 CLINICA DI MALATTIE INFETTIVE, UNIVERSITÀ DI PERUGIA, PERUGIA, 20 UOC MALATTIE INFETTIVE, OSPEDALE SM GORETTI, UNIVERSITÀ SAPIENZA, LATINA, 21 UOC MALATTIE INFETTIVE, IRCCS L. SPALLANZANI, ROMA, 22 CATTEDRA DI VIROLOGIA, DIPARTIMENTO DI SCIENZE BIOCHIMICHE E CHIRURGIA DELL’UNIVERSITÀ DI TOR VERGATA, ROMA, 23 U.O. MALATTIE INFETTIVE E TROPICALI, AO SAN PAOLO, MILANO, 24 UO MALATTIE INFETTIVE, OSPEDALE PISTOIA, PISTOIA, 25 UO MALATTIE INFETTIVE OSPEDALE DI PESARO, PESARO Abstract 300

- in ART con 3 farmaci >12 sett - CD4>200 cell/mmc >12 sett -HIV-1 RNA 24 sett -R5 su DNA (geno2pheno FPR<10%) MVC 300 mg QD* + DRV/r 800/100 mg QD (N=165) Prosecuzione cART a 3 farmaci (N=165) GUSTA GUided Simplification with Tropism Assay Randomizzazione Week 48 Week 96 Screening Primary endpoint: percentuale di soggetti con fallimento terapeutico alla settimana 48 (TLOVR), (margine di non-inferiorità 10%) Primary endpoint: percentuale di soggetti con fallimento terapeutico alla settimana 48 (TLOVR), (margine di non-inferiorità 10%) Studio, multicentrico, prospettico, di confronto in aperto 1:1 Criteri di esclusione: gravidanza, patologie maggiori non AIDS-definenti, 1 mutazione di resistenza maggiore o 2 minori per DRV (IAS), precedenti tossicità cliniche (grado >3) ai farmaci in studio o in atto, HBsAg+, cirrosi epatica CPT C, eGFR<30 ml/min, ipertransaminasemia di grado 4, nadir CD4<50 cell/mm 3 o <100 cell/mm 3 se pregresso fallimento ai PI, pregresso fallimento agli inibitori dell’integrasi o enfuvirtide, allergia ai sulfamidici

259 screenati, 165 randomizzati: 123 pazienti inclusi nell’analisi ad interim a 48 settimane DRV/rit + MVC n=62 cART a 3 farmaci n=61 P Età, in anni*51 (45-59)48 (41-55)0,098 Genere maschile48 (77,4)44 (72,1)0,640 Etnia caucasica56 (90,3)55 (90,2)0,325 Fattore di rischio: 0,292 eterosessuale27 (43,5)23 (37,7) omo/bisessuale22 (35,5)21 (34,4) IDU7 (11,3)4 (6,6) altro/ignoto6 (9,7)13 (21,3) HCV coinfezione9 (14,5)7 (11,5)0,324 Tempo dalla diagnosi HIV (anni) *13,6 (7,3-19,3)10,8 (7-16,4)0,141 Tempo di ARV (anni) *10,1 (6,2-16,3)9,6 (5,7-14,9)0,439 Mesi dall’inizio dell’ultimo regime precedente*55,4 (36,8-74)51,3 (29,6-66,2)0,182 Mesi dall’ultimo HIV-RNA >50 cp/ml*55,5 (36,5-76,7)58,3 (30,4-72,2)0,985 Nadir CD4 +, cell/µl*201 (87-303)222 ( )0,367 CD4 + basali, cell/µl*659 ( )686 ( )0,864 Terapia allo screening NRTI56 (90,3)60 (98,4)0,114 NNRTI10 (16,1)13 (21,3)0,613 InSTI11 (17,7)11 (18)1,000 PI40 (64,5)33 (54,1)0,321 di cui PI/r33 (53,2)28 (45,9)0,417 di cui DRV/r15 (24,2)17 (27,9)0,642 I valori sono espressi in n (%) eccetto che per la *mediana (IQR)

Percentuale di pazienti liberi da fallimento terapeutico a 48 settimane (analisi ad interim ITT S=F) Dual vs Triplice Terapia: differenza media a 48 settimane +11,9% (IC 95% -4,6/+28,4) C-ART a 3 farmaciDRV/rit+MVC % di pazienti liberi da fallimento terapeutico

Cause di fallimento terapeutico (ITT S=F) DRV/rit + MVC N=62 C-ART a 3 farmaci N=61 p Tutte le cause17 (27,4)24 (39,3)0,226 Fallimento virologico*8 (12,9)0 (0)0,006 Eventi avversi** (potenzialmente correlati al trattamento) 1 (1,6)8 (13,1)0,014 Eventi avversi*** (non correlati al trattamento) 0 (0)2 (3,3)0,151 Ritiro del consenso informato/scelta del paziente 2 (3,2)9 (14,8)0,030 Persi al follow up3 (4,8)3 (4,9)1,000 Altro3 (4,8)2 (3,3)1,000 Braccio DT -*8 VF (3 w12, 4 w36, 1 w 48): 5/8 scarsa aderenza, in 8/8 assenti mutazioni al genotipo, tropismo virale R5 in 6/6 su RNA ed in 7/8 su DNA. 8/8 HIV-1 RNA <50 cp/ml entro 4-8 settimane, in 7/8 dopo re-intensificazione -**astenia (W4): EA grado 1 Braccio TT -**osteoporosi (BL, W4, W27, W48), peggioramento funzionalità renale (W4 e w 12), diarrea (W24), insonnia (W12) -*** morte per IMA (W12), adenocarcinoma prostatico (W36) I valori sono espressi in n (%)

Evoluzione dei CD4 + e della funzionalità renale. Eventi avversi clinici e di laboratorio Pazienti p=0,6p=0,5p=0,1p=0,9p=0, Pazienti P=0,07P=0,009P=0,015P=0,23P=0,03 Nessuna differenza significativa tra i due bracci -colesterolo totale, HDL e LDL -Eventi avversi clinici di qualunque grado -tossicità laboratorio di grado 3 e 4 eGFR CKD-EPICD4 +

Variazione della BMD a 48 settimane (n=32 pazienti) Valori al basale (media, DS) Variazione % media (DS) del BMD dal basale alla W48 DRV/rit + MVC C-ART a 3 farmaci p DRV/rit + MVC C-ART a 3 farmaci p BMD femore prossimale, g/cm (0.08)0.88 (0.13) (2.24)-3.05 (4.43)0.001 BMD colonna L2-L4, g/cm (0.16)0.96 (0.15) (5.32)-0.04 (5.24)0.14 I valori sono espressi in medie (DS)

Conclusioni Switch a MVC+DRV/r inferiore da un punto di vista virologico rispetto alla prosecuzione della TT nei pazienti virosoppressi Benefici dal punto di vista della tollerabilità e della funzionalità renale In corso ulteriori approfondimenti dei fallimenti virologici mediante TDM e questionari di aderenza e sintomi autoriportati

Gruppo di studio Centro clinicoInvestigators Malattie Infettive, UCSC, Roma/Siena PI Dr S Di Giambenedetto, Prof A De Luca, Dr N Ciccarelli, Dr R Gagliardini, Dr S Lamonica, Dr B Rossetti, Dr C Bianco, I Fanti, Dr M Fabbiani Malattie Infettive, PerugiaPI Prof, D Francisci, Dr A Tosti, Dr B Belfiorni, Dr L Malincarne Malattie Infettive, ChietiPI Prof J Vecchiet, Dr F Vignale, Dr C Ucciferri, Dr K Falasca Malattie Infettive, GenovaPI Prof A Di Biagio, Dr S Grignolo, Dr L A Nicolini, Dr R Prinapori Malattie Infettive, MilanoProf M Galli, Dr S Rusconi, Dr M Franzetti, Dr V Di Cristo Istituto Dermatologico, S Gallicano, RomaPI Dr A Latini, Dott C Giuliani, Dr M Colafigli, A Pacifici, Dr Cristaudo Malattie infettive e tropicali, Policlinico Umberto I, Roma PI Prof I Mezzaroma, Prof V Vullo, Dr A Fantauzzi, Dr G D’Ettorre, Dr, EN Cavallari Malattie Infettive, GalatinaPI Dr P Grima, Dr Tundo Malattie Infettive, ModenaProf C Mussini, Dr B Beghetto Malattie Infettive, Bologna PI Prof, P Viale, Dr V Colangeli, Dr L Calza, Dr C Valeri, Dr V Donati, Dr N Girometti, Dr G Vandi Malattie Infettive, TorinoPI Dott G Orofino, Prof P Caramello, Dr M Farenga, Dr S Carosella Malattie Infettive, PesaroPI Prof E Petrelli, Dr B Canovari Malattie Infettive, Bagno a Ripoli, FiPI Dr S Lo Caputo Malattie Infettive, PistoiaPI Dr C Catalani, Dr M Trezzi Malattie Infettive, GrossetoPI Dr C Nencioni, Dr T Carli, Dr MP Allegri Malattie Infettive 2, LatinaPI Prof, C Mastroianni, Dr M Lichtner, Dr R Marocco Malattie Infettive, Careggi, FirenzePI Dr K Sterrantino, Dr K Seble, Dr I Campolmi Malattie Infettive e Tropicali, Ospedale San Paolo, Milano PI Pr A D’Arminio Monforte, Dr T Bini, Dr G Ancona, Dr S Solaro Malattie Infettive, L, Spallanzani, RomaPI Prof, A Antinori, Dr R Acinapura, Dr S Ottou, Dr R Libertone, Dr S Mosti, Dr C Pinnetti ViiV Healthcare, Verona, ha supportato le determinazioni del tropismo virale e del TDM eseguite ai fini dello studio Janssen ha supportato lo studio fornendo il farmaco darunavir e supportando la farmacovigilanza