POLIPOSI E CANCRO DEL COLON

Sequenza adenoma-carcinoma Prime correlazioni fra presenza di poliposi e cancro del colon datano al XIX secolo Handford H. Disseminated polypi of the large intestine becoming malignant; strictures (malignant adenoma) of the rectum and of the splenic flexure of the colon; secondary growths in the liver. Trans Path Soc London 1890:133-7. (quasi…) tutti i carcinomi del colon e del retto originano da un polipo

Alcune considerazioni epidemiologiche Sequenza adenoma-carcinoma Alcune considerazioni epidemiologiche Considerati come gruppo, i pazienti con adenoma sono in media 5 anni più giovani dei pazienti con carcinoma (tempo di progressione) Adenomi di dimensioni maggiori più facilmente esprimono anomalie genetiche, cromosomiche o istologiche (adenomi progenitori di carcinomi) La distribuzione anatomica di adenomi e carcinomi è simile

Biologia molecolare della trasformazione maligna Il carcinoma colo-rettale si presta bene a questi studi - i pezzi operatori (polipi) sono frequenti (alta prevalenza della malattia) e possono essere asportati ed analizzati - le poliposi familiari e HNPCC sono malattie trasmissibili geneticamente (possibile la ricerca di specifici difetti)

Poliposi adenomatosa familiare (FAP) Da un punto di vista clinico, la FAP si definisce come la presenza di > 100 polipi Bussey HJR. Familial Polyposis Coli. Baltimore: Johns Hopkins University Press; 1975. Lo sviluppo dei polipi è dipendente dall’età, e i primi diventano evidenti nella pubertà Un certo numero di polipi adenomatosi in un adolescente è quindi fortemente sospetto di FAP (specie se associato a familiarità)

Poliposi adenomatosa familiare (FAP) Alla fine della seconda o terza decade sono presenti > 100 polipi La loro progressione in carcinoma è virtualmente certa Istologicamente, gli adenomi della FAP sono indistinguibili dagli adenomi nel carcinoma sporadico del colon FAP, Sindrome di Gardner e sindrome di Turcot sono separate dalla presenza di manifestazioni extradigestive (osteoma mandibola, cisti sebacee, fibromi, lipomi, tumori desmoidi, ipertrofia epitelio pigmentato retinico; tumori cerebrali)

Poliposi adenomatosa familiare (FAP) Primi indizi sulla localizzazione del gene della poliposi adenomatosa del colon datano al 1986 Metodo del linkage- localizzazione di APC sul cromosoma 5 Herrera L, Kakati S, Gibas L, Pietrzak E, Sandberg AA. Gardner syndrome in a man with an interstitial deletion of 5q. Am J Med Genet 1986;25:473-6. Bodmer WF, Bailey CJ, Bodmer J, Bussey HJ, Ellis A, Gorman P, et al. Localization of the gene for familial adenomatous polyposis on chromosome 5. Nature 1987;328:614-6. Leppert M, Dobbs M, Scambler P, O’Connell P, Nakamura Y, Stauffer D, et al. The gene for familial polyposis coli maps to the long arm of chromosome 5. Science 1987;238:1411-3.

Carcinoma colorettale sporadico e APC 60-80% degli adenomi del colon hanno mutazioni somatiche di APC 60-80% dei carcinomi del colon hanno mutazioni somatiche di APC Mutazioni somatiche di APC sono un evento molto precoce nella sequenza adenoma-carcinoma Powell SM, Zilz N, Beazer-Barclay Y, Bryan TM, Hamilton SR, Thibodeau SN, et al. APC mutations occur early during colorectal tumorigenesis. Nature 1992;359:235-7. Miyoshi Y, Nagase H, Ando H, Horii A, Ichii S, Nakatsuru S, et al. Somatic mutations of the APC gene in colorectal tumors: mutation cluster in the APC gene. Hum Mol Genet 1992;1:229-33.

wnt signaling pathway Fearnhead NS, Britton MP, Bodmer WF. The ABC of APC. Hum Mol Genet 2001;10:721-33).

APC e interazione con wnt signaling pathway APC influenza la cascata wnt mediante interazioni con β-catenina APC mutato ha affinità ridotta per β-catenina, che viene degradata in minor misura A livello nucleare β-catenina induce trascrizione fattori di crescita fra cui oncogeni C-Myc, Cyclind 1 e metalloproteinasi Fearnhead NS, Britton MP, Bodmer WF. The ABC of APC. Hum Mol Genet 2001;10:721-33.

K-Ras Alterato nel 9% degli adenomi < 1 cm Alterato nel 47% dei carcinomi K- Ras ha quindi un ruolo più tardivo nella prgressione adenoma-carcinoma Vogelstein B, Fearon ER, Hamilton SR, Kern SE, Preisinger AC, Leppert M, et al. Genetic alterations during colorectal tumor development. N Engl J Med 1988;319:525-32.

p53 Alterato nel 8% degli adenomi Alterato nel 53% dei carcinomi focali (“carcinoma in adenoma”) Alterato: displasia lieve- 7% displasia moderata- 14% carcinoma focale- 53% Frequenza in aumento p53 è associato con la trasformazione finale adenoma- carcinoma Ohue M, Tomita N, Monden T, Fujita M, Fukunaga M, Takami K, Yana I, Ohnishi T, Enomoto T, Inoue M, et al. A frequent alteration of p53 gene in carcinoma in adenoma of colon. Cancer Res. 1994 Sep 1;54(17):4798-804.

Biologia molecolare della trasformazione maligna La carcinogenesi del polipo è una sequenza di eventi molecolari che attivano oncogeni e disattivano oncogeni soppressori

Vogelstein B, Fearon ER, Hamilton SR, Kern SE, Preisinger AC, Leppert M, et al. Genetic alterations during colorectal tumor development. N Engl J Med 1988;319:525-32.

Fattori di rischio carcinoma del colon Obesità, diabete, dieta ipercalorica e priva di scorie….. Fattori ambientali “puri”?

Gastroenterology 2005 Spin-off di studio di screening CRC, eseguita di routine flexi-sig 480 pz. arruolati, 202 con adenoma Determinazione su siero di insulina, IGF-1, IGFBP-3 IGF-1, IGF-1/IGFBP-3 e insulina più elevati nei pz. con polipo adenomatoso, e particolarmente se polipo adenomatoso avanzato IGF-1, IGF-1/IGFBP-3 e insulina funzionano come fattori di crescita Obesi a rischio non perché obesi ma perché insulino-resistenti e iperinsulinemici

NSAIDs e diminuzione rischio CRC Numerose evidenze: assunzione cronica di NSAIDs riduce rischio CRC 1- meccanismo COX-2-legato PG elevate in polipi adenomatosi e carcinomi Pugh S, Thomas GA. Patients with adenomatous polyps and carcinomas have increased colonic mucosal prostaglandin E2. Gut 1994;35:675-8. 2- meccanismo COX-2 indipendente Induzione apoptosi Piazza GA, Rahm AK, Finn TS, Fryer BH, Li H, Stoumen AL, et al. Apoptosis primarily accounts for the growth-inhibitory properties of sulindac metabolites and involves a mechanism that is independent of cyclooxygenase inhibition, cell cycle arrest, and p53 induction. Cancer Res 1997;57:2452-9.

Sintomi Polipi e cancro possono essere asintomatici a lungo Il sintomo più comune è il sanguinamento I polipi comunemente non danno alterazioni dell’alvo Le alterazioni dell’alvo in caso si cancro sono legate alla sede Perforazione ed occlusione intestinale possono essere i sintomi di esordio

Diagnosi e stadiazione Colonscopia- RX clisma D.C. RX torace ed ecografia epatica VS. TC toraco-addominale con MdC RMN o ecografia transrettale per tumori del retto (estensione radiale, linfonodi, mesoretto) Markers tumorali preoperatori