Claudio Fabbri, Michele Trezzi e Corrado Catalani. COMUNICAZIONI ORALI SELEZIONATE 10 Novembre AULA3: 11:30-12:30 U.O. Malattie Infettive, AUSL3 Pistoia UTILIZZO DI BEDAQUILINA NELLA TUBERCOLOSI XDR: DUE CASI CLINICI DELL’U.O. MALATTIE INFETTIVE PISTOIA

COMUNICAZIONI ORALI SELEZIONATE 10 Novembre AULA3: 11:30-12:30 U.O. Malattie Infettive, AUSL3 Pistoia UTILIZZO DI BEDAQUILINA NELLA TUBERCOLOSI XDR: DUE CASI CLINICI DELL’U.O. MALATTIE INFETTIVE PISTOIA Il sottoscritto Michele Trezzi ai sensi dell’art. 3.3 sul Conflitto di Interessi, pag. 17 del Reg. Applicativo dell’Accordo Stato-Regione del 5 novembre 2009, dichiara che negli ultimi due anni NON ha avuto rapporti diretti di finanziamento con soggetti portatori di interessi commerciali in campo sanitario

PREMESSA: UTILIZZO DI BEDAQUILINA NELLA TUBERCOLOSI XDR: 2 CASI CLINICI DELL’U.O. MALATTIE INFETTIVE PT Bedaquilina, nuovo farmaco antitubercolare recentemente in commercio e sottoposto a stretto monitoraggio prescrittivo da parte di AIFA per l’elevato costo, rappresenta una importante risorsa, come parte di una terapia di combinazione, per le forme di Tubercolosi multi resistenti in particolare estensivamente resistenti (XDR o preXDR) il cui trattamento si rivela spesso costoso, ad alto rischio di tossicità, di modesta efficacia e il cui trend di incidenza è in aumento. OBIETTIVO: Vista la recente commercializzazione e la necessità di produrre dati non solo da trial clinici, ma anche dalla real life, di seguito descriveremo due casi clinici in cui bedaquilina è stato farmaco cardine per improntare un efficace terapia antitubercolare

RISULTATI (1a): Anamnesi UTILIZZO DI BEDAQUILINA NELLA TUBERCOLOSI XDR: 2 CASI CLINICI DELL’U.O. MALATTIE INFETTIVE PT Donna UCRAINA, 35 anniUomo nato in BULGARIA, vissuto in BIELORUSSIA, 32 anni LEI LUI

RISULTATI (1b): Anamnesi e Decorso UTILIZZO DI BEDAQUILINA NELLA TUBERCOLOSI XDR: 2 CASI CLINICI DELL’U.O. MALATTIE INFETTIVE PT Donna UCRAINA, 35 anni Coinfezione HIV-HCV (gen 3a, 2x10 6 UI) Da almeno 4 aa rapporti ES a rischio, non precedenti TB Ricoverata a Dicembre 2014 per febbre e calo ponderale (BMI 15) come HIV late presenter (al BL nadir CD4 56, 8% e HIVRNA 3x10 6 cp/ml) ed inizia terapia ARV (TRU+RAL+DRV/r> TRU+DRV/r> KIV+DRV/r con azzeramento carica virale e recupero CD4 (146, 18% ad ottobre) Esegue TC Torace e Addome Uomo nato in BULGARIA, vissuto in BIELORUSSIA, 32 anni HIV negativo padre deceduto per TB polmonare TB polmonare (2009 e 2011), trattato in precedenza in Bielorussia con 2° linea: amikacina, cicloserina, PAS, moxifloxacina, pirazinamide, capreomicina, claritromicina e lobectomia inferiore sinistra. Ricoverato a Gennaio 2015 per febbre ed emoftoe e sospetta recidiva di TB polmonare MDR Esegue TC Torace LEI LUI

RADIOLOGIA (1):TC al BL UTILIZZO DI BEDAQUILINA NELLA TUBERCOLOSI XDR: 2 CASI CLINICI DELL’U.O. MALATTIE INFETTIVE PT LEI LUI PRE

RISULTATI (1c): Decorso UTILIZZO DI BEDAQUILINA NELLA TUBERCOLOSI XDR: 2 CASI CLINICI DELL’U.O. MALATTIE INFETTIVE PT Espettorato batterioscopico BAAR positivo a metà Gennaio In attesa dell’antimicobatteriogamma e delle resistenze in biologia molecolare iniziamo con: E+P+amikacina+moxifloxacina (poi sospesa per rash) ed in attesa di PAS e protionamide: RFB+H A metà Febbraio arriva il referto: ceppo XDR Chirurgia Toracica esclude l’opzione chirurgica (lobectomia superiore dx) per concomitante nodulo e coinvolgimento altro segmento Espettorato batterioscopico BAAR positivo a metà Gennaio Attendere l’antimicobatteriogramma A metà Febbraio arriva il referto ceppo XDR No opzione chirurgica (pregressa lobectomia) LEI LUI

Antimicobatteriogramma (XDR) UTILIZZO DI BEDAQUILINA NELLA TUBERCOLOSI XDR: 2 CASI CLINICI DELL’U.O. MALATTIE INFETTIVE PT LEI LUI Etionamide: S Linezolid: S PAS: S Cicloserina: 8 Linezolid: S Cicloserina: 16 Bedaquilina:<0,03 (S) Delamanid: 0,016 (S) Clofazimina: 0,5 (S)

UTILIZZO DI BEDAQUILINA NELLA TUBERCOLOSI XDR: 2 CASI CLINICI DELL’U.O. MALATTIE INFETTIVE PT A marzo inizia terapia anti XDR-TB con: 1.Protionamide (ipotiroidismo? corretto con eutirox) 2.PAS (stop a 2 mesi per ipotiroidismo?) 3.Linezolid (piastrinopenia stop a 3 settimane, reintrodotto e stop a 9 mesi per neuropatia) 4.Terizidone 5.Bedaquilina dopo ECG; (ipotiroidismo?) stop al 6°mese PZN (aumento attività Bedaquilina) Amoxicillina/Clavulanato ev Meropenem e.v. A marzo inizia terapia anti XDR-TB con: 1.Linezolid (stop a 6 mesi per neuropatia, da reintrodurre a 300x2/die) 2.Terizidone (cicloserina già usata) 3.Bedaquilina dopo ECG, stop al 6°mese PZN solo inizialmente, da reintrodurre? 4.Clofazimina (con assiduo monitoraggio ed attenzione all’ECG per interazioni con Bedaquilina sull’allungamento del QT) Amoxicillina/Clavulanato ev>os Meropenem e.v. RISULTATI (2a): Terapia anti XDR-TB LEI LUI

UTILIZZO DI BEDAQUILINA NELLA TUBERCOLOSI XDR: 2 CASI CLINICI DELL’U.O. MALATTIE INFETTIVE PT Negatività del colturale BAAR su escreato dopo 23 giorni dall’introduzione di Bedaquilina (anche dopo 2 mesi e siamo in attesa del colturale al 9° mese) Dimessa dopo 6 mesi (compresa degenza a Sondalo) con diagnosi di «Primo episodio di Tubercolosi polmonare ed intestinale XDR» guarigione «in corso» secondo definizione OMS: sicuramente microbiologica, clinica e quasi completa radiologica Negatività del colturale BAAR su escreato dopo 21 giorni dall’introduzione di Bedaquilina (al 2 mese ed al 6° mese) Dimesso dopo 5 mesi con diagnosi di «Recidiva di Tubercolosi polmonare XDR» e "consegnato" ai Colleghi di La Spezia guarigione «in corso» secondo definizione OMS: sicuramente microbiologica, clinica e quasi completa radiologica RISULTATI (2b): dimissione LEI LUI

Radiologia (2): TC al BL e a 6 mesi UTILIZZO DI BEDAQUILINA NELLA TUBERCOLOSI XDR: 2 CASI CLINICI DELL’U.O. MALATTIE INFETTIVE PT LEI LUI PREPOSTPREPOST

UTILIZZO DI BEDAQUILINA NELLA TUBERCOLOSI XDR: 2 CASI CLINICI DELL’U.O. MALATTIE INFETTIVE PT Negatività del colturale BAAR su escreato dopo 23 giorni dall’introduzione di Bedaquilina (anche dopo 2 mesi e siamo in attesa del colturale al 9° mese) Dimessa dopo 6 mesi (compresa degenza a Sondalo) con diagnosi di «Primo episodio di Tubercolosi polmonare ed intestinale XDR» guarigione «in corso» secondo definizione OMS: sicuramente microbiologica, clinica e quasi completa radiologica Attualmente siamo al 9°mese di tp con Protionamide, Terizidone, Bedaquilina (stop al 6°mese), PZN, Linezolid appena stoppato pe rneuropatia Negatività del colturale BAAR su escreato dopo 21 giorni dall’introduzione di Bedaquilina (al 2 mese ed al 6° mese) Dimesso dopo 5 mesi con diagnosi di «Recidiva di Tubercolosi polmonare XDR» e "consegnato" ai Colleghi di La Spezia guarigione «in corso» secondo definizione OMS: sicuramente microbiologica, clinica e quasi completa radiologica Attualmente siamo al 9°mese di tp con Terizidone, Bedaquilina (stop al 6°mese), Clofazimina, Amoxicillina/Clavulanato, Linezolid (stop a 6 mesi per neuropatia, da reintrodurre a 300x2/die) RISULTATI (2b): dimissione LEI LUI

CONCLUSIONI e punti di discussione (1): UTILIZZO DI BEDAQUILINA NELLA TUBERCOLOSI XDR: 2 CASI CLINICI DELL’U.O. MALATTIE INFETTIVE PT L’utilizzo di Bedaquilina è stato: Ben tollerato (tranne che per la comparsa, di non certa correlazione, di un ipotiroidismo PAS o Protionamide/Bedaquilina relato) In entrambi i casi il monitoraggio ECG non ha mostrato allungamenti significativi del QTc Rapida conversione delle colture per micobatteri Netto miglioramento radiologico Ancora non si può parlare di guarigione secondo definizione OMS (completato ad oggi il 9°mese di terapia) Diminuito tempi di degenza (?) Evitato il ricorso alla chirurgia toracica In Collaborazione con il supporto di Centri Esperti o dell’European Respiratory Society (ERS)/WHO TB Consilium ( )

CONCLUSIONI e punti di discussione (2): UTILIZZO DI BEDAQUILINA NELLA TUBERCOLOSI XDR: 2 CASI CLINICI DELL’U.O. MALATTIE INFETTIVE PT In Collaborazione con il supporto di Centri Esperti o dell’European Respiratory Society (ERS)/WHO TB Consilium ( ) Aggiunta di Delamanid? Anche alla luce della sospensione di Linezolid (efficacia, ma AE!) per Neuropata periferica (anche da Terizidone) Reintroduzione di PZN (solo per LUI) e di Bedaquilina (oltre i 6 mesi AIFA)? Qual è la durata «corretta» di Bedaquilina? Durata complessiva del trattamento XDR (18/20 o 20/25 mesi dopo la negativizzazione delle colture)? Utilizzo corretto del FQ (preservarlo per le forme MDR) nella TB Utilità di un algoritmo diagnostico per l’utilizzo dei test di biologia molecolare (Gene-Xpert e GenoType MTBDRplus/Hain), da usare per le categorie a rischio di MDR

UTILIZZO DI BEDAQUILINA NELLA TUBERCOLOSI XDR: 2 CASI CLINICI DELL’U.O. MALATTIE INFETTIVE PT Claudio Fabbri, Michele Trezzi, Maria Benvenuti, Francesco Esperti, Daniela Messeri, Manuela Uberti, Angela Vivarelli e Corrado Catalani. (U.O. Malattie Infettive - AUSL3 Pistoia) S.C. Malattie Infettive – La Spezia (Dr Artioli) S.C. Broncopneumotisiologia II – Sondalo (Dr De Lorenzo) RINGRAZIAMENTI: