STUDIO SULLA SUSCETTIBILITA’ GENETICA AL CANCRO DEL PANCREAS PROGETTO AISP STUDIO SULLA SUSCETTIBILITA’ GENETICA AL CANCRO DEL PANCREAS Silvano Presciuttini Centro di Genetica Statistica Dip. Patologia Sperimentale – Università di Pisa II Congresso AIFEG - Chieti 19-20 Novembre 2003

Presentazione dello studio Nel 2002 il gruppo di Pisa dell’AISP (prof. Franco Mosca, Chirurgia Generale e Sperimentale) ha presentato un progetto di studio per la realizzazione di uno Studio Nazionale sui Tumori Familiari del Pancreas Si è costituita una commissione, inizialmente tricentrica, per iniziativa di clinici di Pisa, Milano (San Raffaele) e Verona

Scopo del progetto Documentare il fenomeno “tumore del pancreas familiare” in Italia attraverso la raccolta degli alberi genealogici dei casi incidenti Determinare i rischi empirici di cancro (del pancreas e di altre sedi) per i parenti dei pazienti affetti Determinare le aggregazioni di tumori specifiche di tali famiglie e l’incidenza di sindromi ereditarie note (HNPCC, HBC, FM) Effettuare analisi della segregazione per determinare i modi di una trasmissione genetica specifica Identificare famiglie eleggibili all’analisi di linkage per identificare eventuali geni di suscettibilità

Raccolta dati e campioni biologici E’ stata approntata una scheda di raccolta dei dati di familiarità tumorale dei probandi con cancro del pancreas Per ciascun caso incidente di carcinoma duttale viene raccolto l’albero genealogico e un campione di sangue In caso di familiarità positiva si prelevano i campioni dei familiari Le schede vengono archiviate nel database centrale dello studio (“Progeny 5”) I campioni ematici vengono conservati in ciascun centro e inviati al laboratorio competente per analisi specifiche

CONSISTENZA ATTUALE DEL DATABASE (probandi) Adenocarcinomi duttali1 129 Altra istologia2 24 Serie storica3 6 Altri cancri4 12 Pancreatiti 7 _________________________________ Totale 178 1Adenocarcinomi duttali (casi consecutivi raccolti dall’inizio dello studio prospettico) 2Tumori neuroendocrini (10), mucinosi (4), benigni (10) 3Casi raccolti retrospettivamente 4Tumori del coledoco (3), duodeno (1), polmone(1), rene (1), ampolla di vater (3), colon (2), mammella(1)

Familiarità di ca pancreas (I e II grado)

Aggregazione familiare per Ca Pancreas (I grado)

Un recente studio di segregazione Klein et al. Evidence for a Major Gene Influencing Risk of Pancreatic Cancer. Genet. Epidemiol. 23:133–149 (2002) “We performed complex segregation analysis on 287 families ascertained through an index case diagnosed with pancreatic cancer (…). This analysis found evidence supporting the role of a rare major gene influencing risk of pancreatic cancer”

Analisi di mutazioni germinali in BRCA2: uno studio recente Hahn et al. BRCA2 germline mutations in familial pancreatic carcinoma. J Natl Cancer Inst. 2003 Feb 5;95(3):214-21. “We identified 26 European families in which at least two first-degree relatives had a histologically confirmed diagnosis of pancreatic ductal adenocarcinoma. We sequenced genomic DNA (...) to identify germline mutations in BRCA2. Three (12%, exact 95% confidence interval [CI] = 2% to 30%) families carried germline frameshift mutations in the BRCA2 gene that are predicted to result in a truncated BRCA2 protein”

Famiglie analizzate per mutazioni germinali in BRCA2 Le seguenti 11 famiglie sono state selezionate per analisi di sequenza del gene BRCA2

Risultati dell’analisi mutazionale Sono state individuate due mutazioni missenso non precedentemente descritte: LES13: S1558R BAR33: A1725G

Pedigree candidabili all’analisi di linkage

Pisa 24-26 Aprile 2004 www.pancreascancer2004.org