Stati Misti dell’Umore Vincenzo Manna Neurologo Psichiatra Psicoterapeuta Dirigente Responsabile Day Hospital Psichiatrico DSM ASL Roma H Albano Laziale Docente di Psichiatria Università “Sapienza” di Roma Corsi di Laurea in Logopedia e Fisioterapia Sede di Ariccia

contemporanea presenza Gli Stati Misti dell’Umore sono caratterizzati dalla contemporanea presenza di manifestazioni psicopatologiche della depressione e della mania. Manna, 2013

Per Stato Misto dell’Umore si intende la contemporanea presenza di sintomi contropolari durante tutto l’episodio del disturbo dell’umore. Stati Misti Instabili con alternanza rapida di sintomi contropolari Gli Stati Misti costituiscono una terza polarità del disturbo maniaco-depressivo Berner et al. 1983 Manna, 2013

Gli Stati Misti dell’Umore costituiscono un sottogruppo: di difficile trattamento; con peggiore outcome rispetto a mania “pura” e depressione “pura”; con più alta percentuale di comorbidità per uso di sostanze; con tendenza alla psicosi; con maggiore ideazione e condotta suicidaria. Manna, 2013

una rigorosa e condivisa classificazione psicopatologica Manca a tutt’oggi una rigorosa e condivisa classificazione psicopatologica che possa guidare studi attendibili sul trattamento. Manna, 2013

Nosografia classica Kraepelin (1921) in era pre-farmacologica, valutando la commistione di sintomi delle due polarità propria degli stati misti: nell’attività motoria, nel contenuto e nel corso del pensiero, nella tonalità affettiva, individuò 6 diverse forme cliniche. Manna, 2013

in episodio di polarità opposta Nosografia Presenza simultanea di qualsiasi sintomo depressivo o maniacale in episodio di polarità opposta UMORE Depresso Euforico Irritabile Labile Ostile IDEAZIONE E PERCEZIONE Distraibilità Grandiosità Fuga di idee Deliri (depressivi) Deliri (non depressivi) Allucinazioni (uditive) Disorientamento ATTIVITA’ E COMPORTAMENTO Agitazione psicomotoria Aumento attività motoria Insonnia Accelerazione verbale Variazioni comportamento sessuale Comportamenti autolesivi Aumento nel consumo alcolico Ansia Goodwin e Jamison, 1990 Manna, 2013

UMORE, MOTRICITA’, IDEAZIONE Le 6 diverse forme cliniche di STATI MISTI DELL’UMORE individuate da Kraepelin, 1921 in rapporto a variazioni di: UMORE, MOTRICITA’, IDEAZIONE Mania depressa Umore Motricità Ideazione - + Depressione Agitata Mania improduttiva Stupor maniacale Depressione con fuga delle idee Mania con inibizione motoria Manna, 2013

Stato misto bipolare Caratterizzato dalla concomitanza di depressione e mania. L’attività motoria, l’ideazione, il tono dell’umore possono variare in modo non sincrono nel paziente bipolare. Tale asincronicità è alla base dei quadri misti con variabile espressione sindromica. Manna, 2013

Criteri per gli Stati Misti di Kraepelin: aspetti clinici Nosografia Criteri per gli Stati Misti di Kraepelin: aspetti clinici SINTOMI CONTROPOLARI . umore, pensiero, psicomotricità SINTOMI PSICOTICI . come nella “dementia precox” DECORSO . periodicità, migliore prognosi rispetto alla “dementia precox” STORIA PERSONALE E FAMILIARE . positiva per malattia maniaco-depressiva DURATA DELL’EPISODIO . più cronico di mania o depressione Manna, 2013

Nosografia Aspetti clinici specifici degli Stati Misti : PERSISTENTE CONTRADDIZIONE TRA MOTIVAZIONE E STATO DELL’UMORE O RISONANZA EMOTIVA INSTABILITÀ EMOTIVA PERPLESSITÀ INDECISIONE DISTURBI PERCETTIVI Berner et al. 1993; Koukopoulos et al. 2001; Perugi et al. 2002 Manna, 2013

Criteria for Mixed States Nosografia Criteria for Mixed States Contemporanea o alternata presenza di sintomi contropolari. Perugi et al. 1999 Manna, 2013

Criteri diagnostici DSM-IV per un Episodio Misto Bipolare Sintomi presenti nel corso di un episodio maniacale o nel corso di un episodio depressivo ogni giorno per almeno una settimana Disturbo dell’umore severo Sintomi non dovuti ad un effetto diretto fisiologico di una sostanza e/o di una condizione medica generale Manna, 2013

Criteri diagnostici proposti per il DSM-V per gli Stati Misti Criteri per l’episodio maniacale o l’episodio depressivo maggiore (Eccetto che per la durata di 2 settimane per i sintomi depressivi) Depressione + 3 criteri non sovrapposti per mania Mania + 3 criteri non sovrapposti per depressione All’incirca ogni giorno per almeno una settimana Sintomi non dovuti a sostanze o a condizioni mediche generali. Manna, 2013

Epidemiologia Gli STATI MISTI DELL’UMORE costituiscono un sottogruppo consistente 45.4% dei pazienti ricoverati per un episodio acuto di mania. Dell’Osso et al. 1991 Studi di prevalenza dipendono dal criterio classificativo: Criteri DSM: 6.7% Criteri diagnostici allargati: 37% Akiskal et al. 1998 Manna, 2013

Epidemiologia Gli Stati Misti sono più frequenti nel corso di un disturbo bipolare rispetto al disturbo unipolare dell’umore. Sato et al. 2003 Familiarità per disturbo bipolare > disturbo unipolare. Durata dell’episodio misto > episodio depressivo, che è più duraturo di un episodio maniacale. Freeman et al. 1999 Manna, 2013

Epidemiologia dei Disturbi Bipolari Misti Prima descrizione diagnostica di Kraepelin Più del 50+% di tutti i pazienti bipolari  nella comorbidà per uso di sostanze  nei pazienti bipolari con ideazione e tentativi suicidari  nei pazienti bipolari con psicosi Keller et al, 1993; Tohen et al, 1998; Dilsaver et al, 1994; Strakowski et al, 1996 Manna, 2013

Presentazioni sub-sindromiche Ipomania disforica Crescente riconoscimento della prevalenza di sintomi depressivi nel corso di un episodio ipomaniacale * Depressione agitata bassi punteggi alle rating scales per la mania con intensa iperattività afinalistica ** Disforia maniacale * Suppes et al. 2001 ** Swann et al. 1993; Swann, 1995 Manna, 2013

Stanley Foundation Bipolar Network 919 pazienti ambulatoriali dello Stanley Medical Research Institute (SBTN Program) sono stati seguiti prospetticamente su base mensile Young Mania Rating Scale (YMRS) Inventory of Depressive Symptomatology Clinician-rated (IDS-C) sono stati somministrati ad ogni visita Affidabilità tra rilevatori (inter-reliability) stabilita attraverso la rete (IDS-C = 0.85; YMRS = 0.7 ) Studio naturalistico di trattamento con terapia variabile Suppes et al. 2001 Manna, 2013

Stanley Foundation Bipolar Network Un punteggio alla IDS-C 15 era considerata positiva per la presenza di sintomi depressivi in corso di ipomania con YMRS 12 YMRS IDS-C Ipomania 12 Ipomania senza depressione 15 Ipomania disforica 15 Suppes et al. 2001 Manna, 2013

Incidenza della copresenza di Sintomi Ipomaniacali e Depressivi: Risultati In 1200 visite psichiatriche su pazienti ipomaniacali, più del 50% presentava sintomi depressivi. La prevalenza di ipomania disforica richiede una maggiore attenzione clinica e lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici. Suppes et al. 2001 Manna, 2013

Proposte nosografiche recenti Due principali quadri clinici: 1. Stato misto maniacale 2. Stato misto depressivo Berk et al. 2005 A. Forme stabili = mania mista e depressione mista B. Forme instabili = forma a cicli rapidi Maggini, 2000 Manna, 2013

Problematiche aperte Individuazione di criteri operativi attendibili e validi Distinzione dalle sindromi appartenenti allo spettro schizofrenico Corretta collocazione diagnostica della depressione agitata, delle forme psicotiche e delle forme attenuate Studi condotti ad hoc per la valutazione del trattamento Manna, 2013

Impulsività: definizioni Predisposizione, ossia modello biologicamente determinato, ad agire rapidamente, senza pianificare la propria condotta e senza procedere ad una valutazione razionale e consapevole delle sue conseguenze. Moeller et al. 2001 Tendenza a reagire immediatamente a stimoli ambientali emotivamente rilevanti, senza controllare a sufficienza l’intensità della risposta. Manna et al. 2003 Manna, 2013

Impulsività disposizione alla reazione rapida e non pianificata ad uno stimolo interno o esterno con ridotte considerazione per le conseguenze. I subfattori che concorrono all’induzione del comportamento impulsivo possono esprimersi con una fenomenologia sia di tipo “comportamentale” che “cognitiva”. Impulsività “comportamentale” azione sulla spinta del momento con inabilità a ritardare la gratificazione o ad inibire un comportamento. Impulsività “cognitiva” rapida ma incompleta valutazione del contesto con deficit attenzionale e difficoltà a mentalizzare. Schmidt C.A. 2003 Manna, 2013

La capacità cognitiva di elaborare il contesto risulta adeguata. Nella impulsività comportamentale il comportamento impulsivo è sotteso da una inadeguata ed eccessiva spinta appetitiva ed emozionale. La capacità cognitiva di elaborare il contesto risulta adeguata. Oggi si considera l’impulsività comportamentale come sottesa da una compromissione della corteccia orbito-frontale che modula il comportamento appetitivo ed emozionale. Le afferenze serotoninergiche svolgono un ruolo importante nell’organizzazione di tale funzione. Salloway et al. 2001 Manna, 2013

Impulsività correlati neurofunzionali 1 paura fMRI: disfunzione fronto-limbica in risposta alle Pictures of Facial Affect. 1. Attivazione della amigdala dx in risposta a espressioni di paura. 2. Inibizione della ACC rostrale in risposta a espressioni di paura. 3. Attivazione della amigdala bilaterale e della ACC dorsale in risposta a espressioni di rabbia. Minzenberg et al. 2007 2 paura 3 rabbia Manna, 2013

Lesioni della corteccia orbito-frontale (OFC) Disinibizione sociale; Eccessivo impegno nella ricerca di piacere; Riduzione dell’evitamento del rischio; Comportamenti impulsivi ed antisociali; Deficit di empatia per le emozioni altrui; Deficit nel decision making nella vita reale; Scarso rispetto dei ruoli sociali senza tratti antisociali strutturati di personalità. Manna, 2013

Le lesioni dei circuiti che connettono amigdala, OFC e nuclei della base alterano le capacità di associazione tra stimolo e risposta. Questi circuiti sembrano specificamente correlati all’anticipazione della ricompensa. Gli animali con lesioni OFC sono incapaci di modificare il loro comportamento quando uno stimolo perde le sue precedenti capacità gratificanti. Manna, 2013

Le funzioni cognitive esecutive sono integrate nella regione mesiale e dorso-laterale del lobo prefrontale e sono modulate dalle afferenze dopaminergiche mesocorticali. L’impulsività cognitiva correla con la compromissione delle funzioni esecutive necessarie ad organizzare un comportamento appropriato al contesto e finalizzato. Una compromissione di tali funzioni (rappresentazione di sé, programmazione, elaborazione d’ipotesi alternativeresistenza all’interferenza, analisi della complessità) facilita l’emergenza di un comportamento stimolo-relato indotto e/o correlato al mancato controllo cognitivo e intenzionale. Manna, 2013

Stato Misto Maniacale

Stato Misto Maniacale (Mixed Mania) Forma di mania severa con umore disforico ed irritabile Maggior prevalenza sintomi psicotici Cattiva risposta a terapia con Litio Prevalenza 31% ricoverati Più comune fra le donne Alta comorbidità disturbo ossessivo-compulsivo, attacchi di panico, abuso di sostanze, suicidio Manna, 2013

Mania Mista Prevalenza di genere Maggiore nel sesso femminile Perugi, Akiskal et al. 1999 Familiarità Sia per disturbo bipolare che per depressione unipolare McElroy et al. 1995 Per disturbo bipolare Dell’Osso et al. 1991 Manna, 2013

Mania Mista Prevalenza 5-70% dei ricoveri per mania Freeman McElroy et al. 1999 31% prevalenza media McElroy et al. 1992 Manna, 2013

Mania Mista McElroy et al. 1997 Esordio Esordio Tardivo = fattore peggiorativo Kraepelin 1931; Dell’Osso et al. 1991; Strakowsy et al. 1992 Esordio anche in adolescenza McElroy et al. 1997 Manna, 2013

Mania Mista Temperamento Elevata percentuale di disregolazione temperamentale Temperamento ciclotimico ed irritabile frequentemente rappresentato Akiskal et al. 1998 Manna, 2013

Temperamento ciclotimico Bifasicità con bruschi passaggi da una fase all’altra, brevi cicli alterni e rara eutimia. - apatia alternata ad euforia; - pessimismo e tendenza a rimuginare alternata ad ottimismo e spensieratezza - sensazione di testa confusa alternata con ideazione creativa e perspicace; - autostima variabile tra scarsa e spropositata fiducia in se stessi; - ipersonnia alternata a periodi di ridotta necessità di sonno; - periodi di introversione alternati a disinibita ricerca di compagnia; - periodi di aumentata loquacità alternati a periodi di ridotta attività verbale; - tendenza al pianto immotivato alternata con eccessiva scherzosità e tendenza ai giochi di parole; - marcata incostanza quantitativa e qualitativa della produttività con inusuali orari di lavoro. Diagnosi Differenziale con la Disturbo di Personalità Borderline Manna, 2013

Rispetto a Mania “Pura” Mania mista Rispetto a Mania “Pura” Più alta prevalenza di sintomi psicotici Più alto numero di ospedalizzazioni Perugi, Akiskal et al. 1999 Manna, 2013

Sintomi più frequenti Mania Classica Mania Mista Attivazione motoria Accelerazione del pensiero Logorrea Diminuito bisogno di sonno Umore disforico Irritabilità Labilità dell’umore Ansia Senso di colpa Ideazione suicidaria Cassidy et al. 1998 Manna, 2013

Dimensioni nello Stato Misto Maniacale Mania Mista Dimensioni nello Stato Misto Maniacale Analisi fattoriale, Behavior Rating Items From SADS 105 pz ricoverati con diagnosi di Mania DSM-III-R Dimensioni valutate: Depressione, Disturbi del sonno, Mania, Irritabilità-Paranoia Depressione Dist. Sonno Irritabilità Paranoia Mania Sato et al. 2002 Manna, 2013

Distribuzione dei pazienti per sottotipi su 179 pazienti ricoverati in fase maniacale acuta Mania classica 58% Cicli rapidi 4% Stato misto/ Mania disforica 38% Bowden C. et al. 1994 Manna, 2013

Mania Mista Rischio suicidario 1 su 49 pz con mania classica Ideazione suicidaria presente: 24 su 44 pz con mania mista 1 su 49 pz con mania classica Dilsaver et al. 1994 Manna, 2013

Suicidalità in pazienti con Mania “Pura” e Mania “Mista” (n=93) 24/44 SADS subscala suicidio  3 % S u I c i d i 1/49 Dilsaver et al. 1994 Manna, 2013

Evidenza di disfunzioni dell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide in pazienti in Stato Misto Bipolare a confronto con pazienti in Fase Maniacale Mania (n=23) Stato Misto (n=14) p Maschi (%) 10 (43%) 9 (64%) NS Età 38  15 25  6 .04 Gruppo Totale TSH, mU/mL* T4, nmol/L* 1.61  1.34 8.64  2.45 3.14  2.70 7.03  1.40 .03 * Differenze significative sul piano statistico anche quando maschi e femmine vengono analizzati separatamente Chang et al. 1998 Manna, 2013

Outcome clinico Associazione con un peggiore outcome clinico rispetto alla mania“pura” sia nel trattamento acuto che in quello a lungo termine. Più lunghi tempi di recupero rispetto agli episodi di Mania “pura” (17 settimane per lo Stato Misto rispetto alle 6 settimane della Mania “pura”) Keller, 1988; Prien et al. 1988; Keller et al. 1993; Goldberg et al. 1998; Dilsaver et al. 1993 Manna, 2013

Stato Misto Depressivo

Depressione Mista Più difficile inquadramento clinico (Mixed Depression) Più difficile inquadramento clinico Depressione con agitazione motoria o psichica La “depressione agitata” secondo alcuni autori andrebbe inclusa in questo gruppo Benazzi et al. 2004 Manna, 2013

Depressione Mista Presenza di sintomi maniacali in episodio depressivo Pazienti con depressione mista: basso punteggio con scale valutazione mania Swann et al.1993 Manna, 2013

Depressione Mista Per la diagnosi occorre valutare oltre al tono dell’umore i seguenti parametri: Energia Sintomi vegetativi Sfera cognitiva Cassano et al. 1999 Manna, 2013

Depressione Mista Criteri diagnostici Episodio depressivo maggiore, durante l’episodio: 2 o più sintomi maniacali 3 o più sintomi ipomaniacali (irritabilità, distraibilità, pensiero accelerato, ridotto bisogno di sonno, grandiosità, logorrea) Benazzi et al. 2001 Manna, 2013

Depressione Mista Criteri diagnostici Depressione maggiore con almeno 2 fra i seguenti: Agitazione motoria Agitazione psichica Elevata tensione interna Accelerazione del pensiero Koukopulos et al. 1999 Manna, 2013

Diagnosi differenziale Depressione Mista Diagnosi differenziale Depressione ansiosa: manca accelerazione del pensiero, agitazione psicomotoria e aumento della libido Disturbo borderline: manca la ciclicità Depressione agitata: caratterizzata da agitazione psicomotoria Cicli rapidi: rapida alternanza, ma non commistione di sintomi delle polarità opposte Manna, 2013

Depressione Mista Prevalenza Studio su 151 pazienti unipolari e 226 pazienti bipolari La depressione agitata è più frequente tra i pazienti bipolari che tra i pazienti unipolari Depres-sione Agitata Non Agitata Unipolare 20 % 45,8% Bipolare 80 % 45,1% Benazzi et al. 2002 Manna, 2013

Depressione Mista Prevalenza depressione agitata con: Il 25% dei pazienti bipolari depressi presenta una depressione agitata con: Accelerazione flusso del pensiero Logorrea Attivazione motoria Aggressività Ideazione paranoidea Benazzi et al. 2002 Koukopulos. 1999 Manna, 2013

Depressione Mista Prevalenza 27.75% unipolari Uno stato misto depressivo è più frequente in corso di disturbo bipolare che unipolare I pazienti del gruppo unipolare hanno frequente familiarità per disturbo bipolare Sato et al. 2003 Studio su 161 pazienti ambulatoriali stato misto depressivo: 73.3% bipolari 27.75% unipolari Benazzi et al. 2001 Manna, 2013

Depressione resistente Depressione Mista Depressione resistente Follow up 61 pz con depressione resistente Aggiunta di litio o lamotrigina come augmentation therapy risposta terapeutica 80% venne poi fatta diagnosi disturbo bipolare Stato misto depressivo? Sharma et al. 2004 Manna, 2013

Stati Misti dell’Umore Terapia degli Stati Misti dell’Umore

Trattamento degli Stati Misti Gli studi sul trattamento degli Stati Misti risultano essere limitati per numero e durata delle osservazioni cliniche. Le linee guida suggerite, ma non basate sulla Evidence Based Medicine (EBM), raccomandano l’uso di diversi farmaci in combinazione. Suppes et al. 2002 Manna, 2013

Trattamento degli Stati Misti Maggior bisogno di trattamenti integrati e combinati rispetto agli altri episodi affettivi Suppes et al. 2002 Manna, 2013

Mania Mista Rischio suicidario Manna, 2013 Il rischio suicidario è maggiore in pazienti con stato misto rispetto a mania pura (62 pz. vs 1 pz.) studio su 184 pazienti. Strakowski et al. 1996 Manna, 2013

Terapia Litio Cattiva risposta negli stati misti non riduce i sintomi maniacali e potenzia quelli depressivi Woods et al. 2001 Non impiegato in monoterapia eventualmente in aggiunta ad altri stabilizzatori dell’umore Sachs et al. 2003 Prien et al. 1988 Manna, 2013

Sali di Litio Ridotta risposta al litio in fase maniacale mista Himmelhoch & Garfinkel, 1986; Swann et al. 1986; 1997; Prien et al. 1988 NIMH Collaborative Study La risposta antimaniacale al litio viene osservata in 10/11 pazienti con Mania “pura” e su 2/7 pazienti in Stato Misto Maniacale (p <.01). Secunda et al. 1985 Manna, 2013

Terapia Litio Risposta al LITIO in 20 pazienti con Mania Acuta e Stato misto Himmelhoch et al. 1996 Manna, 2013

Sali di Litio In uno studio retrospettivo tra maniacali puri e misti non sono state evidenziate differenze nell’efficacia terapeutica tra Litio, Carbamazepina e Valproato rispetto al tasso di remissione. Il Litio è risultato equivalente all’Aripiprazolo nel trattamento degli S.M.M. McIntyre & Yoon, 2012 La sua efficacia sull’impulsività e la suicidalità ne suggerirebbe l’impiego negli SMM, ma dati controllati in proposito mancano. Muniza, 2009; Malhi et al. 2012 Manna, 2013

Terapia Carbamazepina Dilsaver et al. 1996 Indicato come farmaco di prima scelta da solo o associato ad altro stabilizzatore o antipsicotico atipico. Dilsaver et al. 1996 19 pazienti, Mania Acuta, Carbamazepina (cbz) vs Placebo (plb). Pots et al. 1987 Manna, 2013

Terapia Carbamazepina Riduzione disforia e sintomi depressivi. Indicato come prima scelta da solo o associato ad altro stabilizzatore o antipsicotico atipico. Riduzione disforia e sintomi depressivi. Non significativo miglioramento dei sintomi depressivi. Post et Uhde, 1987 Riduzione sintomi depressivi negli stati misti migliore che sintomi depressivi isolati. Dilsaver et al. 1996 Manna, 2013

Terapia Carbamazepina In due studi RC vs placebo a tre settimane la Carbamazepina è risultata efficace nel trattamento di mania acuta e mista. Un’analisi post hoc ha dimostrato una riduzione dei punteggi a YMRS ed HAM-D nei pazienti con mania mista. Weisler et al. 2004; 2005; 2006 Il farmaco mantiene un elevato potenziale di interazioni farmaco-cinetiche che ne consigliano un uso di seconda scelta in soggetti intolleranti o non responder. Gonzales-Pinto et al. 2007 Manna, 2013

Terapia Oxcarbazepina Il vantaggio potenziale della Oxcarbazepina, un ketoderivato della Carbamazepina, rispetto al composto madre, è l’assenza di interazioni farmacocinetiche. Allo stato attuale non sono disponibili studi controllati di Oxcarbazepina negli Stati Misti. Manna, 2013

Terapia Valproato E’ stato dimostrato essere superiore al placebo nel ridurre i sintomi degli stati misti, specie se presenti sintomi della sfera depressiva. Golberg et al. 1996 Swann et al. 1998 Buona risposta in profilassi. Calabrese et al. 1990 Manna, 2013

Terapia Valproato Il Valproato è risultato superiore al placebo in uno studio RC a tre settimane in 364 pazienti ospedalizzati, maniacali o misti. Bowden et al. 2006 Uno studio in aperto ha confermato l’efficacia del Valproato su pazienti anziani con Mania Mista. Mc Farland et al. 2006 Uno studio in aperto ha confermato l’efficacia del Valproato su pazienti rapid cyclers con Mania Mista. Calabrese et al. 1992 Manna, 2013

Terapia Valproato weeks Acute mania or mixed state, 154 inpatients over 16 weeks, lithium vs divalproex vs plb Schwann et al. 1999 Manna, 2013

Terapia Valproato Una metanalisi dei quattro principali studi sul trattamento della depressione bipolare ha evidenziato una superiorità del Valproato nei confronti del placebo sui sintomi depressivi. Smith et al. 2010 In sintesi il Valproato è efficace nel trattamento a breve termine degli Stati Misti. Manna, 2013

Terapia Lamotrigina Calabrese et al. 1999 Sintomi Sintomi depressivi maniacali Studio di 48 settimane su 31 pz Ipomaniacali, Maniacali, Stato Misto Riduzione dei sintomi depressivi (17-HDRS) Riduzione dei sintomi maniacali (MMRS) Calabrese et al. 1999 Manna, 2013

Terapia Lamotrigina Ha dimostrato, in una metanalisi di 5 studi, un’efficacia superiore al placebo in pazienti con Depressione Bipolare acuta. Geddes et al. 2009 Efficace nella profilassi della Depressione Bipolare, maggiormente nei confronti degli episodi depressivi, ma non vi sono studi controllati a sostegno della sua efficacia negli Stati Misti. Goodwin et al. 2004 Manna, 2013

Altri anticonvulsivanti Terapia Altri anticonvulsivanti Gabapentin, Topiramato, Zonisamide etc. Mancano studi controllati sullo stato misto. Eventuale indicazione in associazione ad altro stabilizzatore. Chengappa et al. 2000; 2001. Manna, 2013

Terapia elettroconvulsivante (ECT) Buoni livelli di evidenza per l’uso di ECT come trattamento antimaniacale e antidepressivo negli Stati Misti Bipolari. Risposta ECT > litio Small et al. 1991 Il trattamento con ECT da solo è efficace anche nei casi in cui un trattamento psicofarmacologico di combinazione ha fallito. Dilsaver et al. 1993 Manna, 2013

Terapia elettroconvulsivante ECT Indicata nel trattamento dell’episodio acuto e dei pazienti non-responders. Dilsaver et al. 1996 Small et al. 1989 I pazienti con Stato Misto hanno bisogno di un numero maggiore di sedute rispetto ai pazienti con Mania “pura”o Depressione “pura” Ciaparelli et al. 2001 Manna, 2013

Terapia Antipsicotici Studi condotti su pazienti bipolari, non disegnati per valutare specificamente gli Stati Misti. Mancano dati sufficienti sulla sottopopolazione con Stato Misto Depressivo. Manna, 2013

Terapia Antipsicotici tipici Usati da soli o in combinazione con litio per il controllo rapido dei sintomi maniacali acuti in corso di episodio misto. Sachs et al. 2003 Collom, Vieta et al. 2003 Manna, 2013

Terapia Antipsicotici tipici vs atipici Mania acuta e Stato Misto, 12 settimane Antipsicotici tipici vs atipici Aloperidolo (219 pz) vs Olanzapina (234 pz) differenza non significativa Tohen et al. 2003 Manna, 2013

Terapia Antipsicotici tipici vs atipici Mania Acuta, 150 pz, doppio cieco, Alo + Li o Vlp vs Risper + Li o Vlp vs Plb Aloperidolo e Risperidone entrambi più efficaci del placebo Sachs et al. 2002 % Manna, 2013

Terapia Risperidone Studi su gruppi di pazienti con mania e stati misti. Riduzione sia dei sintomi maniacali che depressivi in popolazione di bipolari con studio doppio cieco Vs placebo e aloperidolo. Segal, Berk. 1998 Vieta et al. 2001 Manna, 2013

responders Terapia Risperidone 75 pazienti Risperidone + Mood Stab vs 76 pazienti Plb + Mood Stab mania e stati misti Yathman et al. 2003 % Manna, 2013

Terapia Risperidone In associazione a stabilizzatori dell’umore (litio, carbamazepina, divalproato) riduce sintomi maniacali in pazienti bipolari Sachs et al. 2002 Vieta et al. 1998 Risperidone associato a litio ha efficacia paragonabile ad aloperidolo associato a litio per ridurre sintomi maniacali Segal, Berk. 1998 Manna, 2013

Terapia Olanzapina Usata in monoterapia è efficace su stati misti e mania, con riduzione della durata dei sintomi depressivi. Tohen, Jacobs et al. 2000 Manna, 2013

Terapia Olanzapina Tohen et al. 2000 % 115 pz mania acuta o stato misto, 4 sett doppio cieco randomizzato Olanzapina vs Placebo, il 50% responders. Tohen et al. 2000 % Manna, 2013

Terapia Olanzapina Tempi di remissione stimati per i pazienti in uno studio randomizzato in doppio cieco, Divalproex / Olanzapina nel trattamento della Mania Acuta o dello Stato Misto . Remissione definita come punteggio 12 sulla Young Mania Rating Scale all’endpoint. Tempo di remissione significativamente più breve nel gruppo olanzapina. Tohen, Jacobs et al. 2000. Manna, 2013

Terapia Olanzapina Associata a litio o valproato è più efficace rispetto a stabilizzante in monoterapia, anche a lungo termine (studio 49 sett) Tohen, Sanger et al. 1999 Baker et al. 2003 Manna, 2013

Terapia Olanzapina Se associata a due stabilizzanti dell’umore (litio + valproato o litio + carbamazepina) la cui risposta è parziale, è più efficace. Tohen, Chengappa et al. 2002 Manna, 2013

Terapia Clozapina p>0.01 19 pazienti Miglioramento della sintomatologia 19 pazienti Mania o Stato Misto Clozapina vs Usual Treatment 1 year. Suppes et al. 1999 p>0.01 % Manna, 2013

Terapia Quietapina Gli studi registrativi di quetiapina nel trattamento della Mania Acuta escludevano i pazienti con Stato Misto. Bowden et al. 2005 McIntyre et al. 2005 Uno studio RC di Quetiapina RP ne ha dimostrato l’efficacia in pazienti bipolari I con mania pura o mista (non è stata riportata un’analisi separata dei due sottogruppi). Cutler et al. 2011 Manna, 2013

Terapia Aripiprazolo Dimostrata efficacia sui sintomi maniacali. Mancano studi diretti e specifici sugli SM. Jody et al. 2002 L’efficacia negli SMM è stata valutata in un’analisi cumulativa post hoc di due studi RC Vs placebo, a tre settimane su pazienti con mania acuta. Il farmaco è risultato efficace sia sulla YMRS sia sulla MADRS. Suppes et al. 2008 Manna, 2013

Terapia Asenapina Dimostrata efficacia (5 o 10 mg X 2 / die) sui sintomi maniacali vs placebo con efficacia non inferiore alla olanzapina. Mc Intyre al. 2009; 2010 Efficacia sui sintomi depressivi in pazienti maniacali o misti con riduzione significativa punteggio MADRS rispetto al basale in 7 giorni. Szegedi et al. 2011 Manna, 2013

Terapia Asenapina Efficace negli Stati Misti all’analisi post hoc con estensione dello studio a 9 settimane e riduzione del punteggio YMRS e MADRS significativa alla terza settimana. Azorin et al. 2012 Stabilizzazione del Disturbo Bipolare, efficacia su sintomi maniacali e depressivi nei pazienti con Stato Misto e non viraggio come valore aggiuntivo. Mc Intyre al. 2009; 2010 Szegedi et al. 2011 Manna, 2013

Terapia Asenapina Manna, 2013 Mc Intyre al. 2009; 2010

Terapia Asenapina Manna, 2013

Terapia Asenapina Mc Intyre R.S., Cohen M., Zhao J., Alphs L., Macek T. Panagides J. Asenapine in the treatment of acute mania in bipolar I disorder: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial Journal of Affective Disorders, Vo. 122, Issue 1-2, April 2010, Pages 27–38 Manna, 2013

Terapia Asenapina Manna, 2013 Mc Intyre al. 2010

Terapia Asenapina Variazioni su YMRS total score (sopra) e CGI-BP mania severity score (sotto) rispetto alla valutazione basale nella popolazione ITT con LOCF. Dati presentati come LS mean ± SEM. CGI-BP = Clinical Global Impression for Bipolar Disorder scale; ITT = intent to treat; LOCF = Last Observation Carried Forward; LS = Least Squares; YMRS = Young Mania Rating Scale. aP ≤ 0.05; bP ≤ 0.01; cP ≤ 0.001; dP ≤ 0.0001 vs placebo. eP < 0.05; fP < 0.01 vs olanzapine (based on post hoc analysis conducted at day 21 only). Mc Intyre al. 2010 Manna, 2013

Terapia Asenapina Efficacia nella prevenzione delle ricadute Vs placebo Kaplan-Meier Estimation of percent of relapse for Asenapine and Placebo Manna, 2013

Terapia Asenapina Efficacia su PANSS, LOCF, MMRM rispetto a farmaci di confronto (Olanzapina, Aloperidolo) Szegedi et al. 2012 Manna, 2013

Terapia Asenapina Quoziente di rischio di mancata efficacia rispetto a farmaci di confronto Szegedi et al. 2012 Manna, 2013

Farmaci Anti-Maniacali Indispensabili nel trattamento degli Stati Misti Bipolari Valproato di Sodio e Carbamazepina sono da preferirsi al Litio Efficacia anti-maniacale simile negli Stati Misti, con effetto variabile del trattamento sulla componente depressiva Manna, 2013

Antipsicotici Atipici Questi farmaci sono utili nel trattamento degli Stati Misti Bipolari. I risultati ottenuti sui soggetti con stato Misto Bipolare entro campioni di studio più ampi indicano effetti terapeutici. Alcuni studi “case report” indicano effetti positivi dall’aggiunta di olanzapina. Ketter et al. 1998 Manna, 2013

Opzioni anti-maniacali Sali di Litio Sodio Valproato (Depakin) Carbamazepina (Tegretol) Oxcarbazepina (Tolep) In fase di studio Topiramato (Topamax) Zonisamide (Zonegran) Levetiracetam (Keppra) Manna, 2013

Opzioni anti-maniacali Clozapina Olanzapina Risperidone Quetiapina Ziprasidone Aripiprazolo Nuovi antipsicotici atipici in diverse fasi di studio Manna, 2013

peggiorano la sintomatologia. Terapia Stati Misti Antidepressivi Controindicati: peggiorano la sintomatologia. Kruger et al. 2005 Manna, 2013

Uso degli antidepressivi Gli Stati Misti Bipolari possono essere indotti o aggravati dall’uso di antidepressivi. Akiskal & Mallya, 1987; Allan & Harris, 1987 L’uso di antidepressivi può aumentare l’instabilità affettiva in soggetti vulnerabili. Wehr & Goodwin, 1987; Akiskal, 1994 Usare con prudenza quando: la Mania è sostanzialmente controllata da uno o più stabilizzatori dell’umore; la severità della depressione protegge dalla manifestazione di comportamenti auto o eteroaggressivi. Montgomery et al. 2000 Manna, 2013

Cos’è meglio ?

Associazioni possibili Litio + anticonvulsanti Anticonvulsanti + antipsicotici atipici Litio + antipsicotici atipici Tripla associazione ? Antipsicotico atipico + altro antipsicotico atipico ? Anticonvulsante + altro anticonvulsante ? Manna, 2013

Questioni ulteriori Dopo lo stabilizzatore dell’umore di prima scelta, quale è il farmaco di combinazione preferibile per i pazienti in Stato Misto Bipolare ? Quando va iniziato un trattamento antidepressivo ? Quali sono le definizioni nosografico-diagnostiche più utili di Mania “Disforica” o “Mista” ? Quali sono le implicazioni cliniche e terapeutiche della sintomatologia “Mista” sub-sindromica ? Manna, 2013

Conclusioni 1 Gli stati misti rappresentano una espressione clinica dei disturbi dell’umore di difficile diagnosi e terapia, con un decorso meno favorevole È necessario individuare rigorosi criteri diagnostici per un inquadramento clinico corretto ed una specifica terapia Manna, 2013

Conclusioni 2 Fare attenzione a sintomi quali: umore irritabile, accelerazione flusso del pensiero, aumento dell’energia e aumento dell’aggressività in pazienti con depressione. Schwarzman & Lafer, 2004 Manna, 2013

Conclusioni 3 Se gli stati misti depressivi non vengono identificati, ma trattati come stati depressivi semplici vi può essere: un peggioramento della sintomatologia dell’episodio, aumento del rischio suicidario, peggioramento del decorso clinico. Indagare sempre la storia e la familiarità per episodi affettivi e per suicidarietà. Manna, 2013

Conclusioni 4 Gli stati misti sono manifestazioni nucleari del disturbo maniaco-depressivo. Gli stati misti sono sotto-diagnosticati. I modelli nosografici proposti da ICD 10 e DSM V possono essere inadeguati alla pratica clinica sul paziente misto, nel mondo reale. In questi sistemi diagnostici sono scarsamente rilevati specifici sintomi quali: perplessità emotiva, instabilità emotiva, impulsività, aspetti psicotici, etc. L’errato inquadramento diagnostico del paziente può influenzare sia la scelta terapeutica sia l’outcome a breve e lungo termine. Manna, 2013

Stati Misti dell’Umore Grazie per l’attenzione Vincenzo Manna Neurologo Psichiatra Psicoterapeuta Dirigente Responsabile Day Hospital Psichiatrico DSM ASL Roma H Albano Laziale Docente di Psichiatria Università “Sapienza” di Roma Corsi di Laurea in Logopedia e Fisioterapia Sede di Ariccia