Definizioni Si definiscono “farmaci” le sostanze chimiche usate per prevenire o curare malattie nell’uomo, negli animali e nelle piante. L’ ”attività” di un farmaco è il suo effetto farmacologico sul soggetto (ad es. effetto analgesico, b-bloccante, antibiotico, etc..). La “potenza” è una misura dell’effetto farmacologico I farmaci agiscono interferendo con i processi biologici; dunque nessun farmaco è completamente sicuro. Tutti i farmaci presentano “effetti collaterali” indesiderati.

Attività : antiinfiammatoria e analgesica Effetti collaterali: irritazione gastrica, attività anticoagulante Aspirina Attività : potente antidolorifico (usato nei malati di cancro terminali) Effetti collaterali: potente attività stupefacente sul CNS Eroina (Diamorfina)

Farmaco Generico Farmaco Copia Farmaco Orfano “Farmaco Omeopatico” “Farmaco Naturale”

Farmaco Generico Farmaco con identica bioequivalenza cinetica (riferita al prodotto finito) con il farmaco di marca non più coperto dal brevetto Identificato con il nome del principio attivo Risparmio del 20% In Italia 11,1% della spesa farmaceutica

Farmaco Copia Farmaco identico come principio attivo all’originale ma con un nome commerciale differente Prima del 1978 era possibile copiare qualsiasi farmaco già in commercio senza chiedere l’autorizzazione all’ azienda che lo aveva inventato Nessun risparmio per il consumatore o per lo Stato

“Farmaci naturali” Fitofarmaci: la sostanza attiva è costituita da una preparazione vegetale e quindi da miscele complesse di composti chimici Caratteristiche terapeutiche proprie che derivano: contemporanea presenza di composti con attività biologiche distinte possibili interazioni fra questi composti

“Farmaci Omeopatici” In Italia non sono considerati dei veri e propri farmaci ma sono considerati come terapia non convenzionale. Per il momento sono stati condotti solo 100 studi clinici. L’efficacia non è provata per tutti i prodotti in commercio. Le terapie non convenzionali vengono comunque applicate in alcune strutture pubbliche.

Farmaci Orfani Destinati alla cura di malattie rare Non sono commercializzati in quanto non hanno un mercato sufficiente per ripagare le spese del suo sviluppo In Europa 1 persona su 2000 è affetta da una malattia rara Nel mondo il numero di malattie rare è stimato intorno a 4 mila

Definizione di farmaco orfano un farmaco non diffuso dall'industria farmaceutica ma che risponde a un bisogno di salute pubblica Concretamente possono presentarsi tre casi : - i prodotti destinati al trattamento delle malattie rare - i prodotti ritirati dal mercato per ragioni economiche e terapeutiche - i prodotti non diffusi (sviluppati): - sia perché derivano da un processo di ricerca non brevettabile; - sia perché riguardano mercati importanti ma non solvibili

Farmaci Orfani In Italia Per stimolare la ricerca le autorità pubbliche hanno implementato degli incentivi per le industrie e per i centri di ricerca 1983 Stati Uniti 1993 Giappone 1997 Australia 1999 Europa In Italia Decreto 8 maggio 2003 autorizza l’impiego di un farmaco al di fuori della sperimentazione clinica quando non esista una valida alternativa terapeutica al trattamento di patologie gravi o malattie rare

Cenni storici Già le popolazioni antiche usano molti prodotti naturali per scopi medicinali. I Cinesi (3000 a.c.) usavano una pianta (Ch’ang shung) per la cura della malaria; Oggi è noto che questa pianta contiene alcaloidi (febrifugina) utilizzati nella cura della malaria. Gli Incas combattevano la febbre e la malaria con la corteccia di Cinchona; da questa pianta è stato estratto il “chinino” ancora oggi usato contro la malaria. Gli Incas usavano masticare foglie di coca come stimolante ed euforizzante; da questa pianta nel 1859 (Wöhler) è stata estratta la cocaina. Ippocrate (V sec. a.c.) raccomandava l’uso dei sali di metalli. Galeno (131-200) contribuì alla diffusione dell’idea che l’uso di miscele di piccole quantità di prodotti naturali potesse curare tutte le malattie.

Tappe salienti dello sviluppo della Chimica Farmaceutica   1618: pubblicazione della London Pharmacopoeia 1700-1800: sviluppo della Chimica Organica A partire dal 1800 entrano nell’uso clinico farmaci di sintesi: etere etilico, acido acetilsalicilico (Aspirina), acido dietilbarbiturico (Veronal), arsfenamina (Salvarsan), etc.. All’inizio del XX secolo nasce la moderna chemioterapia (P. Ehrlich) e l’industria farmaceutica si afferma fino a raggiungere un ruolo di primaria importanza in campo mondiale

Alcuni importanti successi della Chimica Farmaceutica nel XX secolo   scoperta dei sulfamidici (1935) sintesi di nuovi antimalarici derivati dalla chinina avvento della penicillina G (1942) produzione di ormoni steroidici semisintetici (anni ’50) scoperta dell’isoniazide (1952) introduzione in terapia degli antibiotici a largo spettro: cloramfenicolo (1949), ossitetraciclina (1950), ampicillina (1964), cefaloridina (1965) scoperta delle benzodiazepine (1960) scoperta dell’acido nalidixico (1962) avvento dei fluorochinoloni: norfloxacina (1981) avvento degli antifungini imidazolici: chetoconazolo (1983) introduzione in terapia della AZT, primo farmaco anti-AIDS (1987)

Cenni storici

Sviluppo razionale di farmaci di sintesi: Erlich e Hata (1910): Sintesi e produzione di arsfenamina (agente antiprotozoale) Selezionato tra oltre 600 composti sulla base dell’indice chemoterapeutico Tuttavia, tenendo conto della variabilità individuale, oggi si preferisce utilizzare l’indice terapeutico: LD50 : Dose letale richiesta per uccidere il 50% degli animali test ED50: Dose che produce un’ effettiva risposta terapeutica nel 50% del campione test. Più l’indice terapeutico è elevato, maggiore è il margine di sicurezza del farmaco.

l’approccio di Erlich alla drug discovery. Il termine “relazione struttura-attività” (SAR) viene ora usato per definire l’approccio di Erlich alla drug discovery. Esso consiste nella sintesi e nel test farmacologico di una serie di analoghi strutturali. Negli anni ’60 Hansch e Fujita hanno messo a punto un metodo integrato di misure quantitative e determinazioni di relazioni struttura-attività. Nascita del concetto di QSAR (relazioni quantitative struttura-attività) Ranitidina Cimetidina

Scoperta di nuovi composti bioattivi (hits) Metodi razionali Genomica Proteomica Bioinformatica Modellistica molecolare

Scoperta di nuovi composti bioattivi (hits) Metodi razionali La genomica è una branca della biologia molecolare che si occupa dello studio del genoma degli organismi viventi. In particolare si occupa della struttura, contenuto, funzione ed evoluzione del genoma ll genoma umano è composto da un numero, ancora non del tutto confermato, di circa 30.000 geni, presenti su 23 coppie di cromosomi presenti nel nucleo di ciascuna cellula Ogni gene è formato da un tratto di DNA, e contiene una sequenza di coppie di basi azotate

Scoperta di nuovi composti bioattivi (hits) Metodi razionali Dal gene al genoma: i successivi livelli di organizzazione dell'informazione genetica nel DNA di un organismo

Scoperta di nuovi composti bioattivi (hits) Metodi razionali La proteomica studia l’insieme di tutte le proteine di un organismo, con l'obbiettivo di determinarne la sequenza, la funzione, la struttura 3D e le interazioni Molti dei farmaci di uso corrente si prefiggono di curare le malattie sopprimendo, aumentando o regolando le funzioni di specifiche proteine La conoscenza di un numero sempre maggiore di strutture di proteine faciliterà la predizione delle strutture delle proteine bersaglio di farmaci, un’informazione basilare per il drug design

Scoperta di nuovi composti bioattivi (hits) Metodi razionali Sforzi sperimentali per determinare la struttura e le funzioni di molecole biologiche Progetti di sequenziamento del genoma Massa di dati senza precedenti DB di biologia molecolare (geni e proteine) interpretazione bioinformatica Tecniche, strumenti, algoritmi per analizzare, confrontare, classificare

Teoria dei recettori Langley (1905): Le sostanze cosiddette “recettive” del corpo possono accettare sia un composto stimolante, che causi una risposta biologica, sia un composto non-stimolante, che prevenga la risposta biologica. Oggi: concetto di interazione “ligando-recettore”. La teoria dei recettori è oggi uno dei concetti fondamentali della medicinal chemistry. E’ ormai assodato che il binding di un ligando (agente chimico esogeno o endogeno che si lega al recettore) mette in moto una serie di eventi biochimici che determinano un effetto biochimico o farmacologico. Il concetto di recettore ha permesso inoltre la comprensione degli effetti collaterali dei farmaci e l’approccio razionale per il loro superamento.

Farmaci strutturalmente specifici:   esplicano i loro effetti interagendo con componenti cellulari specifici, noti come recettori. Farmaci strutturalmente non specifici: causano i loro effetti senza interagire con recettori specifici. In questo caso sono determinanti le caratteristiche fisiche dei composti. Es.: antiacidi diuretici osmotici mostarde azotate

Meccanismi di azione dei farmaci - Definizioni Ligando: qualunque molecola che si lega a una macromolecola biologica Enzima: biocatalizzatore endogeno; converte 1 o più substrati in 1 o più prodotti Inibitore: ligando che previene il legame di un substrato al suo enzima, in modo sia diretto (competitivo) che indiretto (non competitivo), reversibilmente o irreversibilmente. Trasportatore: proteina che trasporta ioni o molecole lungo la membrana cellulare contro un gradiente di concentrazione e con consumo di energia.

Agonista: ligando di un recettore che media la risposta recettoriale. Antagonista: ligando che impedisce l’azione dell’agonista in modo diretto (competitivo) o indiretto (allosterico). Agonista parziale: antagonista (ad alta affinità) che di per sé ha un’attività intrinseca più o meno pronunciata. Molecola effettrice allosterica: ligando che modifica la funzione di una proteina cambiando la sua struttura 3D o in grado di modulare l’affinità di un recettore per un ligando (es. benzodiazepina / recettore del GABA).

Aspetti fondamentali dei farmaci Il farmaco è “qualunque sostanza usata in un prodotto farmaceutico con lo scopo di modificare o esplorare sistemi fisiologici o stati patologici per il benessere del paziente” (WHO) Il prodotto farmaceutico è “una forma di dosaggio contenente uno o più farmaci insieme ad altre sostanze incluse durante il processo di produzione” (WHO) Liquida (soluzioni, sospensioni e emulsioni) Forme di dosaggio Semisolida (creme, unguenti e gel) Solida (compresse, pasticche, capsule e supposte)

Vie di somministrazione Attività biologica desiderata Via PARENTERALE Via ENTERALE Recettore “target” FLUSSO SANGUIGNO Membrana Membrana (Tratto GI) Recettore “non target” ESCREZIONE DEPOSITO NEI TESSUTI Effetti collaterali indesiderati RENI (urine) POLMONI (gas esalati) INTESTINO (feci)

Molti farmaci sono sia acidi che basi organiche, e si tende Forma del farmaco Molti farmaci sono sia acidi che basi organiche, e si tende ad usarne le forme salificate. Perché si preferiscono i sali? Modifica delle principali proprietà chimico-fisiche come solubilità, stabilità, fotosensibilità e caratteristiche organolettiche Aumentano la biodisponibilità, attraverso le modifiche dell’assorbi- mento, la potenza e la durata dell’efficacia 3) Riduzione della tossicità

Utilizzo del farmaco I farmaci sono utilizzati per uno o più dei seguenti scopi: 1) Fornire all’organismo elementi mancanti (VITAMINE, SALI MINERALI, PROTEINE e ORMONI) 2) Prevenire malattie o infezioni (SIERI e VACCINI) 3) Combattere un’infezione (CHEMOTERAPICI e ANTIBIOTICI) 4) Bloccare temporaneamente alcune funzioni normali (ANESTETICI LOCALI e CONTRACCETTIVI ORALI) 5) Correggere un disturbo funzionale: a) disfunzione (CARDIOTONICI nel trattamento dell’infarto); b) ipofunzione (CORTISONE nell’ insufficienza renale); c) iperfunzione (METILDOPA nell’ipertensione arteriosa) 6) Detossificare l’organismo (ANTIDOTI) 7) Uso come ausiliari diagnostici (Composti RADIOPACHI)

Possiamo distinguere medicamenti che: Modalità di azione Possiamo distinguere medicamenti che: Curano la causa di una malattia Compensano la carenza di una data sostanza Si limitano ad alleviare i sintomi di una malattia

I farmaci che agiscono sugli agenti causali di una patologia sono detti EZIOLOGICI e rappresentano i ‘veri’ farmaci. La maggioranza di essi appartiene alla classe dei chemioterapici, sono quindi utilizzati contro le malattie infettive (antibatterici, antifungini, antivirali) e contro le malattie parassitiche. La loro efficacia si basa sulla capacità di distruggere l’agente invasivo senza danneggiare l’ospite (tossicità selettiva).

In questa categoria sono ragionevolmente da annoverare le sostanze utilizzate da persone sane nella profilassi di alcune patologie (es. vaccini, aspirina e anticoagulanti per prevenire infarti cardiaci; vitamine e antiossidanti per prevenire disordini neurovegetativi). Altri medicamenti possono servire per modificare temporaneamente un processo fisiologico (es. contraccetivi steroidei).

I farmaci SOSTITUTIVI integrano una sostanza mancante, la cui carenza può essere dovuta a: motivi dietetici (es. carenze vitaminiche) disturbi fisiologici (es. insulina nel diabete o estrogeni nella menopausa) Il trattamento sostitutivo può avvenire per un tempo molto breve (es. reidratazione endovenosa in caso di emorragia o di diarrea), o per tutta la vita (morbo di Addison)

I trattamenti SINTOMATICI sono applicati per attenuare o eliminare disturbi originati da uno stato patologico, per eliminare quei sintomi ‘generali’ come febbre, dolore o insonnia. Essi possono svolgere anche una azione più specifica e indirizzata ad un sistema in particolare: esistono infatti farmaci sintomatici per malattie cardiovascolari, neuropsichiatriche, respiratorie, digestive e così via.

Classificazione dei farmaci I farmaci sono classificati secondo vari criteri: Struttura chimica: i farmaci sono raggruppati per struttura o classificazione chimica (alcoli, ammidi, esteri, eteri, lattoni, solfonammidi, uree, etc..). Lo svantaggio di questa classificazione è che farmaci dello stesso gruppo possono avere varie attività farmacologiche. Ad es. tra gli steroidi il testosterone è un ormone sessuale, mentre lo spironolattone è un diuretico e l’acido fusidico è un antibatterico. Testosterone Spironolattone Acido fusidico

Classificazione dei farmaci Azione Farmacologica: I farmaci sono raggruppati sulla base del comportamento farmacodinamico (diuretici, ipnotici, stimolanti del sistema respiratorio, vasodilatatori, etc..). Classificazione chimico-farmaceutica: È una classificazione sviluppata dalla WHO (World Health Organization) che si basa sul modo d’azione del farmaco. Sono 4 le principali classi identificate: 1- Farmaci che agiscono sul CNS (suddivisi in psicotropici e neurologici) 2- Agenti farmacodinamici; agiscono sull’organismo interferendo con le normali funzioni (vasodilatatori, stimolanti della respirazione e antiallergici) 3- Agenti chemoterapeutici; inizialmente si consideravano chemoterapici gli antibiotici e i fungicidi. Attualmente riguarda soprattutto i farmaci usati nella cura del cancro. 4- Farmaci delle malattie metaboliche e endocrine (ormoni, farmaci del sistema endocrino, etc..)

Farmaci attivi sul SNC Il SNC nell’uomo comprende il cervello e il midollo spinale, esso controlla le emozioni, le sensazioni e le funzioni motorie. I farmaci che appartengono a questa categoria includono: Farmaci psicotropi gli antidepressivi, gli ansiolitici e psicotomimetici, che agiscono sulle funzioni mentali e sull’umore.

Farmaci neurologici sono gli anticonvulsivanti per il trattamento dell’epilessia, i sedativi e gli ipnotici per i disturbi del sonno, gli analgesici per sopprimere la sensazione del dolore i farmaci anti-Parkinsoniani.

Agenti farmacodinamici Sono quei farmaci in grado di influenzare le normali funzioni dell’organismo, come l’apparato cardiovascolare (antiaritmici, antianginosi, vasodilatatori, antipertensivi, diuretici, antitrombotici e tutti i preparati che direttamente o indirettamente agiscono sul cuore o sulla circolazione sanguigna). Gli antiallergici e i farmaci che agiscono sul tratto gastrointestinale e sui sistemi respiratorio e genitourinario sono considerati agenti farmacodinamici.

Farmaci Chemioterapici Originariamente venivano considerati appartenenti a questa categoria quei farmaci selettivi nei confronti degli agenti infestanti quali protozoi, funghi, microbi, virus e parassiti, cioè quegli agenti in grado di provocare le malattie infettive. Nel contesto della tossicità selettiva, anche la terapia anticancro è considerata chemioterapia.

Nomenclatura dei farmaci I farmaci hanno 3 o più nomi: 1- Codice Di solito è formato dalle iniziali dell’azienda, del laboratorio o del chimico che lo hanno sintetizzato e da un numero. Non dà indicazioni sulla natura chimica o sulla struttura. Viene abbandonato non appena viene scelto il nome “adeguato”. 2- Nome chimico Identifica in maniera univoca la struttura del farmaco. Viene attribuito secondo precise regole di nomenclatura (IUPAC). Può essere molto complicato e quindi di solito non è adatto all’uso di routine. 3- Nome proprietario E’ il nome selezionato e usato dal produttore. Se un farmaco ha vari produttori, ciascuna azienda assegna un nome. Il nome proprietario può indicare anche un’associazione di principi attivi. 4- Nome non proprietario E’ il nome comune mediante il quale il farmaco è noto come sostanza isolata, indipendentemente dal produttore.