Paolo Mainardi Dante Alighieri: “Il tristo sacco che merda fa di quel che si trangugia". Genova, 22 maggio ‘15 “Il compito principale del microbiota intestinale, nostro ospite, è quello di mantenerci sani. E’ importante ospitarlo bene e mantenerlo sano” Paolo Mainardi DINOGMI- Università di Genova Baptist Hospital of Miami KOLFARMA Srl CENTRO DI NUTRACEUTICA APPLICATA Life style seminar Be4eat “Surprisingly, each of us can be identified by the DNA of our gut microbes”. George Weinstock, Genoma Institute, Washington University

INTESTINO = SISTEMA POSTALE (SVIZZERO) Medicine Tribali: mangiare occhi di animale per problemi alla vista INTESTINO = SISTEMA POSTALE (SVIZZERO) Melatonina BCAAs Fermenti lattici Ferro Ca … Cervello Muscoli Intestino Sangue Ossa

Come studiamo i farmaci che saranno poi assunti oralmente? Patch-clamp Come studiamo i farmaci che saranno poi assunti oralmente? Colture cellulari Fettine di cervello Iniezioni in peritoneo

Dobbiamo scegliere tra la Scienza e la fantascienza Il problema oggi non sono le conoscenze, ma le loro scarse ricadute nella pratica clinica Ci ostiniamo in una visione non scientifica della ricerca nella medicina Karl Popper (1902-1994): una teoria è scientifica se e solo se essa è falsificabile. la scienza si sviluppa in un continuo alternarsi di prove ed errori. basta anche solo una smentita sperimentale per confutarla.

Evidence based medicine Studi sponsorizzati: Sclerosi Multipla: - elevata efficienza dei farmaci, - poco più grave di un influenza ≠ Studi retrospettivi su registri ospedalieri Sclerosi Multipla: - Assoluta inefficacia dei farmaci, - Estrema gravità Randomization Quality of evidence Cross-over Double blind Interferone e Glatiramer acetato INEFFICACI nella Sclerosi Multipla - Filippini G, et al. Interferons in relapsing remitting multiple sclerosis: a systematic review. Lancet. 2003 Feb 15;361(9357):545-52. - Munari LM, Filippini G. Lack of evidence for use of glatiramer acetate in multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2004 Nov;3(11):641.

Quali evidenze? Non è più possibile credere alla maggior parte degli studi clinici pubblicati Perché i risultati favorevoli sono pubblicati e quelli sfavorevoli sono omessi.... il disegno dello studio è scelto per evidenziare i risultati positivi Praticamente è spesso possibile far risultare dai trials clinici, conclusioni molto vicine a ciò che si desidera Mi dispiace giungere a queste conclusioni, alle quali sono arrivata mio malgrado dopo vent'anni come editore del New England Journal of Medicine. Marcia Angell Editor-in-Chief, New England Journal of Medicine Cosa potevamo aspettarci di diverso dopo che abbiamo messo la ricerca della salute nelle mani di multinazionali? Angell Marcia (2009), "Drug Companies & Doctors: A Story of Corruption", New York Review of Books, Vol 56, No 1; 15 January 2009. randomized trials can produce misleading conclusions. inappropriate titration rates or suboptimal dosages or dosing schedules often favouring the sponsor's product over the comparator Emilio Perucca President ILAE Perucca E. What can we learn from clinical trials of anticonvulsant drugs in epilepsy? Eur J Pain. 2002;6 Suppl A:35-44. Ancora oggi 1/3 della popolazione epilettica è farmacoresistente Occorrono nuove idee, nuovi modelli W. Löscher, I.E. Leppik . Critical re-evaluation of previous preclinical strategies for the discovery and the development of new antiepileptic drugs. Epilepsy Research 50 (2002) 17–20

FISICA DEI SISTEMI COMPLESSI La scienza, che per secoli ha cercato di scomporre il mondo in parti semplici, ormai si è convinta che capire le parti è cosa ben diversa dal capire il tutto. Un sistema complesso non è una banale giustapposizione di parti semplici. È strutturato dalle loro relazioni reciproche, che originano proprietà nuove, collettive, irriducibili a quelle dei costituenti. Semplice e complesso

SEROTONINA, MELATONINA DOPAMINA, NORADRENALINA, ADRENALINA ISTAMINA TIRAMINA ISTAMINA DISBIOSI comunicazione INDOLO, SCATOLO

ANSIA DISBIOSI INDOLO, SCATOLO DOPAMINA, NORADRENALINA, ADRENALINA SEROTONINA, MELATONINA DOPAMINA, NORADRENALINA, ADRENALINA ISTAMINA TIRAMINA DISBIOSI ISTAMINA comunicazione INDOLO, SCATOLO

ANSIA DISBIOSI INDOLO, SCATOLO DOPAMINA: agilità SEROTONINA, MELATONINA DOPAMINA: agilità NORADRENALINA: funzioni cognitive, ADRENALINA: forza fisica ISTAMINA TIRAMINA DISBIOSI ISTAMINA comunicazione INDOLO, SCATOLO

TIRAMINA DISBIOSI SEROTONINA, MELATONINA DOPAMINA: agilità NORADRENALINA: funzioni cognitive, ADRENALINA: forza fisica Parkinson? Alzheimer? Affaticamento cronico? ISTAMINA TIRAMINA DISBIOSI ISTAMINA comunicazione

Risultati di studi su animale TRAUMA CRANICO Risultati di studi su animale Days 1 2 3 3 giorni dopo TBI collassa membrana intestinale Membrana intestinale Hang Ch et al, Intestinal mucosa structure after TBI. World J Gastroenterol 2003,9 (12) 2776-2781

Risultati di studi su animale TRAUMA CRANICO Days Agente epilettogeno icv TRAUMA CRANICO Days 1 2 Alcool Stress 3 3 giorni dopo TBI collassa membrana intestinale La quantità di ulcere dipende dalla quantità di agente epilettogeno iniettato nel cervello Membrana intestinale Un danno al cervello produce un danno al sistema GI Hang Ch et al, Intestinal mucosa structure after TBI. World J Gastroenterol 2003,9 (12) 2776-2781 Hung CR, Cheng JT, Shih CS. Gastric mucosal damage induced by arecoline seizure in rats. Life Sci. 2000 May 5; 66 (24): 2337-49.

Produrre una infiammazione intestinale GUT-BRAIN AXIS Membrana intestinale Produrre una infiammazione intestinale ABBASSA La SOGLIA CONVULSIVA Un danno al cervello produce un danno al sistema GI Un danno al sistema GI produce un danno al cervello Capirne i meccanismi ci permette di comprendere meglio il corpo umano Riazi K, Honar H, Homayoun H, Demehri S, Bahadori M, Dehpour AR. Intestinal inflammation alters the susceptibility to pentylenetetrazole-induced seizure in mice. J Gastroenterol Hepatol. 2004 Mar;19(3):270-7.

? Maggiore incidenza nelle donne di: depressione patologie autoimmuni … Patologie gastrointestinali ? Voß U, Lewerenz A, Nieber K. Treatment of irritable bowel syndrome: sex and gender specific aspects. Handb Exp Pharmacol. 2012;(214):473-97 Shyti R, et al. Migraine genes and the relation to gender. Headache. 2011 Jun;51(6):880-90. Qureshi IA, et al. Genetic and epigenetic underpinnings of sex differences in the brain and in neurological and psychiatric disease susceptibility. Prog Brain Res. 2010;186:77-95. Członkowska A, et al. Gender differences in neurological disease: role of estrogens and cytokines. Endocrine. 2006 Apr;29(2):243-56. Tomassini V, Pozzilli C. Sex hormones: a role in the control of multiple sclerosis? Expert Opin Pharmacother. 2006 May;7(7):857-68. Czlonkowska A, Ciesielska A, Gromadzka G, Kurkowska-Jastrzebska I. Estrogen and cytokines production - the possible cause of gender differences in neurological diseases. Curr Pharm Des. 2005;11(8):1017-30. Piccinelli M, Wilkinson G. Gender differences in depression. Critical review. Br J Psychiatry. 2000 Dec;177:486-92.

SINDROME PREMESTRUALE Differente ruolo della donna nella riproduzione della specie: La gravidanza è una sfida immunologica: Un feto antigeneticamente distinto e una placenta si sviluppano nell’utero Il Triptofano controlla la risposta immunitaria Diminuisce nel momento di massima fertilità per impedire attacco anticorpale Triptofano → Serotonina cerebrale = SINDROME PREMESTRUALE N. Carretti, et al. Serum fluctuations of total and free tryptophan levels during the menstrual cycle are related to gonadotrophins and reflect brain serotonin utilization Hum. Reprod. (June 2005) 20 (6): 1548-1553  Turner ML, Healey GD, Sheldon IM. Immunity and inflammation in the uterus. Reprod Domest Anim. 2012 Aug;47 Suppl 4:402-9 Leigh R. Guerin, Jelmer R. Prins, and Sarah A. Robertson. Regulatory T-cells and immune tolerance in pregnancy: a new target for infertility treatment? Hum. Reprod. Update (2009) 15(5): 517-535 

? ? Patologie autoimmuni PRODUZIONE LINFOCITARIA Sistema Immunitario A salve Contro se stessi Buoni Patologie autoimmuni Sistema Immunitario IMPAZZITO!!!!! ? ?

97% ELIMINATI per APOPTOSI (triptofano) PRODUZIONE LINFOCITARIA A salve Contro se stessi Buoni 97% ELIMINATI per APOPTOSI (triptofano) Nelle patologie autoimmuni il sistema immunitario è impazzito o manca l’azione di scrematura?

X X Fe Alterazione nutritiva!!! Fein-Feout=0,05% Epcidina 20-30 mg/die Bassi livelli plasmatici di Fe 3% uomini 20% donne Fein-Feout=0,05% 50% donne gravide Epcidina ERITROCITI 1800 mg Fe Fe MACROFAGI 600 mg Fe 20-30 mg/die X ~30 mg Fe nel sangue Assunzioni ORALI di Fe DIMINUISCONO il Fe plasmatico X DIETA 1-2 mg/die 0,5-2 mg/die

serendipety Storia della farmacologia della depressione Isoniazide: (anti-tubercolosi) primo farmaco antidepressivo. Agisce sulle diammine ossidasi (l’istamina è una diammina). Non applicato nella depressione, in quanto il brevetto stava scadendo. Iproniazide: (anti-tubercolosi) agisce anche sulle monoammine ossidasi (Serotonina). Effetti collaterali: suicidio. Ritirato dopo pochi mesi. Triciclici: dalla ricerca di nuovi farmaci antistaminici (l’istammina è una diammina). Zimelidine: primo SSRIs, ritirato in pochi mesi per effetti collaterali Indalpina: secondo SSRIs, ritirato dopo pochi mesi per effetti collaterali Fluvoxamina (1984): SSRIs effetti collaterali, tra cui induzione di suicidio Paroxetina (1987): SSRIs effetti collaterali, tra cui induzione di suicidio Antistaminico Antistaminico

serendipety Storia della farmacologia della depressione Isoniazide: (anti-tubercolosi) primo farmaco antidepressivo. Agisce sulle diammine ossidasi (l’istamina è una diammina). Non applicato nella depressione Iproniazide: (anti-tubercolosi) agisce anche sulle monoammine ossidasi. Effetti collaterali: suicidio. Ritirato dopo pochi mesi. Triciclici: dalla ricerca di nuovi farmaci antistaminici (l’istammina è una diammina). Zimelidine: primo SSRIs, ritirato in pochi mesi per effetti collaterali Indalpina: secondo SSRIs, ritirato dopo pochi mesi per effetti collaterali Flovoxamina (1984): SSRIs effetti collaterali, tra cui induzione di suicidio Paroxetina (1987): SSRIs effetti collaterali, tra cui induzione di suicidio SSRIs efficacy = placebo efficacy (meta-analisi su oltre 3200 pazienti). (Kirsch I, et al. PLoS Med. 2008 Feb;5(2):e45.) SSRIs don’t reach the brain in enough amount to be able to inhibit serotonin re-uptake. (Pinna G, Costa E, Guidotti A. Curr Opin Pharmacol. 2009 Feb;9(1):24-30) Neutrini più veloci della luce? Si saranno distratti un attimo!

serendipety Storia della farmacologia dell’epilessia KBr: in quanto produce impotenza. Crisi dovute ad eccessiva masturbazione!!!! (Goodman; Gilman (1970). "chapter 10: Hypnotics and Sedatives". The Biological Basis of Therapeutics (4th ed.). London: MacMillan. pp. 121–2). PB: 1904, sedativo ipnotico, 1912 prescritto ad un epilettico come tranquillante. DPH: sintetizzata nel 1908, testata causalmente nel 1938. CBZ: 1960 per nevralgia trigemino, 1965 scoperta anticonvulsiva VPA: sintetizzato nel 1882, nel 1962 scelto come solvente per solubilizzare nuove molecole Levetiracetam: scoperto casualmente in quanto non è risultato efficace nei test di screening (definito “farmaco del futuro”, quale futuro, quello dove avremo capito qualcosa?)

In “Canone della Medicina”, 1025 Avicenna (Ibn Sina). In “Canone della Medicina”, 1025 Il farmaco deve essere testato con tipi contrari di malattia, perché alcune volte un farmaco cura una malattia per le sue qualità essenziali ed un'altra per le sue qualità accidentali. La qualità del farmaco deve corrispondere alla forza della malattia. Per esempio esistono farmaci, il cui calore è minore che la freddezza di alcune malattie, cosicché essi potrebbero non avere effetti su tali malattie. Il tempo di azione deve essere ben osservato, cosicché l'essenziale e l'accidentale non siano confusi. L'effetto di un farmaco deve essere visto accadere costantemente o in molti casi, se ciò non avviene, deve essere considerato un effetto accidentale. Se SSRIs=placebo, allora il suo effetto è accidentale? 24

EFFETTO PLACEBO Effetto accidentale= effetto placebo: 30% nelle pat.neurologiche, 80% nelle pat. psicosomatiche - Odio quando il placebo funziona meglio del farmaco! - I risultati sono a favore del nostro nuovo farmaco. 9 su 10 medici raccomandano il placebo!

Parkinson’s disease: Transplantion of dopamine neurons. Mcrae C et al. Arch Gen Psychiatry 2004; 61:412-420 «The placebo effect was very strong in this study» de la Fuente-Fernández R et al. . Science. 2001 Aug 10;293(5532):1164-6: La dopamina rilasciata correla con il miglioramento anche del gruppo in placebo Relazione dose dipendente tra rilascio ed effetto Effetto comparabile con quello con levodopa e apomorfina Artrite reumatoide Il 30% risponde al placebo nel sottogruppo di pz con pregresse esperienze positive ai farmaci diventa l’83% Morison RAH et al. Placebo responses in an arthritis trial. Ann. Rheum. Dis (1961), 20, 179 Thrasyvoulos P et al: Is rheumatoid arthritis a disease that starts in intestine? A pilot study comparing an elemental diet with oral prednisolone. Postgrad Med J 2007; 83: 128-131 (la mia risposta è SI!)

Condizionamento ambientale dimora somministrazione Muore di over dose se la dose giornaliera gli è somministrata nella gabbi di dimora Ha crisi di astinenza se non gli viene somministrata dopo averlo messo nella gabbia dove è solito riceverla Wilhelmsen I. Brian- gut axsis as an example of bio-psyco social model: Gut 2000; (Suppl IV)47:iv5–iv7 Brain (2008) Gut (2000) Omeostasi = 27

1012 viable bacteria/ g 400-500 different species Number of genes is 50-100 times than in our genoma Io ospito lui!! “Our results suggest that excess caloric consumption is not only a result of undisciplined eating but that intestinal bacteria contribute to changes in appetite and metabolism” Andrew Gewirtz, associate professor of pathology and laboratory medicine at Emory University School of Medicine. The TLR5-deficient mice: 1) Aumento del 20% del peso, presentano: - elevati trigliceridi, colesterolo, pressione sanguigna, - moderato aumento glicemia - aumentata produzione di insulina 2) Ingeriscono circa il 10% in più di cibo. 3) Mostrano “Sindrome Metabolica ” 4) Sviluppano coliti, patologie infiammatorie intestinali. Schultz D, Wolynes PG, Ben Jacob E, Onuchic JN. Deciding fate in adverse times: sporulation and competence in Bacillus subtilis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Dec 15;106(50):21027-34.

Maturazione intestinale

Maturazione intestinale Firmicutes and Bacteroidetes phyla account for >98% of the 16S rRNA sequences detected in the gut microbiota of mammals (Ley et al., 2006).

Li ospitiamo DOPO la nascita Ceppi batterici anaerobi, che erano già presenti sulla Terra milioni di anni prima di noi, gradualmente, progressivamente entrano nel ns corpo, per assolvere alle nostre funzioni vitali

Colostri specie-specifici: Alfa-lattoalbumina Non nasce “imparato” È capace di riconoscere il cibo Il suo pregio è la tolleranza Colostri specie-specifici: L’uomo è l’unico mammifero il cui cervello deve ancora maturare dopo la nascita. Nel latte materno c’è poco Fe? Lo aggiungiamo noi!!!!! Si possono acquisire nuove vulnerabilità, i cui sintomi si possono manifestare anche in età adulta. Quindi non solo encefaliti, epilessie, ma anche SM, SLA, Parkinson, Alzheimer …

L’intestino deve essere mantenuto allenato Secondo la Natura il cucciolo dell’uomo è lattante fino a 4-7 anni. È corretto l’omogeneizzato di vitello a 3 mesi? Si possono acquisire nuove vulnerabilità, i cui sintomi si possono manifestare anche in età adulta. Quindi non solo encefaliti, epilessie, ma anche SM, SLA, Parkinson, Alzheimer …

Il microbiota del neonato è Nella gravidanza si ha una riduzione dei batteri simbiotici In T3 riduzione dei batteri fecali, produttori di butirrato con azione anti-infiammatoria (sono depletati nell’IBS) Da T1 a T3 aumento dei Proteo-batteri, come nelle infiammazioni provocate da disbiosi Questi cambiamenti si protraggono nel primo mese post-partum, e potrebbero: mettere a rischio lo sviluppo di un corretto microbiota del neonato, contribuire negativamente alla formazione del sistema immunitario, con conseguenze anche a lungo termine, es sviluppo allergie INVECE Il microbiota del neonato è SIMILE a quello della mamma a T1 La vera eredità genetica

Cause nutrizionali dell’infertilità, aborti, NON FERTILE FERTILE - Con la PMA forziamo infertilità senza capire e rimuovere i blocchi che la Natura ha messo - Con il parto cesareo o fortemente medicalizzato si trova ad avere quello dell’ostetrica! Attraversamento canale del parto? Contatto skin to skin? … - Importanza della preparazione alla gravidanza

Dopo la menopausa tendenza ad ingrassare Leptina Topi privati del gene che la codifica diventano OBESI anche se a DIETA STANDARD Ormone multiuso La leptina controlla: Assunzione cibo Trasformazione energetica Distribuzione dei grassi Risposta infiammatoria Risposta immunitaria Riproduzione La donna ha livelli doppi dell’uomo Fluttuano durante il ciclo L’obesità provoca la perdita della fluttuazione Bassa Leptina= «amenorrea ipotalamica» Scendono a quelli maschili dopo menopausa LEPTOS = magro Dopo la menopausa tendenza ad ingrassare

Osteoporosi Misogina, gerontofila? In Italia: 5.000.000 persone >80%: donne dopo la menopausa La leptina controlla (anche) il turn-over del tessuto osseo! Siamo certi che l’osteoporosi dipenda da una improvvisa perdita della capacità di assorbire il Ca dalla dieta dopo la menopausa? Che sia utile integrare il Ca? Mangiare Ca per le ossa = mangiare occhi di animale per problemi alla vista - Filip R, Raszewski G. Bone mineral density and bone turnover in relation to serum leptin, alpha-ketoglutarate and sex steroids in overweight and obese postmenopausal women. Clin Endocrinol (Oxf). 2008 Jun 10. - Zoico E et al. Relation between adiponectin and bone mineral density in elderly post-menopausal women: role of body composition, leptin, insulin resistance, and dehydroepiandrosterone sulfate. J Endocrinol Invest. 2008 Apr;31(4):297-302. - Lobo RA. Metabolic syndrome after menopause and the role of hormones. Maturitas. 2008 Apr 11. [Epub ahead of print - Petzel M. Action of leptin on bone and its relationship to menopause. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2007 Dec;151(2):195-9.

Dopo la menopausa tendenza ad ingrassare Leptina Topi privati del gene che la codifica diventano OBESI anche se a DIETA STANDARD Ormone multiuso La leptina controlla: Assunzione cibo Trasformazione energetica Distribuzione dei grassi Risposta infiammatoria Risposta immunitaria Riproduzione La donna ha livelli doppi dell’uomo Fluttuano durante il ciclo L’obesità provoca la perdita della fluttuazione Bassa Leptina= «amenorrea ipotalamica» Scendono a quelli maschili dopo menopausa LEPTOS = magro Dopo la menopausa tendenza ad ingrassare

delle diverse patologie: Epilessia Parkinson Alzheimer Sclerosi multipla SLA Infertilità maschile e femminile Ovaio policistico Placche arteriosclerosi Tumori … INFIAMMAZIONE tissutale come CAUSA PATOGENETICA delle diverse patologie: - «L’infiammazione cerebrale è la CAUSA PATOGENETICA delle crisi epilettiche.» 2010. Vezzani A - Inflammatory responses in the brain parenchyma have been associated with the etiopathogenesis of different neurological disorders, including central nervous system (CNS) infection, brain ischemia, multiple sclerosis, Alzheimer’s disease, and Parkinson’s disease Lima IV, Bastos LF, Limborço-Filho M, Fiebich BL, de Oliveira AC. Role of prostaglandins in neuroinflammatory and neurodegenerative diseases. Mediators Inflamm. 2012: It is becoming increasingly clear that inflammatory responses in the brain … play a significant role in human behaviour in general and, in particular, in ADHD Donev R and Thome J. Inflammation: good or bad for ADHD. ADHD Atten Def Hyp Disorder. 2010; 2: 257-266

Riazi ci dimostra come una infiammazione intestinale cronica possa migrare su altri organi

Co-morbidities Cervello fegato Rene Organi sessuali Epilessia Depressione Cefalee Parkinson Alzheimer Sclerosi Multipla SLA Infertilità Ovaio Policistico Disfunzione erettile Co-morbidities Astenia Disturbi del sonno Organi sessuali Dieta chetogenica da epilessia a tumori La sua efficacia non dipende dai chetoni Mainardi P, Albano C. Is the antiepileptic effect of the ketogenic diet due to ketones? Med Hypotheses. 2008;70(3):536-9. epilessia depressione Alzheimer SLA autismo Parkinson Tumore cerebrale Tumore prostata Neuro-protettivo fegato Disinfiamma l’intestino: -stimola NPY cerebrale come VPA e CBZ Rene Samuel T. Henderson, Ingrid Van der Auwera, Stefaan Wera and Fred Van Leuven. A ketogenic diet reduces amyloid beta 40 and 42 in a mouse model of Alzheimer’s disease. Alzheimer's and Dementia, Volume 2, Issue 3, Supplement 1, July 2006, Pages S637-S638 Patricia Murphy, Sergei Likhodii, Kirk Nylen and W.M. Burnham. The antidepressant properties of the ketogenic diet. Biological Psychiatry, Volume 56, Issue 12, 15 December 2004, Pages 981-983 Neal EG, Chaffe H, Schwartz RH, Lawson MS, Edwards N, Fitzsimmons G, Whitney A, Cross JH. The ketogenic diet for the treatment of childhood epilepsy: a randomised controlled trial. Lancet Neurol. 2008 Jun;7(6):500-6. Evangeliou A, Vlachonikolis I, Mihailidou H et al. Application of a ketogenic diet in children with autistic behavior: pilot study. J Child Neurol. 2003;18(2):113-8

Il microbiota intestinale controlla la permeabilità della BBB Neuroinfiammazione Ruolo del sistema istaminergico nella disfunzione della BBB nelle patologie neurologiche Bañuelos-Cabrera I, et al. Role of Histaminergic System in Blood-Brain Barrier Dysfunction Associated with Neurological Disorders.Arch Med Res. 2014 Nov;45(8):677-686. Caro Paolo, ipotesi interessanti – sono convinto io stesso che fenomeni infiammatori periferici possano avere effetto epilettogeno, almeno in presenza di alterazioni della blood brain barrier. Emilio Perucca Braniste V, et al. The gut microbiota influences blood-brain barrier permeability in mice. Sci Transl Med. 2014 Nov 19;6(263):263ra158 Il microbiota intestinale controlla la permeabilità della BBB L’aspirina controlla le crisi in tipi di epilessia fortemente farmacoresistenti Ma L, et al. Aspirin attenuates spontaneous recurrent seizures and inhibits hippocampal neuronal loss, mossy fiber sprouting and aberrant neurogenesis following pilocarpine-induced status epilepticus in rats. Brain Res. 2012 Aug 21;1469:103-13.

Co-morbidities Cervello fegato Rene Organi sessuali Epilessia Depressione Cefalee Parkinson Alzheimer Sclerosi Multipla SLA Infertilità Ovaio Policistico Disfunzione erettile Co-morbidities Astenia Disturbi del sonno Organi sessuali L’aspirina controlla le crisi in tipi di epilessia fortemente farmacoresistenti Ma L, et al. Aspirin attenuates spontaneous recurrent seizures and inhibits hippocampal neuronal loss, mossy fiber sprouting and aberrant neurogenesis following pilocarpine-induced status epilepticus in rats. Brain Res. 2012 Aug 21;1469:103-13. Animali sottoposti a stress (acuto) hanno meno crisi se sottoposti a modello sperimentale fegato Oliviero A et al. Anticonvulsant effeccts of stress. Brain Res. 1983; 18: 271 (1):193-5 Rene Curcumina definita agente neuroprotettivo Alfa-lattoalbumina specifico prebiotico intestinale.

Azioni intestinali dell’alfa-lattoalbumina Stomaco Corpus Antrum Duodeno Digiuno Ileo Colon gel sol gastrite cronica atrofia gastrica …

H+ HCO3- pH 7 pH 1.2 pH 5- 7 pH 5-6 pH 2 pH 1.2 muco H2O + CO2 pH 7 Pompa protonica H+ pH 7 pH 1.2 pH 5- 7 pH 5-6 pH 1.2 pH 2 muco H2O + CO2 Demolisce cibo e Agenti patogeni HCO3- pH 7 IPP: farmaci demenziali

La dieta supera un danno genetico Topi geneticamente modificati per asma, non manifestano asma se esposti ad allergene, dopo dieta ricca di fibre Topi modificati geneticamente per obesità, perdono peso con dieta ricca di SCFAs

Maggiore è il numero di parole, maggiore è la complessità dell’organismo, Maggiore la complessità dell’ordine: Dormi! Mi sembra che tu sia stanco, ti consiglierei di riposare Il DNA esprime un comando attraverso una parola (GENE) es FERMATI una frase (più GENI) es FERMATI ALLA STAZIONE DNA: CONTIENE L’INFORMAZIONE RNA: LA TRASMETTE PROTEINE: LA ESPRIMONO Microbiota intestinale: 10 volte le ns cellule

4 milioni di unità geniche Ns “ospite”, il microbiota intestinale: 4 milioni di unità geniche Ns cellule: 24.000 unità geniche (la pianta del riso: oltre 40.000 unità geniche) I comandi li fornisce il microbiota, Noi, al più, mettiamo qualche virgola - Dai, riposati! - Perché non ci corichiamo? - Cosa dici se andiamo a dormire?

Il carapace sta alla tartaruga, come noi al microbiota

DIETE In base ai gruppi sanguigni Crudista Paleolitica Iperproteiche Vegetariana, Vegana …

Devo stare attenta a ciò ti prego curami, sto morendo!!! L’infiammazione è il modo di comunicare dei ns organi. Gestita dal microbiota intestinale, un esercito 10 volte più numeroso di noi. Un intestino DEBOLE perde la capacità di gestire i processi infiammatori, normalmente provocati dal cibo, chi più chi meno. Diventa intollerante e ce lo manifesta mediante le reazioni avverse al cibo Sono così delicata… Devo stare attenta a ciò che mangio ti prego curami, sto morendo!!!

svitare lampadine spie Diete a privazione = svitare lampadine spie

CARNIVORI ERBIVORI GRANIVORI UOMO? FRUGIFERI Enzima uricasi per acido urico Maggiore attività enzimatica Intestino più corto Diete ricche di carboidrati: diabete CARNIVORI Hanno gozzo per farli germogliare (più digeribili) ERBIVORI GRANIVORI UOMO? Hanno 4 stomaci per le crocifere Legumi: carboidrati + proteine FRUGIFERI Abbiamo amilasi per digerire carboidrati della frutta

Le cellule dei mammiferi gradiscono una dieta chetogenica Macronutrienti necessari alla cellule di tutti i mammiferi Carboidrati Da 0% a 16% Proteine Da 15% a 25% Grassi saturi e monoinsaturi Da 56% a 77% Grassi polinsaturi Da 1% a 11% Le cellule dei mammiferi gradiscono una dieta chetogenica

L’erbivoro ricava i SFCAs dalle fibre Il carnivoro mangia carne grassa (70% grassi) Il necrofago mangia carne putrefatta Nessun mammifero mangia carne magra poco putrefatta

intestino cervello

Qual è la nostra dieta ottimale? - Stomaco piccolo - Piccolo intestino lungo - Colon corto Incapacità a demolire proteine complesse Elevata superfice di contatto per patogeni Scarsa produzione di SCFAs Qual è la nostra dieta ottimale?

Grassi Carboidrati Proteine Limite delle diete Utili Buoni Cattivi Grassi Olio Oliva Vegetali Animali Basso Indice Glicemico Alto Indice Glicemico Carboidrati FOS Proteine Vegetali Animali

NON SPEGNE LE CRISI, MA AUMENTA LA SOGLIA CONVULSIVA - Occorrono somministrazioni ripetute Protegge da entrambe le crisi indotte da Pilocarpina. Entrata nei programmi di screening nuovi farmaci dell’NIH (USA) - Somministrazioni ORALI aumentano la sintesi di serotonina cerebrale - Confermata l’azione serotoninergica nell’uomo - Dopo 3 settimane di trattamento i topi audiogenici continuano ad essere protetti da crisi per almeno un mese NON SPEGNE LE CRISI, MA AUMENTA LA SOGLIA CONVULSIVA

ALAC in pediatric migraine: 42 children Dopo 3 mesi di ALAC: MoA (da 9.81±2.44 a 6.18±1.73 attachs/month) Bristol stool test: type 2 stool (da 64% a 38%)

ALAC in autism Il 12 febbraio ‘15 la FDA ha firmato uno studio su 2000 bambini autistici in Florida

LIBERIAMO I CELIACI DAL GLUTEN-FREE Prof Mainardi, la contatto per metterla al corrente dei risultati ottenuti su mia figlia celiaca. Seguendo i suoi consigli, ho creato appunto un percorso alimentare associato all'Alfalattoalbumina e zinco e ho iniziato con mia figlia celiaca il 07/Marzo/2015 questo percorso. Ieri sera ho fatto mangiare a mia figlia 1/4 di pizza normale e questa mattina non aveva nessuno dei classici sintomi che normalmente avrebbe manifestato anche solo con il contatto, esempio il pongo! Le sono infinitamente grato e la ringrazio anche da parte di mia figlia con tutto il cuore. Il mondo grazie a lei è molto più bello e mi auguro che nel mondo medico possa crescere sempre più la coscienza e la vocazione di una professione che non è un lavoro ma molto di più. GRAZIE, GRAZIE, GRAZIE.

ISTAMINA AMINE VASOATTIVE Il primo mediatore chimico ad entrare in funzione nell’infiammazione acuta è spesso l’istamina e, se l’alterazione è di modesta entità, rimane anche l’unico. Infatti, di norma l’istamina è responsabile soltanto delle alterazioni vascolari che si attuano nei primi 15-30 minuti. Si trova soprattutto nei mastociti presenti nel connettivo adiacente ai vasi sanguigni (anche nei basofili e piastrine) Viene liberata in risposta a vari stimoli: lesioni fisiche (traumi, freddo, calore) legame degli Ab ai mastociti anafilotossine (frammenti del compl) neuropeptidi; citochine, etc causa: vasodilatazione delle arteriole, aumento della permeabilità delle venule

Ruolo fisiopatologico dei mastociti nella: Arteriosclerosi, Ipertensione, Ischemia, Infertilità maschile, Patologie autoimmuni, es: Artrite reumatoide Sclerosi Multipla, Sindrome del dolore vescicale, Ansia, Alzheimer Dolore Obesità Diabete mellitico … Anand P, Singh B, Jaggi AS, Singh N. Mast cells: an expanding pathophysiological role from allergy to other disorders. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2012 Jul;385(7):657-70

L’oggetto principale della comunicazione è la riparazione L’infiammazione è il processo con cui CONTINUAMENTE ripariamo i nostri tessuti Processo gestito dal MICROBIOTA intestinale

Per riparare PRIMA DEMOLIAMO

Le nostre citochine provocano la necrosi dei tessuti

Poi altre citochine vanno a RICOSTRUIRE che abbiamo in abbondanza e che sostituiamo quando le usiamo

Un’infiammazione cronica intestinale fa si che siano prodotte citochine incapaci di reclutare le nostre staminali Quindi gradualmente, progressivamente ci AMMALIAMO Stig Bengmark, Acute and ‘‘chronic’’ phase reaction - a mother of disease. Clinical Nutrition (2004) 23, 1256–1266

L’alfa-lattoalbumina aumenta il rapporto IL-1ra/IL-1 aumentando le capacità riparative Rusu D et al. A bovine whey protein extract can enhance innate immunity by priming normal human blood neutrophils. J Nutr. 2009 Feb;139(2):386-93. Parte IX

Componenti di bassa qualità Infiniti pezzi di ricambio 60 trilioni di cellule continuamente esposte a stressogeni ambientali Continue funzioni antistress per mantenere omeostasi Progetto uomo: Componenti di bassa qualità Infiniti pezzi di ricambio Abili e numerosi meccanici

GRAZIE PER L’ATTENZIONE Nel 2010 sono stati pubblicati oltre 340.000 studi clinici controllati una stima di oltre 17 milioni di persone arruolate più di 5 milioni guarisce al non farmaco Dio creò l’uomo alla fine della settimana, quando ormai era stanco? APPLICARE CONOSCENZE LE GRAZIE PER L’ATTENZIONE www.gutbrainaxis.org