Nella maggior parte dei mammiferi,pesci,anfibi l’enzima uricasi degrada l’acido urico, meno solubile, in allantoina, sostanza altamente idrosolubile, con conseguente bassa concentrazione degli urati (circa 2 mg/dL. nei mammiferi) Sauri e Uccelli eliminano con gli escrementi l’acido urico proveniente sia dal ricambio purinico che, in gran parte, dalla sintesi e trasformazione epatica dell’ urea

20 MILIONI DI ANNI FA… Gli ominidi e i grandi primati (Chimpanzé, Gorilla, Orangutan e Gibbone) perdono gradualmente il gene dell’enzima urato- ossidasi (uricasi) e quindi vanno acquisendo valori più elevati di acido urico plasmatico.

Uricemia normale 3- 6 mg/100ml Uricemia normale 4,5-7 mg/100ml DONNE UOMINI

LO SVANTAGGIO VANTAGGIOSO: l’ ipotesi della mutazione “favorevole” La scomparsa dell’uricasi sarebbe stata una mutazione favorevole per ominidi e primati che andavano assumendo la posizione eretta e che avevano una alimentazione prevalentemente vegetariana, povera di sale. L ’aumento dell’ uricemia avrebbe consentito il mantenimento di una pressione arteriosa adeguata attraverso la stimolazione del sistema renina-angiotensina) e inducendo sodio-sensibilità. Watanabe S et all., Hypertension 2002:40,335

IL VANTAGGIO “SVANTAGGIOSO” : uricemia e ipertensione arteriosa Uno studio clinico su 30 adolescenti con ipertensione essenziale e con uricemia pari o superiore a 6 mg/dl. l’Allopurinolo determina riduzione significativa della P.A. fino a normalizzazione nel 70% dei casi e riduzione dell’attività reninica plasmatica. Secondo gli autori, l’ipertensione essenziale sarebbe all’esordio urato-sensibile e sodio-insensibile, diventando sodio-sensibile e urato-insensibile col progredire delle alterazioni vascolari. Feig DI et all. JAMA.2008;300(8):924-32

IL VANTAGGIO “SVANTAGGIOSO” : uricemia e rischio cardio-vascolare Nonostante gli studi susseguitisi negli ultimi decenni è rimasto a lungo controverso il rapporto di causalità tra acido urico e rischio cardio-vascolare: se il Framingham Hearth Study (1999) concludeva per la sua assenza, studi più recenti come il LIFE (2004) e il Rotterdam (2006) lo ritengono plausibile. Tuttavia in studi traversali è stata riscontrata una forte associazione tra IMT (Intima Media Thickness) carotidea e livelli di acido urico. Montalcini et all Inetrn Emerg Med.2007 ;2(1):19-23 Tavil Y et all.Atherosclerosis.2008; 197(1):159-63

ACIDO URICO ED ENDOTELIO : attrazione fatale E’ stato ipotizzato che l’aumento dell’acido urico plasmatico provochi alterazione endoteliale attraverso la produzione di anioni superossido, il decremento della NO-sintetasi della macula densa, l’aumento della renina iuxtaglomerulare. La somministrazione di un ACE-inibitore (Enalapril) e di uno stimolante della sintesi di NO (L-arginina) previene l’insorgenza di ipertensione e danno renale in ratti resi iperuricemici con la somministrazione di un inibitore dell’uricasi. Khosla U et all, Kidney International 2006;67: Già negli anni ’ 80 in uno studio su soggetti iperuricemici erano stati osservati depositi di cristalli di urato nelle pareti dei vasi con conseguente attivazione dei granulociti neutrofili e danneggiamento dell’endotelio. Boogaerts MA,et all Thromb Haemostas 1983;50:

ACIDO URICO CONVITATO DI PIETRA NELLA SINDROME METABOLICA? La sindrome metabolica si associa ad aumento dell’uricemia L’iperinsulinemia è in grado di ridurre l’escrezione renale di acido urico ma… …se fosse l’iperuricemia a precedere (e causare)l’insorgenza della sindrome metabolica?

ACIDO URICO SOTTO ACCUSA L’acido urico indurrebbe alterazioni infiammatorie e ossidative nell’adipocita, processo chiave per lo sviluppo della sindrome metabolica. L’enzima xantina ossidasi è espresso nelle cellule adipose ed ha un ruolo critico nella regolazione dell’adipogenesi, come dimostrato in topi privati di tale enzima che presentano massa adipocitaria dimezzata rispetto ai controlli C heung KJ et all Cell Metab 2007;5:

QUESITO E’ possibile ipotizzare che una iperespressione della xantina ossidasi sia all’origine sia dell’aumento dell’acido urico che dell’aumento dell’adipogenesi?

IL BENEFICIO DEL DUBBIO Non c’è accordo sul ruolo causale dell’acido-urico nella ipertensione arteriosa: l’iperuricemia sarebbe dovuta all’aumento del riassorbimento prossimale di sodio e acido urico come risposta alla diminuzione del flusso plasmatico renale dovuto all’aumento delle resistenze vascolari oppure come effetto di un incremento di stress ossidativo. Studi recenti ipotizzano che l’uricemia costituisca un predittore indipendente per lo sviluppo di diabete. Tuttavia non è chiaro se l’iperuricemia sia conseguenza della insulinoresistenza o sia un fattore indipendente da inserire come parametro descrittivo della sindrome metabolica Sono da definire meglio le molteplici e apparentemente contraddittorie funzioni biologiche dell’acido urico (immunostimolazione, effetto positivo nelle malattie neurodegenerative,attività antiossidante )

CAUSALITA’EPIDEMIOLOGICA: CRITERI di HILL … Forza di associazione (strength of association) Associazioni forti vengono considerate evidenze più cogenti di causalità, ma associazioni deboli non la escludono Gradiente biologico (biologic gradient) A un aumento dell’intensità dell’esposizione al fattore causale proposto dovrebbe corrispondere un incremento dell’effetto Riproducibilità (consistency L’associazione viene riscontrata in studi diversi, effettuati su popolazioni diverse e in circostanze diverse Rapporto temporale (temporality ) La causa deve precedere l’effetto

… Plausibilità biologica (biologic plausibility/coherence) L’associazione proposta presenta un meccanismo fisiopatologico credibile e non è in conflitto con le conoscenze esistenti Evidenze sperimentali (experimental evidence) L’effetto può essere ridotto/modificato eliminando o alterando il fattore causale proposto Esclusione (analogy ) Meccanismi alternativi per l’effetto causale proposto sono stati valutati ed esclusi mediante studi appropriati Specificità (specificity) È il principio più controverso; un fattore che produce un singolo effetto fornisce maggiore supporto a un’ipotesi di causalità, rispetto a uno che porta a effetti multiformi Hill AB Proc R Soc Med. 1965;58:

ACIDO URICO COME FATTORE CAUSALE DI EVENTI CARDIOVASCOLARI E RENALI SECONDO I CRITERI DI HILL Forza di associazione (strength of association) Un’associazione positiva fra UA ed eventi cardiovascolari si riscontra nella gran parte degli studi,anche se la forza di tale associazione è modesta, non giungendo, di solito, a raddoppiare il rischio di base. L’intensità dell’associazione è più forte, invece, per quanto riguarda gli end-points renali Gradiente biologico (biologic gradient) Molti studi epidemiologici hanno ormai stabilito una relazione “dose-dipendente” fra livelli di uricemia nella popolazione ed eventi cardiovascolari e renali Riproducibilità (consistency) Ampi studi epidemiologici eseguiti in Asia, in Europa e negli USA hanno condotto a conclusioni sostanzialmente sovrapponibili, anche se con qualche eccezione Rapporto temporale (temporality) Numerose evidenze da studi prospettici hanno stabilito una relazione temporale fra uricemia e ipertensione, ictus, mortalità cardiovascolare e CKD

… Plausibilità biologica (biologic plausibility/coherence) Gli studi sperimentali nell’animale e in laboratorio hanno posto delle basi ragionevoli a supporto di un effetto tossico dell’acido urico; resta, in parte, da conciliare l’apparente paradosso delle sue capacità antiossidanti con la sua tossicità Evidenze sperimentali (experimental evidence) I dati di intervento nell’animale sono convincenti; nell’uomo, sono stati pubblicati alcuni studi di intervento con risultati favorevoli, ma si pone la necessità di ulteriori evidenze Esclusione (analogy) Spiegazioni alternative sono state progressivamente escluse, generalmente ricorrendo all’uso di modelli multivariati, anche se, forse, sono necessarie evidenze ancora più forti Specificità (specificity) Questo criterio, fra l’altro quello ritenuto più discutibile, risulta di difficile applicazione al rapporto fra uricemia e danno cardiorenale, dato che quest’ultimo presenta una genesi comunque multifattoriale Bellomo G et all G Ital Nefrol 2011;28(2):