Ruolo metabolico degli ormoni tiroidei Gli ormoni tiroidei producono un aumento generalizzato del metabolismo Gli ormoni tiroidei producono un aumento generalizzato del metabolismo hanno azione lenta (giorni) hanno azione lenta (giorni) mantengono l’omeostasi di fronte a lenti cambiamenti nelle necessità dell’organismo (es. crescita, digiuno prolungato) o delle condizioni ambientali (es. ciclo stagionale) mantengono l’omeostasi di fronte a lenti cambiamenti nelle necessità dell’organismo (es. crescita, digiuno prolungato) o delle condizioni ambientali (es. ciclo stagionale) Sono necessari per un corretto sviluppo ma non indispensabili alla sopravvivenza Sono necessari per un corretto sviluppo ma non indispensabili alla sopravvivenza

EFFETTI FISIOLOGICI DEGLI ORMONI TIROIDEI Metabolismo: Stimolano il metabolismo nella maggior parte dei tessuti e determinano aumento del metabolismo basale seguito da aumento della produzione di calore, dovuto all’aumento del consumo di O 2 e idrolisi di ATP

Sviluppo: essenziali per il corretto sviluppo del cervello nel feto e nel neonato Accrescimento: necessari per la normale crescita nei bambini, come evidenziato dai ritardi nella crescita che si osservano in condizioni di deficienza tiroidea EFFETTI FISIOLOGICI DEGLI ORMONI TIROIDEI Metabolismo lipidi: Stimolano la mobilizzazione dei grassi Metabolismo carboidrati: Stimolano quasi tutte le fasi del metabolismo dei carboidrati come la stimolazione dell’ingresso insulino-dipendente di glucosio nelle cellule, e la stimolazione della gluconeogenesi e della glicogenolisi

Apparato scheletrico: Stimolano il rimodellamento osseo, l’accrescimento in altezza e la maturazione dei centri epifisari di crescita delle ossa EFFETTI FISIOLOGICI DEGLI ORMONI TIROIDEI Apparato cardiovascolare: Aumentano il battito cardiaco, la contrattilità e la gittata cardiaca Apparato respiratorio: Aumentano la frequenza respiratoria a riposo e la ventilazione/minuto. Aumenta la massa dei globuli rossi (via eritropoietina) e la capacità di trasportare ossigeno Sistema nervoso centrale: aumento o diminuzione degli ormoni tiroidei porta ad alterazioni dello stato mentale. Pochi ormoni tiroidei e l’individuo tende a sentirsi mentalmente pigro; troppi ormoni tiroidei inducono ansia e nervosismo Apparato riproduttivo: Il comportamento riproduttivo e la fisiologia dipendono dagli ormoni tiroidei

Colloide Tg amminoacidi Spazio extrafollicolare (sangue) Lume follicolare Tg Na + K+K+ LISOSOMA T3 T4 Na + I-I- NIS I-I- Pendrina Cl - acqua TPO

Effetti dello iodio Per la produzione di T3 e T4 è necessaria la presenza di I - nella dieta (almeno 150 µg/die) Per la produzione di T3 e T4 è necessaria la presenza di I - nella dieta (almeno 150 µg/die) La riserva di tireoglobulina nella colloide sopperisce a carenze di iodio per alcuni mesi La riserva di tireoglobulina nella colloide sopperisce a carenze di iodio per alcuni mesi La mancanza transiente di iodio induce la produzione di T3 anziché T4 a livello tiroideo La mancanza transiente di iodio induce la produzione di T3 anziché T4 a livello tiroideo La mancanza cronica di iodio produce una sindrome ipotiroidea (cretinismo endemico) La mancanza cronica di iodio produce una sindrome ipotiroidea (cretinismo endemico) L’eccesso di iodio plasmatico ne inibisce transientemente l’utilizzo da parte della tiroide (effetto Wolff-Chaikoff) L’eccesso di iodio plasmatico ne inibisce transientemente l’utilizzo da parte della tiroide (effetto Wolff-Chaikoff)

SINTESI E METABOLISMO ORMONI TIROIDEI -Trasporto I (tubo digerente torrente ematico) - captazione dello I - ossidazione dello I - organificazione dello I (incorporato nei radicali tirosinici forma iodotirosina inattiva): MIT monoiodiotirosina DIT diiodiotirosina

Sequenza di reazioni catalizzata dalla perossidasi tiroidea (complesso enzimatico localizzato sulla membrana plasmatica apicale del tireocita) 2I - + H 2 O 2 I 2 L’ossidante immediato (accettore di elettroni) per la reazione ioduro-iodio molecolare è l’acqua ossigenata.

- ossidazione dello iodio iodio ione ( I - ) iodio molecolare ( I 2 ) Organificazione dello I l’aminoacido tirosina incorpora lo I MONOIODOTIROSINA (MIT) DIIODOTIROSINA (DIT) fa parte della catena polipeptidica della tireoglobulina - accoppiamento della tirosina mediante l’enzima CONIUGASI MIT + DIT = T 3 DIT + DIT = T 4 perossidasi

- accoppiamento delle iodotirosine: T 3 e T 4 -accumulo: gli ormoni si legano alla tireoglobulina (TG) e si accumulano nel secreto follicolare o colloide. - idrolisi enzimatica della tireoglobulina: libera AA iodati = iodotironine + iodotirosine - passaggio in circolo delle iodotironine ( T 3 - T 4 ) come ormoni. Le iodotirosine vengono invece deionate e reimmesse nella sintesi ormonica. - trasporto dello iodio:  introduzione (alimenti, acqua)  assorbimento (mucosa gastrica come ioduro) - captazione dello iodio: Pompa degli ioduri (trasporto attivo) (ATP e K) Gradiente ioduri tiroidei/plasmatici In rapporto da 25:1 a 300:1 I tappa = concentrazione di ioduri (cellule epitealiali dei follicoli)

- accumulo: I (95 %) legato a proteine solubili nella colloide La tireoglobulina è = 80 % delle proteine nella colloide Non può attraversare la cellula del follicolo Se presente nel siero = TIROIDITE ACUTA o dopo irradiazione intratiroidea con Iodio radioattivo. Idrolisi delle tireoglobuline e passaggio in circolo del T 3 e del T 4 Enzima proteolitico (contenuto nei lisosomi) Separa dalla grossa molecola proormonica di accumulo TG + T 3 + T 4 - Thyroxine Binding Globuline (TBG) Globulina legante la tiroxina - Thyroxine Binding Pre-Albumin (TBPA) Prealbumina legante la tiroxina PROTEINE: vettrici nel plasma degli ormoni T 3 e T 4

Tireo globulina (peso molecolare 650,000) È contenuta nel secreto endofollicolare ( o colloide) È “proormone” Epitelio follicolare: Cuboide colloide NORMALE Colonnare colloide pallido o cromofobo (iperattività ghiandola) Piatto colloide abbondante (ipoattività ghiandolare) Grossa molecola glicoproteica

Metabolismo degli ormoni tiroidei Liberati (soprattutto T4) nel plasma sanguigno Liberati (soprattutto T4) nel plasma sanguigno Legati a livello plasmatico da TBF (Thyroxin-binding globulin), transtiretina e albumina Legati a livello plasmatico da TBF (Thyroxin-binding globulin), transtiretina e albumina T4 ha lunga emivita plasmatica (6-8 giorni) e viene convertita in T3 o RT3 a livello tissutale dalle iodotironina deiodinasi (DI) T4 ha lunga emivita plasmatica (6-8 giorni) e viene convertita in T3 o RT3 a livello tissutale dalle iodotironina deiodinasi (DI) Vi sono tre forme di DI: due (tipo I e tipo II) producono T3 e RT3, mentre la tipo III produce solo RT3 Vi sono tre forme di DI: due (tipo I e tipo II) producono T3 e RT3, mentre la tipo III produce solo RT3 La DI tipo I (isoforma epatica e renale) contiene selenocisteina La DI tipo I (isoforma epatica e renale) contiene selenocisteina

Ormone glicoproteico costituito da subunità  e   subunità  è identica a quella di: FSH, LH and hCG  subunità  rende la specificità del TSH TIROIDE - il TSH TSH LHFSH

TSH

Regolazione della produzione degli ormoni tiroidei

Esami di laboratorio T3 (valori normali ng/dl) è indice solo in minima parte dell’attività secretoria diretta della tiroide, in quanto per il 90% viene prodotto dalla deiodazione periferica di T4, è l’ormone attivo per eccellenza.T3 (valori normali ng/dl) è indice solo in minima parte dell’attività secretoria diretta della tiroide, in quanto per il 90% viene prodotto dalla deiodazione periferica di T4, è l’ormone attivo per eccellenza. T4 (valori normali 4,5-12 mcg/dl) è indice diretto dell’attività secretoria della tiroide ed una sua alterazione può indicare una modificazione secretoria tiroidea o un’alterazione a carico delle proteine plasmatiche di trasporto. T4 (valori normali 4,5-12 mcg/dl) è indice diretto dell’attività secretoria della tiroide ed una sua alterazione può indicare una modificazione secretoria tiroidea o un’alterazione a carico delle proteine plasmatiche di trasporto. TSH prodotto a livello ipofisario (valori normali 1-5 mcU/ml circa), è importante per la diagnosi differenziale tra ipotiroidismo primario (TSH elevato) e secondario a insufficienza ipotalamo-ipofisaria (TSH basso). TSH prodotto a livello ipofisario (valori normali 1-5 mcU/ml circa), è importante per la diagnosi differenziale tra ipotiroidismo primario (TSH elevato) e secondario a insufficienza ipotalamo-ipofisaria (TSH basso). Test con TRH (ormone di liberazione della tireotropina). Test con TRH (ormone di liberazione della tireotropina). Anticorpi anti-tireoglobulina e anti-microsomiali particolarmente indicati nella tiroidite di Hashimoto. Anticorpi anti-tireoglobulina e anti-microsomiali particolarmente indicati nella tiroidite di Hashimoto. Tireoglobulina importante nella sintesi degli ormoni tiroidei usato anche come marker tumorale. Tireoglobulina importante nella sintesi degli ormoni tiroidei usato anche come marker tumorale. Calcitonina: un suo innalzamento (> 1 ng/ml) depone per la presenza di carcinoma midollare della tiroide. Calcitonina: un suo innalzamento (> 1 ng/ml) depone per la presenza di carcinoma midollare della tiroide.

Gozzo o struma Forme iperfunzionanti Nodulo autonomo singolo iperfunzionante Noduli autonomi multipli iperfunzionanti Morbo di Basedow Tiroiditi FISIOPATOLOGIA DELLA TIROIDE

IPOTIROIDISMO – diagnosi : diminuiti livelli plasmatici di T 4 – negli adulti bassa attività metabolica, aumento di peso e diminuita ingestione di cibo, intolleranza al freddo e accumulo di mucopolisaccaridi tissutali (myxedema) – nel feto, ritardo nella crescita e diminuito sviluppo del SNC (“cretinismo”) – Cause : n tiroiditi autoimmuni n deficit di iodio n disordini ipofisari n molecole tipo litio e tiouracile

Ipotiroidismo Rallentamento generale del metabolismo Rallentamento generale del metabolismo mixedema (ispessimento della pelle) mixedema (ispessimento della pelle) accumulo di acqua, glicoproteine e mucopolisaccaridi a livello sottocutaneo accumulo di acqua, glicoproteine e mucopolisaccaridi a livello sottocutaneo carotenemia carotenemia scarsa tolleranza del freddo scarsa tolleranza del freddo voce roca e lenta voce roca e lenta gozzo (tranne nell’ipotiroidismo di origine ipofisaria) gozzo (tranne nell’ipotiroidismo di origine ipofisaria) Rallentamento delle funzioni mentali, perdita di memoria Rallentamento delle funzioni mentali, perdita di memoria

Fisiopatologia dell’ipotiroidismo

Principali cause di ipotiroidismo Forme periferiche (primarie) Forme centrali (secondarie/terziar ie) Forme da resistenza alle iodotironine Congenito Agenesia/disginesia Agenesia/disginesia Difetti ormonogenesi Difetti ormonogenesi Carenza iodica Carenza iodica Passaggio transplacentare farmaci o anticorpi Passaggio transplacentare farmaci o anticorpiAcquisito Tiroidite cronica autoimmune Tiroidite cronica autoimmuneIatrogena Tiroidectomia Tiroidectomia Terapia con radioiodio Terapia con radioiodio Processi infiamm./degenerativi Tiroidite subacuta, di Riedel Tiroidite subacuta, di Riedel Da ridotta funzione Carenza iodica Carenza iodica Farmaci Farmaci Gozzigeni naturali Gozzigeni naturali Interferenti ambientali Interferenti ambientali Panipopituitarimo Panipopituitarimo Deficit isolato di TSH Deficit isolato di TSH Deficit ipotalamico TRH Deficit ipotalamico TRH Generalizzata ipofisaria

Definizione di ipotiroidismo e mixedema MIXEDEMA MIXEDEMA Condizione clinica (segni/sintomi) dovuta carenza/mancanza degli effetti biologici delle iodotironine a livello dei vari organi e tessuti. IPOTIROIDISMO IPOTIROIDISMO Condizione caratterizzata da una diminuzione dell’attività secretoria della tiroide primitiva (associata ad una stimolazione compensatoria della secrezione del TSH) o secondaria (associata ad una ridotta attività funzionale ipofisaria)

Quadro laboratoristico dell’ipotiroidismo PrimarioSecondario SubclinicoClinicoSubclinicoClinico TSH N   FT4 FT3NN A-TPO          NN Colesterolo     NN CPK N      N SHBGN

L’ipotiroidismo subclinico Definizione Ipotiroidismo caratterizzato da bassa espressione clinica e, dal punto di vista biochimico, da un aumento del TSH e normali concentrazioni di iodotiroinine. Prevalenza - popolazione generale 1-10% - Oltre 60 anni: 20 %, nei quali, inoltre la prevalenza del gozzo è doppia rispetto alla media della popolazione di riferimento)

L’ipotiroidismo subclinico Fattori di rischio - malattie autoimmuni, in particolare diabete tipo 1 - Ipertiroidismo trattato - Storia di irradiazione in regione del collo - Trattamento cronico con amiodarone, litio, IFN-alfa - ecc Diagnosi differenziale: - Malattie sistemiche, nella fase di recupero - Non adeguata compliance alla terapia di un ipotiroidismo - Insufficienza renale cronica - Insufficienza surrenalica primitiva - Artefatto dovuto ad anticorpi eterofili contro il TSH - Mutazioni del TSHr

Ricordare che: Nella maggior parte dei Pz. l’ipotiroidismo è permanente Il goal della terapia è ripristinare lo stato eutiroideo Un’ appropriata terapia annulla tutte le manifestazioni cliniche e biologiche dell’ipotiroidismo

Terapia sostitutiva standard Terapia di scelta: L-tiroxina Terapia di scelta: L-tiroxina Circa 80% della L-T4 somministrata per os viene assorbita Circa 80% della L-T4 somministrata per os viene assorbita Emivita: circa 7 giorni Emivita: circa 7 giorni Solo l’assunzione giornaliera garantisce livelli costanti di T3 Solo l’assunzione giornaliera garantisce livelli costanti di T3 La desiodazione periferica di T4 è fonte della produzione di T3 La desiodazione periferica di T4 è fonte della produzione di T3 Rispetto alle altre preparazioni di ormoni tiroidei, la natura di proormone di T4 offre il vantaggio che il Pz. regola da sé, fisiologicamente, la produzione di T3 (via deiodinasi) Rispetto alle altre preparazioni di ormoni tiroidei, la natura di proormone di T4 offre il vantaggio che il Pz. regola da sé, fisiologicamente, la produzione di T3 (via deiodinasi) Gli effetti collaterali sono rarissimi (eccipienti) Gli effetti collaterali sono rarissimi (eccipienti) Possibile eccesso di dose: tireotossicosi factitia Possibile eccesso di dose: tireotossicosi factitia 1

IPERTIROIDISMO – diagnosi : –aumentati livelli plasmatici di T 4 – perdita di peso corporeo e aumentata ingestione di cibo e gozzo tiroideo (dovuto a costante stimolazione) –Cause : n Malattia di Graves- autoanticorpi stimolano il recettore del TSH n Recettori del TSH mutati e attivi (adenomi) n Adenoma ipofisario (  TSH), raro

IPERTIROIDISMO L’aumento funzionale della tiroide si manifesta con: ipereccitabilità nervosa e instabilità psichica (alternarsi di euforia e depressione) ipereccitabilità nervosa e instabilità psichica (alternarsi di euforia e depressione) ipereccitabilità neuromuscolare che si associa a debolezza muscolare e tremore ipereccitabilità neuromuscolare che si associa a debolezza muscolare e tremore diminuzione del peso corporeo per un elevato metabolismo tissutale diminuzione del peso corporeo per un elevato metabolismo tissutale cute calda e umida per profusa sudorazione cute calda e umida per profusa sudorazione tachipnea per incremento della ventilazione polmonare tachipnea per incremento della ventilazione polmonare tachicardia tachicardia aumento della portata circolatoria aumento della portata circolatoria accelerata velocità di circolo accelerata velocità di circolo aumento della pressione arteriosa differenziale aumento della pressione arteriosa differenziale aumento del lavoro del cuore con lo sviluppo nel tempo di una cardiopatia tireotossica con scompenso ad alta portata aumento del lavoro del cuore con lo sviluppo nel tempo di una cardiopatia tireotossica con scompenso ad alta portata diarrea per iperperistaltismo intestinale diarrea per iperperistaltismo intestinale - Sintomi: ipertiropidismo semplice. - Sintomi + gozzo: adenoma tossico di Plummer - Sintomi + gozzo + esoftalmo: Morbo di Basedow

Ipertiroidismo Nell’ipertiroidismo si osservano: aumento generalizzato del metabolismo (iperattività, magrezza) aumento generalizzato del metabolismo (iperattività, magrezza) esoftalmo esoftalmo gozzo tiroideo gozzo tiroideo tachicardia tachicardia aumentata temperatura basale aumentata temperatura basale scarsa tolleranza del caldo scarsa tolleranza del caldo nervosismo, insonnia, tremore nervosismo, insonnia, tremore Una causa frequente di ipertiroidismo è la sindrome di Basedow- Graves, dovuta ad uno scompenso autoimmune

Antitiroidei Composti ad azione antitiroidea. La Goitrina si trova in alcuni vegetali (cavoli, rape)

GOZZO Definizione Aumento di volume della tiroide, in rapporto ad ipertrofia, iperplasia e neoplasia della ghiandola Fisiopatologia della Tiroide

Ipotiroidismo Eutiroidismo Ipertiroidismo Tipologia del gozzo:  diffuso,  nodulare,  simmetrico o asimmetrico,  ipotiroideo,  eutiroideo,  ipertiroideo

GOZZO Classificazione Anatomica diffuso quando interessa globalmente la ghiandola circoscritto quando ne interessa solo una parte

GOZZO Classificazione Eziopatogenetica GOZZI IPERTROFICO / IPERPLASTICI: - GOZZO ENDEMICO (carenza di Iodio) - GOZZO SPORADICO - GOZZO BASEDOWIANO (esoftalmico) - GOZZO LINFOMATOSO (Hashimoto) GOZZI NEOPLASTICI BENIGNI: ADENOMI GOZZI MALIGNI: CARCINOMI GOZZI DISTOPICI : - Gozzo ptosico (endotoracico) - Gozzo aberrante (da tiroide ectopica) GOZZO Classificazione Eziopatogenetica GOZZI IPERTROFICO / IPERPLASTICI: - GOZZO ENDEMICO (carenza di Iodio) - GOZZO SPORADICO - GOZZO BASEDOWIANO (esoftalmico) - GOZZO LINFOMATOSO (Hashimoto) GOZZI NEOPLASTICI BENIGNI: ADENOMI GOZZI MALIGNI: CARCINOMI GOZZI DISTOPICI : - Gozzo ptosico (endotoracico) - Gozzo aberrante (da tiroide ectopica)

CAUSE DEL GOZZO: endogene  Cause genetiche (familiarità) hanno scarsa importanza  Sesso familiare  Pubertà  Gravidanza  autoimmunitaria  Carenza di iodio (negli alimenti)  Eccessiva perdita urinaria di I esogene

Ipersecrezione tireotropinica (anche se il TSH circolante non è aumentato ne deriva Ingrandimento tiroideo Ridotta concentrazione intratiroidea dello I Insufficiente sintesi ormonale Stimolo all’accrescimento della tiroide Probabile aumentatata sensibilità della ghiandola al TSH

-all’inizio: la stimolazione tireotropinica comporta diffusa iperplasia, in seguito si hanno noduli solitari o multipli negli stadi avanzati: si ha il gozzo multinodulare correlabile alla disposizione anatomica della tiroide in lobuli  Il nodulo solitario compare III e IV decade  Il gozzo multinodulare negli anni successivi Se non vi è grave deficit della sintesi ormonale (ipotiroidismo = gozzuto), i pazienti sono clinicamente EUTIROIDEI. Gozzi voluminosi: possono essere asintomatici Possono comportare sintomatologia secondaria alla compressione della massa: Fastidio locale, disfagia, dispnea, senso di disagio toracico (se retrosternale)

GOZZO FUNZIONALE GOZZO SEMPLICE (EUTIROIDEO): quando l’aumento del volume della tiroide si accompagna ad uno stato metabolico normale. - Gozzo nodulare e gozzo colloido-cistico - Carcinoma tiroideo - Tiroidite acuta e tiroidite subacuta di De Quervain in cui la palpazione della ghiandola è dolorosa con edema e aumento di temperatura della cute sovrastante - Sd. di Pendred dovuta ad un difetto metabolico ereditario nell’utilizzazione dello iodio da parte della tiroide

GOZZO FUNZIONALE GOZZO CON IPOTIROIDISMO: quando si manifesta con un’insufficienza funzionale della ghiandola. - In condizioni di carenza di iodio in cui manca il substrato per la produzione degli ormoni, e il deficit tiroxinemico si traduce in una anormale stimolazione della adenoipofisi a secernere TSH che provoca un’aumento di produzione della colloide comunque povera di ormoni. - Carcinoma della tiroide - Tiroidite di Hashimoto dovuta ad una infiltrazione linfocitaria della ghiandola - Tiroidite di Chagas dovuta ad una infezione da Trypanosoma Cruzi

GOZZO FUNZIONALE GOZZO CON IPERTIROIDISMO: quando si manifesta con un’aumentata funzionalità. -Adenoma tossico di Plummer dovuto ad una espansione monoclonale delle cellule follicolari che assumono capacità di crescita e di produzione di ormoni svincolato dall’azione del TSH. - Morbo di Basedow, malattia autoimmune in cui si hanno immunoglobuline (TSI), prodotte dai linfociti B, che stimolano la secrezione ormonale legandosi al recettore tiroideo per il TSH. Nella sintomatologia si ha, oltre al gozzo, esoftalmo e mixedema pretibiale - Gozzo tossico multinodulare che rappresenta la fase evolutiva di un gozzo multinodulare non tossico.

GOZZO NON TOSSICO Tumefazione tiroidea diffusa o nodulare, che non sia di natura flogistica o tumorale, senza ipotiroidismo o ipertiroidismo. Gozzo Endemico (+ del 10 % della popolazione) Sintesi o dismissione ormoni tiroidei Alterata risposta dei tessuti periferici agli ormoni tiroidei. Sporadico (familiare) secondario a difetti congeniti o ereditari:

NODULO SOLITARIO IPERFUNZIONANTE ADENOMA TIROIDEO IPERFUNZIONANTE MORBO DI PLUMMER NODULO TOSSICO Nodulo tiroideo iperfunzionante sopprime il resto della ghiandola -produzione di TSH -TSH circolante (per l’inibizione dovuta ad aumento del T 3 e T 4 in circolo) Nel 1913 Henry Plummer riconobbe che l’ipertiroidismo può aversi senza le manifestazioni oculari tipiche del Morbo di Basedow - incidenza fra V e VI decade - 5,8/1 rapporto donna/uomo - decorso lento - raramente la lesione è plurifocale (+noduli) ?

MORBO DI BASEDOW: detto anche Morbo di Flaiani - Graves - Basedow più caratteristica e più frequente tireotossicosi maggiore frequenza tra i 20 e i 50 anni in oltre il 50 % vi è familiarità fattori scatenanti: Traumi psichici Tensione nervosa Infezioni Freddo Stasi

ALTERAZIONI ANATOMO-PATOLOGICHE DEL MORBO DI BASEDOW:  Gozzo tossico diffuso: la tiroide risulta aumentata di volume in maniera uniforme  Gozzo nodulare basedowificato: aumento della tiroide in maniera disomogenea per la presenza di noduli intraghiandolari  Esoftalmo: secondario alla sostituzione del grasso retro-orbitale da tessuto connettivo metacromatico.  Mixedema pretibiale: presenza ed aumento del tessutto connettivo.

LA TIROIDE: ASPETTI CLINICI Dott. M. AIMI U.O. Medicina Interna Ospedale S. Margherita Valdichiana

La tiroide

ISTOLOGIA: Ghiandola tiroide: è composta da di follicoli Follicolo: unità anatomo funzionale Gruppi di formano un lobulo lobi Tra i follicoli vi sono cellule parafollicolari o cellule C. La parete del follicolo è un monostrato di cellule cuboidali che circondano il secreto chiamato “colloide”. La tiroide accumula il prodotto endocrino fuori dalle cellule a differenza delle altre ghiandole endocrine. TIROIDE

regola la velocità dell’intero metabolismo corporeo, compreso il consumo di ossigeno regola la velocità dell’intero metabolismo corporeo, compreso il consumo di ossigeno svolge un ruolo importantissimo nei processi di accrescimento e sviluppo svolge un ruolo importantissimo nei processi di accrescimento e sviluppo produce ormoni T 3 e T 4 produce ormoni T 3 e T 4

T 4 o TIROXINA o 3,5,3’,5’-tetraiodotironina – circa il 90% degli ormoni totali rilasciati n T 3 o TRIIODOTIRONINA o 3,5,3’- triiodotironina – circa il 10% (l’ormone tiroideo attivo) n rT 3 o reverse (inversa) T 3 o 3,3’,5’- triiodotironina – meno dell’ 1%, inattivo

TIROIDITI TIROIDITI Le tiroiditi rappresentano un insieme di affezioni con carattere infiammatorio che possono essere differenziate in base alla eziologia in batteriche, virali e autoimmuni o in base al decorso in acute, subacute e croniche Le tiroiditi rappresentano un insieme di affezioni con carattere infiammatorio che possono essere differenziate in base alla eziologia in batteriche, virali e autoimmuni o in base al decorso in acute, subacute e croniche

TIROIDITI : malattia di Hashimoto (tiroidite linfocitaria o struma linfomatoso) tiroidite sub-acuta (malattia di De Quervain) tiroidite acuta (tiroidite specifica, tiroidite batterica) struma di Riedel (tiroidite cronica)

Tiroiditi non autoimmuni  T. Piogenica (acuta)  T. Subacuta (de Quervain)  T. cronica fibrosante (Riedel) Classificazione delle tiroiditi Tiroiditi autoimmuni

TIROIDITE ACUTA (tiroidite specifica tiroidite batterica) Raramente si osserva infezione batterica della tiroide Secondaria ad infezioni delle labbra, della faringe e dei linfonodi vicini Risponde agli antibiotici Può dare ascessi tiroidei, che vanno drenati. Più rare da infezioni tubercolari, da actinomicosi e sifilitiche

TIROIDITE ACUTA SUPPURATIVA O PIOGENICA 1)Agenti batterici (Stafilo, Strepto, Enterococco) 2)Rara per via ematogena 3)Facilitata da persistenza dotto tireoglosso o fistola del seno piriforme di sinistra 4)Tiroide dolente, fluttuante + adenopatie + cute calda 5) VES e G. Bianchi molto alti + febbre 6) Agobiopsia e coltura 7) Funzione tiroidea spesso normale 8) Terapia antibiotica

Tiroidite subacuta (granulomatosa) di de Quervain Eziologia : virale (coxsackie, influenza, parotite, adenovirus) Età tipica : anni Sesso : femmina 3:1 maschio Istologia : infiltrati infiammatori, distruzione follicoli, c. giganti multinucleate

SINTOMI TIROIDITE SUBACUTA Faringite Malessere artralgia Dolore al collo (deglutire) SEGNI TIROIDITE SUBACUTA Tiroide ingrandita e dolente Febbre Aumento VES e Gl bianchi Ormoni tiroide variabili

Tiroidite subacuta (granulomatosa) di de Quervain 4) Fase di recupero e eutiroidismo non sempre presente Decorso (2-6 mesi) : 1)Fase di ipertiroidismo : distruzione follicoli e rilascio T4 e T3 TSH basso FT3 e FT4 alti scarsa e irregolare captazione 2) Fase di eutiroidismo transitorio 3) Fase di ipotiroidismo: distruzione follicoli TSH alto FT3 e FT4 bassi normale captazione, elevata captazione

FT4 pM TSH mU/L settimane DECORSO TIROIDITE SUBACUTA Ipertiroidismo Ipotiroidismo Eutiroidismo

TERAPIA TIROIDITE SUBACUTA ANTI-INFIAMMATORI: 1)ASA o FANS 2)Corticosteroidi (prednisone mg/die) Fase di ipertiroidismo: Beta bloccanti Fase di ipotiroidismo Levo-tiroxina Ipotiroidismo IpotiroidismoIpotiroidismo

AUTOIMMUNITA’ TIROIDEA Tiroidite focale nel 20-40% delle autopsie associata con TPOAb TPOAb 4-10 più frequente femmine:maschi 5-10% donne mezza età-anziane  ipotiroidismo Basedow meno frequente di ipotiroidismo (1:10). Più giovani.

FATTORE DI SUSCETTIBILITA’ PER AUTOIMMUNITA’ TIROIDEA Basedow nel 20-30% di gemelli omozigoti rischio di autoimmunità tiroidea (ipo o Basedow) aumentati in familiari Sindrome polighiandolare autoimmune tipo 2: Addison 100%, T1DM52%, Tireopatia autoimmune 69%, ipogonadismo (15%) + vitiligine 5%, anemia perniciosa 1%, miastenia gravis HLA-DR3 per Basedow (e Hashimoto atrofica) HLA-DR5 per Hashimoto sesso femminile ( M/F 1,8:1), età adulta ( anni) aumentata ingestione di iodio infezione virale? (rosolia congenita)

TIROIDITE DI HASHIMOTO TIROIDITE DI HASHIMOTO INCIDENZA NON NOTA INCIDENZA NON NOTA FREQUENTE CAUSA DI GOZZO NEI GIOVANI FREQUENTE CAUSA DI GOZZO NEI GIOVANI E’ LA CAUSA PIU’ FREQUENTE DI IPOTIROIDISMO DELL’ADULTO E’ LA CAUSA PIU’ FREQUENTE DI IPOTIROIDISMO DELL’ADULTO RAPPORTO FEMMINE/MASCHI 4:1 RAPPORTO FEMMINE/MASCHI 4:1 RARA ASSOCIAZIONE CON LINFOMA MALIGNO PRIMITIVO DELLA TIROIDE RARA ASSOCIAZIONE CON LINFOMA MALIGNO PRIMITIVO DELLA TIROIDE

Caratteristiche istologiche di Hashimoto Infiltrazione diffusa linfociti e plasmacellule Distruzione dei follicoli e fibrosi Presenza di centri germinativi Presenza di cellule epiteliali eosinofile, di Hurthle Varianti : Senza cellule di Hurtle: tiroidite giovanile Con solo alcune aree di infiltrazione linfocitaria: tiroidite focale

Caratteristiche cliniche di Hashimoto Con gozzo assente semplice uninodulare multinodulare Con quadro clinico di : eutiroidismo ipotiroidismo subclinico ipotiroidismo franco ipertiroidismo subclinico ipertiroidismo franco (Hashitossicosi) Con autoAb anti-tiroide TPOAb 90-95% TgAb meno frequenti TSHRAb possono essere positivi (stimolanti o bloccanti)

Anticorpi stimolanti il recettore del TSH: fasi transitorie di ipertiroidimo (Hashitossicosi) e talora oftalmopatia esoftalmica Anticorpi stimolanti il recettore del TSH: fasi transitorie di ipertiroidimo (Hashitossicosi) e talora oftalmopatia esoftalmica Anticorpi bloccanti il recettore del TSH : variante atrofica ( Mixedema idiopatico, circa il 10% dei casi) Anticorpi bloccanti il recettore del TSH : variante atrofica ( Mixedema idiopatico, circa il 10% dei casi)

MALATTIA DI HASHIMOTO (tiroidite linfocitaria o struma linfomatoso) -descritta nel 1912 da Hashimoto -frequente in donne di mezza età Stadi iniziali:modesto ipertiroidismo (liberazione dell’ormone depositato) Stadi avanzati e cronici: ipotiroidismo. - tiroide indurita e gommosa - incidenza: in aumento Normale la captazione radioiodica

Presenza in circolo di anticorpi contro la tireoglobulina e contro antigeni delle cellule epitealiali tiroidee. E’ considerata MALATTIA AUTOIMMUNE Durante la malattia alcuni noduli presenti sono duri e si richiede una diagnosi differenziale con le neoplasie maligne(agobiopsia ecoguidata). MALATTIA DI HASHIMOTO (tiroidite linfocitaria o struma linfomatoso)

MECCANISMI PATOGENETICI DELLA TIROIDITE DI HASHIMOTO: effetto lesivo-citotossico degli anticorpi antitireoglobulina dovuto a formazione di immunocomplessi (tireoglobulina - anticorpi - antitireoglobulina) a livello tiroideo (membrana basale ed epitelio follicolare) Attivazione di particolari cellule mononucleate (kill cells) ad opera di questi complessi infiltrazione linfocitaria della ghiandola autoanticorpi circolanti e rispettivi antigeni autoimmunità tiroidea: numerosi dati indicano che è geneticamente determinata

VARIANTI DELLA TIROIDITE DI HASHIMOTO: Fibrosa, giovanile, atrofica e focale Clinica es. ob. del collo, ispezione palpazione Diagnostica strumentale: ecografia (eventualmente agobiopsia) scintigrafia Diagnostica di laboratorio Quadro microscopico: - diffusa infiltrazione linfocitaria - obliterazione degli acini Negli stadi avanzati è caratteristica la FIBROSI ORMONOTERAPIA CHIRURGIA (ghiandola aumentata di volume, danno estetico, presenza di noduli sospetti)

Tiroidite silente (o t. sub-acuta senza dolore o t. post-partum) Quadro istologico e anticorpale simil- Hashimoto (ma più attenuato) Quadro clinico e decorso simil-De Quervain 1.ipertiroidismo (2-9 sett.) 2.Eutiroidismo 3.Ipotiroidismo 40% (4-10 sett.) 4.Eutiroidismo (può non esserci)  Pazienti giovani, femmine (2:1)  Spesso esordisce post-partum  Associata ad uso di: citochine amiodarone litio Tiroide non captante alla scintigrafia! Terapia:  Bloccante (iper) Levo tiroxina (ipo)

STRUMA DI RIEDEL Tiroidite cronica tiroidite rara, etiologia sconosciuta. Età media e avanzata. tiroide di consistenza dura per la presenza di fibrosi diffusa e minima componente ghiandolare (consigliabile la biopsia per differenziarla dalle neoplasie). sintomi iniziali: ipotiroidismo marcato e spesso irreversibile

IL NODULO TIROIDEO IL NODULO TIROIDEO

EPIDEMIOLOGIA Incidenza di circa il 4-5% nei paesi a normale apporto iodico Incidenza di circa il 4-5% nei paesi a normale apporto iodico L’incidenza aumenta fino al 20-25% nei paesi a carenza iodica L’incidenza aumenta fino al 20-25% nei paesi a carenza iodica Incidenza di carcinoma pari al 4/ abitanti Incidenza di carcinoma pari al 4/ abitanti e rappresenta lo 0,3% dei noduli tiroidei e rappresenta lo 0,3% dei noduli tiroidei Incidenza di carcinoma in chirurgia: 8-20% Incidenza di carcinoma in chirurgia: 8-20% Incidenza in autopsie: 2,5% Incidenza in autopsie: 2,5% Frequenza morti annuali per carcinoma: 0.5/ Frequenza morti annuali per carcinoma: 0.5/

BENIGNI O MALIGNI? BENIGNI O MALIGNI? IL 95% DEI NODULI TIROIDEI SONO BENIGNI; NEL RESTANTE 5% IL NODULO SINGOLO O PREVALENTE IN UN GOZZO MULTINODULARE E’ COSTITUITO DA UN TUMORE MALIGNO. IL 95% DEI NODULI TIROIDEI SONO BENIGNI; NEL RESTANTE 5% IL NODULO SINGOLO O PREVALENTE IN UN GOZZO MULTINODULARE E’ COSTITUITO DA UN TUMORE MALIGNO. E’ FONDAMENTALE DAL PUNTO DI VISTA DIAGNOSTICO RICONOSCERE I NODULI MALIGNI DAI BENIGNI E’ FONDAMENTALE DAL PUNTO DI VISTA DIAGNOSTICO RICONOSCERE I NODULI MALIGNI DAI BENIGNI

NODULO TIROIDEO Iperplastico Iperplastico Cistico Cistico Misto Misto

PATOGENESI Ruolo del TSH Ruolo del TSH Immunoglobuline stimolanti la crescita Immunoglobuline stimolanti la crescita Carenza iodica Carenza iodica

Protocollo diagnostico Anamnesi Anamnesi Esame obiettivo Esame obiettivo Laboratorio Laboratorio Ecografia della tiroide Ecografia della tiroide Scintigrafia Scintigrafia Citologia Citologia Rx-TAC Rx-TAC

ANAMNESI Periodo di tempo trascorso dall’insorgenza del nodulo Periodo di tempo trascorso dall’insorgenza del nodulo Presenza o meno di dolore locale Presenza o meno di dolore locale Stabilità delle dimensioni Stabilità delle dimensioni Esposizione a radiazioni ionizzanti Esposizione a radiazioni ionizzanti Età e sesso Età e sesso Zona di provenienza Zona di provenienza Familiarità Familiarità

ESAME OBIETTIVO Dimensioni Dimensioni Consistenza e fissità del nodulo Consistenza e fissità del nodulo Posizione e rapporti del nodulo con le altre strutture del collo Posizione e rapporti del nodulo con le altre strutture del collo Eventuale presenza di linfonodi satelliti Eventuale presenza di linfonodi satelliti Segni di ipo o iperfunzione Segni di ipo o iperfunzione

INDICI DI BENIGNITA’ Storia familiare di tiroidite di Hashimoto o di patologia tiroidea autoimmune Storia familiare di tiroidite di Hashimoto o di patologia tiroidea autoimmune Storia familiare di nodulo tiroideo benigno o di gozzo Storia familiare di nodulo tiroideo benigno o di gozzo Sintomatologia di ipo- o di ipertiroidismo Sintomatologia di ipo- o di ipertiroidismo Dolore spontaneo o alla palpazione associato a un nodulo Dolore spontaneo o alla palpazione associato a un nodulo Nodulo soffice, liscio, mobile Nodulo soffice, liscio, mobile Gozzo multinodulare senza un nodulo predominante Gozzo multinodulare senza un nodulo predominante

INDICI DI MALIGNITA’ Giovani ( 70 anni) hanno una più elevata incidenza di tumore tiroideo Giovani ( 70 anni) hanno una più elevata incidenza di tumore tiroideo Sesso: la frequenza dei noduli maligni è doppia nei maschi rispetto alle femmine Sesso: la frequenza dei noduli maligni è doppia nei maschi rispetto alle femmine Nodulo associato a disfagia o raucedine Nodulo associato a disfagia o raucedine Storia di irradiazioni al collo durante l’eta pediatrica o adolescenziale Storia di irradiazioni al collo durante l’eta pediatrica o adolescenziale Nodulo definito, duro, irregolare, fisso Nodulo definito, duro, irregolare, fisso Presenza di linfoadenopatia cervicale Presenza di linfoadenopatia cervicale Anamnesi familiare per cancro della tiroide Anamnesi familiare per cancro della tiroide

ESAMI DI LABORATORIO Dosaggi ormonali Dosaggi ormonali Profilo autoanticorpale Profilo autoanticorpale Dosaggio della calcitonina Dosaggio della calcitonina Dosaggio della tireoglobulina Dosaggio della tireoglobulina

ECOGRAFIA TIROIDEA Rilevazione noduli di 1-2 mm Rilevazione noduli di 1-2 mm Caratteristiche del nodulo Caratteristiche del nodulo Ecogenicità del nodulo Ecogenicità del nodulo Follow-up dei noduli in terapia medica Follow-up dei noduli in terapia medica Follow-up dei pz operati sia per recidiva locale che linfonodale Follow-up dei pz operati sia per recidiva locale che linfonodale Vascolarizzazione del nodulo: 4 tipi Vascolarizzazione del nodulo: 4 tipi * tipo 1: assenza di segnali di flusso * tipo 1: assenza di segnali di flusso * tipo 2: flusso perinodulare * tipo 2: flusso perinodulare * tipo 3: flusso peri e intranodulare con vasi sottili e regolari * tipo 3: flusso peri e intranodulare con vasi sottili e regolari * tipo 4: flusso peri e intranodulare con vasi spessi e irregolari * tipo 4: flusso peri e intranodulare con vasi spessi e irregolari

SCINTIGRAFIA TIROIDEA Caratterizzazione funzionale del nodulo: Caratterizzazione funzionale del nodulo: * nodulo caldo * nodulo caldo * nodulo freddo * nodulo freddo * nodulo tiepido * nodulo tiepido Identificazione dei noduli in sede mediastinica Identificazione dei noduli in sede mediastinica Follow-up nel pz operato (identificazione di metastasi) Follow-up nel pz operato (identificazione di metastasi)

AGOASPIRATO (FNA) Affidabilità superiore al 90% Affidabilità superiore al 90% Falsi positivi: 0% Falsi positivi: 0% Falsi negativi: % Falsi negativi: %

DIAGNOSTICA PER IMMAGINI Nessuna possibilità di D.D fra nodulo benigno e maligno Nessuna possibilità di D.D fra nodulo benigno e maligno N.B.!! 7% dei noduli cistici sono cancri N.B.!! 7% dei noduli cistici sono cancri 4-9% dei noduli caldi sono cancri 4-9% dei noduli caldi sono cancri

TERAPIA Terapia medica: levotiroxina Terapia medica: levotiroxina Terapia radiometabolica Terapia radiometabolica Alcolizzazione Alcolizzazione Terapia chirurgica Terapia chirurgica Follow-up clinico Follow-up clinico

TERAPIA RADIOMETABOLICA Trattamento di elezione per alcuni pz con noduli tossici (spt. anziani) Trattamento di elezione per alcuni pz con noduli tossici (spt. anziani) Trattamento delle metastasi in pz sottoposti a tiroidectomia totale Trattamento delle metastasi in pz sottoposti a tiroidectomia totale

ALCOLIZZAZIONE Trattamento di elezione del nodulo cistico Trattamento di elezione del nodulo cistico Trattamento del nodulo unico iperfunzionante Trattamento del nodulo unico iperfunzionante Assenza di effetti collaterali Assenza di effetti collaterali

INDICAZIONI ALLA CHIRURGIA Estetiche Estetiche Compressioni delle strutture adiacenti Compressioni delle strutture adiacenti Rischio di malignità Rischio di malignità

Nodulo tiroideo in pz asintomatico Quando operare: Quando operare: °citologia: °citologia: -t. follicolare -t. follicolare -t. a cellule di Hurthle -t. a cellule di Hurthle -t.papillare -t.papillare °benigna ma: °benigna ma: -crescita rapida -crescita rapida -crescita sotto terapia -crescita sotto terapia -sospetto clinico -sospetto clinico Come operare: Come operare: -loboistmectomia+ es.citologico estemporaneo ( se +++ tiroidectomia totale) -loboistmectomia+ es.citologico estemporaneo ( se +++ tiroidectomia totale) -tiroidectomia totale -tiroidectomia totale -loboistmectomia -loboistmectomia

NODULO TIROIDEO SCINTIGRAFIA “CALDO”“FREDDO” EutiroideoIpertiroideo Follow-up - Chirurgia - Iodio radioattivo radioattivo Agoaspirato Benigno  Sospetto  Maligno Follow-up Chirurgia ECOGRAFIA SolidoLiquido Follow-up

TUMORI DELLA TIROIDE INCIDENZA: Circa 2-4 nuovi casi/ abitanti/anno; più frequente nella donna FATTORI DI RISCHIO: ereditarietà per il carcinoma midollare età anni, oltre i 50 anni carenza iodica (associazione con il carcinoma follicolare) eccesso iodico (associazione con il ca. papillifero) irradiazione della regione cervicale Tiroidite di Hashimoto (linfoma o carcinoma)

TUMORI DELLA TIROIDE CLASSIFICAZIONE: tumori benigni: ADENOMA FOLLICOLARE ADENOMA PAPILLIFERO ADENOMA PAPILLIFERO ADENOMA A CELLULE DI HURTLE ADENOMA A CELLULE DI HURTLE tumori maligni differenziati: Ca PAPILLIFERO (79%) Ca FOLLICOLARE (13%) Ca FOLLICOLARE (13%) Ca MIDOLLARE (4%) Ca MIDOLLARE (4%) tumori indifferenziati: Ca ANAPLASTICO (1,5%) tumori maligni mesenchimali

Tumori benigni della tiroide ADENOMI LESIONI BENIGNE CIRCOSCRITTE, SOLIDE, CAPSULATE LESIONI BENIGNE CIRCOSCRITTE, SOLIDE, CAPSULATE FUNZIONALMENTE AUTONOMI FUNZIONALMENTE AUTONOMI ADENOMA NON FUNZIONANTE (SEMPLICE): Nodulo “freddo” ADENOMA NON FUNZIONANTE (SEMPLICE): Nodulo “freddo” ADENOMA FUNZIONANTE: produce Tireoglobulina ed ormoni tiroidei determina blocco del TSH depressione funzionale parenchima sano ADENOMA FUNZIONANTE: produce Tireoglobulina ed ormoni tiroidei determina blocco del TSH depressione funzionale parenchima sano ( “caldo”, ipercaptante alla scintigrafia) - SINGOLO : ADENOMA DI PLUMMER - MULTINODULARE : STRUMA TOSSICO TUTTI GLI ADENOMI POSSONO CANCERIZZARE MA, + SPESSO, GLI ADENOMI PAPILLIFERI

Adenoma

Tumori maligni della tiroide CARCINOMA PAPILLIFERO CARATTERISTICHE: - Predilige l’età giovanile - Plurifocale e bilaterale nel 30-40% dei casi - Plurifocale e bilaterale nel 30-40% dei casi - Forme occulte (esordio con metastasi linfonodali) - Forme occulte (esordio con metastasi linfonodali) - Tendenza a metastatizzare per via linfatica - Tendenza a metastatizzare per via linfatica ANATOMIA PATOLOGICA: Macroscopicamente si presenta di colore biancastro, privo di caspula ma con limiti abbastanza netti. Microscopicamente presenta formazioni papillari contenute nei follicoli. Microscopicamente presenta formazioni papillari contenute nei follicoli.

Tumori maligni della tiroide CARCINOMA FOLLICOLARE CARATTERISTICHE: - picco di incidenza anni - tende a metastatizzare per via ematica - tende a metastatizzare per via ematica - forma capsulata - forma capsulata - forma non capsulata (frequente infiltrazione strutture vascolari) - forma non capsulata (frequente infiltrazione strutture vascolari) CARCINOMA ANAPLASTICO CARATTERISTICHE: - picco di incidenza età avanzata - tende a metastatizzare precocemente - tende a metastatizzare precocemente - non produce ormoni né TG - non produce ormoni né TG - determina aumento del TPA - determina aumento del TPA ANATOMIA PATOLOGICA: carcinoma indifferenziato a grandi cellule

Tumori maligni della tiroide CARCINOMA MIDOLLARE CARATTERISTICHE: - origina dalle cellule C - origina dalle cellule C - produce tireocalcitonina e istamina - produce tireocalcitonina e istamina - può anche produrre PG, ACTH, serotonina - può anche produrre PG, ACTH, serotonina - forma sporadica più frequente nella 5°- 6° decade - forma sporadica più frequente nella 5°- 6° decade - forma familiare più frequente nella 2°- 3° decade - associato ad aumentati livelli di calcitonina - forma familiare più frequente nella 2°- 3° decade - associato ad aumentati livelli di calcitonina

Tumori maligni della tiroide DIFFUSIONE LOCALE: NN. RICORRENTI, TRACHEA, MM. PRETIROIDEI LOCALE: NN. RICORRENTI, TRACHEA, MM. PRETIROIDEI VIA LINFATICA: ( ca. papilliferi, midollari e anaplastici) VIA LINFATICA: ( ca. papilliferi, midollari e anaplastici) - LL. LATEROCERVICALI - LL. LATEROCERVICALI - LL. SOVRACLAVEARI - LL. SOVRACLAVEARI - LL. MEDIASTINICI - LL. MEDIASTINICI VIA EMATICA ( ca. follicolari, anaplastici). VIA EMATICA ( ca. follicolari, anaplastici). METASTASI A: - POLMONI - OSSA ( osteolitiche) - OSSA ( osteolitiche) - FEGATO - FEGATO - ENCEFALO - ENCEFALO - RENI, SURRENI - RENI, SURRENI - CUTE - CUTE

Tumori maligni della tiroide DIAGNOSI DIAGNOSI - ESAME OBIETTIVO - ECOGRAFIA (Lesioni non palpabili; D.D. cisti/noduli) - SCINTIGRAFIA TIROIDEA (131-I; 99-Tc) - TIPIZZAZIONE ISTOLOGICA (Agobiopsia, chirurgia diagnostica) - MARKERS NEOPLASTICI : TIREOGLOBULINA ( ca. indifferenziati ) TPA ( ca. anaplastici ) TPA ( ca. anaplastici ) CALCITONINA ( ca. midollare) CALCITONINA ( ca. midollare) - TC CERVICO- MEDIASTINICA - Rx ESOFAGO CON BARIO (dislocazioni e/o compressioni esofago-tracheali) - SCINTIGRAFIA OSSEA