MALATTIA DA IgG4: UNA SINDROME RENE-POLMONE Annalisa Carta, Ernesto Paoletti, Annalisa Gonnella, Gennaro Salvidio, JL Ravetti, Donatella Mulas, Andrea Icardi, Giacomo Garibotto. IRCCS AOU San Martino IST, Genova UOC Nefrologia e Dialisi ASL3, Genova

Caso clinico Paziente G.M., maschio, 75 anni Anamnesi: Ipertensione arteriosa Diabete Mellito tipo II BPCO in ex fumatore Pregressa esposizione all’asbesto Ipertrofia prostatica benigna Exeresi mininvasiva di K uroteliale papillare

Caso clinico Ottobre 2013: lamenta tosse persistente e faringodinia Rx torace: versamento pleurico sn, addensamento polmonare lobo inferiore omolaterale, adenopatie ilo-mediastiniche. Maggio 2014 Tc torace con mdc: versamento apico-parieto-basale sn, addensamento basale omolaterale e nodulare a dx, alterazioni distrofico bollose bilaterali, adenopatie ilo-mediastiniche Fibrobroncoscopia e TBNA: negativo per cellule tumorali maligne Giugno 2014: PETscan: marcato accumulo di tracciante bilateralmente a carico degli addensamenti parenchimali polmonari (SUV max 6,5) e a livello di alcune linfoadenomegalie paratracheli dx, ilari e parailari bilateralmente (SUV max 4,9 dx, 4,3 sn) Agoaspirato polmonare lobo posteriore sn: negativo per cellule tumorali maligne

Caso clinico Agosto 2014: ricovero c/o IEO per VATS, biopsie pleuriche e talcaggio sn Istologico: infiltrato istiocitario con occasionali cellule giganti, linfociti e plasmacellule in contesto di estesa fibrosi. Istiociti positivi per CD 68, proteina S100, negativi per cheratina, CD1 e BRAF. Discreto numero di plasmacellule IgG4 positive. Settembre 2014: EBUS e TBNA di linfonodi mediastinici e lobo inferiore sn, negativi per malignità. Novembre 2014: ricovero c/o Osp. San Giuseppe (Milano) per insufficienza respiratoria acuta e insufficienza renale rapidamente progressiva (creatinina da 1 mg/dL a 2,5 mg/dL alla dimissione).

Caso clinico Febbraio 2015: ricovero c/o AOU San Martino per ulteriore peggioramento della funzione renale (creatinina da 2,5 mg/dL a 4,3 mg/dL). Esame obiettivo: Riduzione del MV in sede medio basale sn. Nella norma i restanti reperti. Esami ematochimici: Hb 11,1 g/dl, MCV 85 fL, GB 8690, PLT 316000, creatinina 4,3 mg/dL, urea 124 mg/dL, acido urico 10 mg/dL, IgG 23,3 g/L, IgM 0,56 g/L, IgA 1,77 g/L, C3 0,44 g/L, C4 0,009 g/L, ANA + (titolo 1:320, pattern omogeneo), ENA, ANCA, crioglobuline, sierologia per HBV e HCV negativi, elettroforesi sieroproteica nella norma. All’esame urine: proteinuria 0,3 g/L, qualche eritrocita al sedimento, Bence-Jones assenti, urinocoltura negativa.

Caso clinico Ecodoppler vasi renali: Reni di normali dimensioni e morfostruttura, senza segni di idronefrosi. No segni di stenosi in corrispondenza dei tratti esplorabili delle aa renali. I.R. lievemente aumentato bilateralmente ( 0,72). Ecocardiogramma: Ventricolo sinistro non dilatato, ipertrofia del setto basale, funzione sistolica globale non compromessa (FE 50 %). Degenerazione fibro-sclerotica mitro-aortica. Camere destre non dilatate. Pressione polmonare sistolica lievemente aumentata (39 mmHg). TC torace ad alta risoluzione: addensamento parenchimale polmonare lobo inferiore sn. Versamento pleurico parieto- basale sn, ispessimenti pleurici parietali e diaframmatici bilaterali, linfoadenomegalie mediastiniche.

Caso clinico

Caso Clinico Biopsia renale: sclerosi segmentaria mesangiale di grado moderato nei quattro glomeruli biopsiati. Diffuso infiltrato linfoplasmacellulare interstiziale con occasionali PMN eosinofili ed estesa sostituzione di tessuto tubulare, focalmente necrotico. Diffusa fibrosi ed edema interstiziale di grado moderato. IF: depositi lineari di IgG e C3 lungo la TBM e in sede subcapsulare. Depositi di C3 al polo vascolare e positività per il fibrinogeno in sede interstiziale e nelle aree di sclerosi. Immunoistochimica: infiltrato cellulare interstiziale con cospicua componente plasmacellulare , in prevalenza plasmacellule IgG4 positive.

PAS (x 100) EE (250 x) IF IgG Staining for IgG4 PAS (x 250)

Malattia da IgG4 Disordine linfoproliferativo a carattere sistemico caratterizzato da: Tumefazioni diffuse/localizzate e lesioni singole o multiorgano. Infiltrato linfoplasmacellulare ricco in plasmacellule IgG4 +. Fibrosi con pattern “storiforme” e flebite obliterativa. Elevata concentrazione sierica di IgG4 (60%).

Dati di prevalenza insufficienti. Dati sulla prevalenza Sesso M a seconda delle localizzazioni d’organo e contrasto con le malattie autoimmuni Dati di prevalenza insufficienti. Predilezione per il sesso maschile (pancreas, rene, retroperitoneo). Età media > 50 anni.

Saeki et al. IgG4-related Kidney Disease. Kidney Int. 2014, 251-257

Patogenesi Cross-talk tra Linfociti B/T Polarizzazione e attivazione dei linfociti T Fibrosi e danno d’organo Ruolo IgG4: “Fab arm exchange” Della Torre et al. Immunology of IgG4 related disease. Clin. Exp. Immunol. 181(2):191-206, 2015

Patogenesi L’eziopatogenesi della malattia, quindi, non è stata completamente delucidata. Le questioni attualmente irrisolte sono: L’importanza fisiopatologica delle IgG4; La caratterizzazione di un antigene microbico putativo o di un antigene self; L’equilibrio, nella risposta immune adattiva, tra cellule T helper 1/2 o Treg; Il ruolo dell’immunità innata; Il preciso meccanismo immunologico che conduce alla fibrosi.

IgG4 Related Kidney Disease Nefrite tubulo-interstiziale linfoplasmacellulare con prevalenza di plasmacellule IgG4 positive Fibrosi con caratteristico “ storiform pattern” e “bird’s eye pattern”. Flebite obliterante (raramente osservata nelle sezioni bioptiche) Infiltrazione eosinofila. IF: depositi granulari di IgG e C3 lungo la TBM EM: depositi elettrondensi lungo la TBM, nelle aree di infiammazione e di fibrosi. Nel 7-10% dei casi, la Malattia da IgG4 si associa a Glomerulonefrite membranosa (IgG4-related MGN). In questi casi, si osserva una deposizione di IgG4 lungo la GBM, anche in assenza di depositi lungo la TBM. I pazienti possono presentare una proteinuria nefrosica, gli anti-PLA2R sono tipicamente negativi e la risposta alla terapia immunosoppressiva non è completa.

IgG4 Related Kidney Disease Esami ematochimici Ipergammaglobulinemia policlonale ↑ IgG totali (90 %) ↑ IgG4 sieriche (60%) vn. < 105 mg/dl ↑ IgE sieriche ( 70 %) ↓ C3, C4 (50-70%) ↓ CH50 ANA, Fattore reumatoide spesso positivi Anti-SSA/SSB, Anti-Sm, Anti-RNP, ANCA, Criog. generalmente negativi Esame Urine: proteinuria modesta, a volte ematuria, proteinuria nefrosica rara. Esami strumentali TC con mdc Multiple lesioni ipodense (65%) Aumento volumetrico diffuso (20-30%) Lesioni simil tumorali rare (2-3%) Scintigrafia con Gallio/ PET

Raissian et al. Diagnosis of IgG4 related TIN. JASN 22:1343-1352,2011

IgG4 lung and pleura (IgG4-LP) Il coinvolgimento polmonare nella Malattia da IgG4 è variabile. Dal punto di vista istologico si possono distinguere: Lesioni polmonari: pattern nodulare, broncovascolare, interstiziale, opacità a vetro smerigliato. Lesioni pleuriche: solido-nodulari, broncovascolari, interstizio-alveolari. D.D. con adenocarcinoma polmonare, carcinoma bronchioloalveolare, mesotelioma pleurico, Malattia di Castelman, sarcoidosi, granulomatosi con poliangioite, granulomatosi linfomatoide, polmonite interstiziale idiopatica.

Terapia La terapia steroidea rappresenta attualmente il trattamento di prima scelta. La maggior parte degli studi, condotta su pazienti affetti da AIP tipo I, ne ha dimostrato l’efficacia sia in termini di miglioramento clinico che bioumorale e radiologico. Alcuni Autori suggeriscono una terapia di induzione con prednisone (0,6-1 mg/Kg/die) per 2-4 settimane e successivo taperig nei 3-6 mesi successivi. E’ prevista una terapia di mantenimento con prednisone 2,5- 5 mg/die per 2-3 mesi allo scopo di prevenire le recidive di malattia. La sospensione della terapia entro i 3 anni è inoltre raccomandata nei pazienti che mostrano un miglioramento dei parametri sierologici e radiologici.

Terapia Anche nella IgG4TIN è stata dimostrata una rapida risposta al trattamento steroideo in termini di funzione renale, livelli sierici del complemento e alterazioni radiologiche. La risposta in termini di anomalie urinarie è invece variabile e non sembra correlare con l’attività della malattia. Il recupero della funzione renale e delle lesioni istologiche può non essere completo soprattutto nei pazienti con malattia renale avanzata alla diagnosi. Sono pertanto fondamentali sia una diagnosi precoce che un trattamento adeguato e tempestivo. Azatioprina e Micofenolato mofetile come trattamento di seconda scelta e “glucocorticoid sparing” Rituximab ( 1 gr ev/15 gg per un totale di due dosi) nei pazienti resistenti o con importanti effetti avversi alla terapia steroidea.

Caso clinico Terapia d’induzione: prednisone (0,8 mg/kg) e progressivo tapering nell’anno successivo. Terapia di mantenimento: Prednisone 5 mg/die MMF 500 mg/die Dopo 3 mesi: Esami ematochimici: creatinina 2 mg/dL, C3 0,85 g/L (vn. 0,79- 1,52), C4 0,18 g/L (v.n. 0,16-0,38). TC torace ad alta risoluzione: a sinistra significativa riduzione dimensionale delle linfoadenomegalie mediastiniche. Riduzione dell'addensamento polmonare al campo polmonare inferiore. Permangono alcuni piccoli addensamenti peribronchiolari e un modesto ispessimento scissurale. A dx ridotti i piccoli addensamenti polmonari. Bilateralmente alcune bolle aeree parenchimali ed ispessimenti pleurici calcifici prevalentemente basali.

Caso clinico

Conclusioni Il coinvolgimento renale nella Malattia da IgG4 può presentarsi con un quadro di insufficienza renale a rapida progressione ed associarsi ad interessamento polmonare, configurando un quadro di sindrome reno-polmonare. Vasculite ANCA correlata, , sindrome di Goodpasture, LES, polmone uremico del pz in trattamento sostitutivo emodialitico