SUPPLY CHAIN TRACEABILITY E LA RESPONSABILITA’ DELLA QP Leonardo Gabrieli Teva Italia 19 aprile 2016

Tracciabilità della Supply Chain e responsabilità della QP Leonardo Gabrieli Sr Director Commercial Quality & Regulatory Affairs

 I RISCHI DELLA SUPPLY CHAIN Supply chains molto articolate che coinvolgono differenti produttori, importatori, traders e distributori situati in differenti nazioni Officine produttrici non corrispondenti a quelle dichiarate APIs falsificati o sub-standard Campioni presentati per pratiche CEP non rappresentativi della qualità della fabbricazione Contraffazione dei documenti di provenienza delle materie prime che ne impediscono la completa tracciabilità Cancellazioni dei riferimenti del produttore dai contenitori e dai certificati di analisi; modifiche di informazioni rilevanti (scadenza - retest) Step produttivi subappaltate a terzi non autorizzati o non in GMP (micronizzazione o altri trattamenti fisici) Operazioni di riconfezionamento non effettuate in GMP

 Q&A Distribution APIs PICs PS/INF 20/ March 2011 Q2. Chi è considerato il fabbricante originale di un API se lo stesso subisce step successivi es micronizazione, sterilizzazione e riconfezionamento ? A2. Il fabbricante che produce l’API, come descritto nei documenti di registrazione, è considerato il produttore originale. Tutte le altre parti che intervengono successivamente attuando ulteriori processi fisici sull’ API(e.g. micronizzazione, setacciature, granulazioni, irradiazioni, rivestimenti e riconfezionamenti non sono considerati i fabbricanti originali ma devono essere descritti nei documenti di registrazione, e noti al MAH e al fabbricante del prodotto finito. E’ imperativo che tutti I fabbricanti coinvolti nella catena di produzione siano noti

 Q&A Distribution APIs PICs PS/INF 20/ March 2011 Q4. Come il fabbricante del prodotto finito deve assicurare la sua conoscenza e l’integrità della intera Supply Chain di un API chain? A4. L’ intera Supply Chain di un API deve essere definita e documentata dal fabbricante del prodotto finito in collaborazione con il produttore dell’API, come parte della selezione e approvazione dello stesso. La supply chain andrebbe rivista periodicamente per assicurare la sua validità, includendo gli audit quando appropriati.

 Q&A IMPORTATION OF ACTIVE SUBSTANCES FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE VERS Q 12 : chi controlla che la sostanza attiva importata sia accompagnata dalla Written Confirmation? A 12: questo controllo deve essere effettuato dal fabbricante del prodotto medicinale che la riceve; può essere effettuato anche dall’importatore dell’API. La verifica di questi controlli dipende dalle legislazioni locali ; può essere fatta dalla autorità all’atto della importazione, durante una ispezione all’importatore o nel contesto della ispezione del produttore del medicinale che utilizza la sostanza attiva.

 Q&A IMPORTATION OF ACTIVE SUBSTANCES FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE VERS Q5: cosa fare se al momento dell’export di un API in EU non è noto se lo stesso è utilizzato per un medicinale per uso umano oppure no ? A5: se la consegna non è accompagnata dalla Written Confirmation l’API non può essere utilizzato in un medicinale per uso umano Q 33: cosa succede se un produttore di API che dispone della Written Confirmation risulta non conforme alle GMP a seguito di una ispezione di uno stato membro EU ? A 33: la dichiarazione di “GMP non-compliance” emessa da uno stato membro EU per uno specifico API, rende superata la Written Confirmation fino a che la “non-compliance” è risolta.

 QP DECLARATION - Maggio 2014 Richiesta per ogni titolare di una autorizzazione alla produzione e/o importazione che utilizza la sostanza attiva e/o responsabile della certificazione del prodotto finito Conferma che la sostanza attiva (incluso intermedi) è fabbricata in accordo alle GMP Part II da parte di ogni sito registrato, anche se non attivo Supply chain definita, confermata e mantenuta Effettuazione di audit da parte della QP (o terza parte) Firma da parte della QP (può rappresentare altre QP)

 EU GMP VOL IV CHAPTER La selezione, qualifica, approvazione e mantenimento di un fornitore di materie prime devono essere documentati come parte del PQS Il livello di supervisione va commisurato alla analisi di rischio inerente la sostanza, il suo utilizzo, la fonte di origine, la complessità della Supply Chain La Supply Chain deve essere definita, e la documentazione della tracciabilità per ogni sostanza attiva mantenuta e disponibile Per ogni consegna vanno verificati e documentati l’integrità dei contenitori, la corrispondenza all’ordine, l’etichettatura del fornitore e del fabbricante originale

 EU GMP Vol IV ANNEX Riflette la globalizzazione della supply chain farmaceutica……alla luce della Direttiva 2011/62/EU per la prevenzione di prodotti medicinali falsificati nella supply chain legale. QP duties L’intera supply chain di una sostanza attiva e di un prodotto medicinale fino alla certificazione, deve essere documentata, preferibilmente in forma di diagramma, e disponibile alla QP; vanno inclusi tutte le parti coinvolte, i siti produttivi delle materie prime e dei materiali di confezionamento e di ogni materiale valutato come critico attraverso una analisi di rischio del processo di fabbricazione, i subcontractors e gli step critici es sterilizzazione dei componenti e le attrezzature del processo asettico.

 EU GMP Vol IV ANNEX gli audit ai siti coinvolti nella fabbricazione e controllo dei medicinali e nella fabbricazione delle sostanze attive vanno effettuati ed i reports disponibili alla QP che attua la certificazione l’origine e le specifiche delle materie prime e dei materiali di confezionamento utilizzati in un lotto devono essere conformi alla AIC. Il sistema di gestione qualitativa dei fornitori deve assicurare la fornitura solo di materiali con la qualità richiesta l’importazione delle sostanze attive utilizzate nella fabbricazione dei medicinali per uso umano deve essere conforme ai requisiti della Direttiva 2001/83/EC e aggiornamenti

 EU GMP Vol IV ANNEX Speciale attenzione va posta nell’approvazione degli audit reports: i. l’audit report deve riferirsi ai requisiti GMP, al “Quality Management System”, al controllo delle fabbricazione dellle sostanze attive, ai test del controllo qualità…etc. Tutte le aree auditate vanno accuratamente descritte e dettagliate. ii. va indicato se la fabbricazione ed il controllo delle sostanze attive e dei medicinali sono conformi alle GMP (GMP equivalenti in caso di produzione in paesi terzi) Va tenuto presente che i rapporti di Audit devono essere resi disponibili e presentati alla Autorità, in caso di richiesta

 DIRETTIVA 2011 /62 (Dlgs 17 del 19/02/2014) Produttori, importatori e distributori di API registrano la propria attività presso la Autorità del paese in cui sono stabiliti che può decidere se effettuare un’ispezione di verifica al ricevimento della domanda entro 60 giorni dal ricevimento (art.52 bis della Dir. 2001/83 modificata). Le informazioni andranno inserite su Eudra-GMP (insieme a eventuali certificati GMP o GDP) Le Autorità dovranno istituire un sistema di supervisione, incluse le ispezioni, da effettuare con una frequenza appropriata (anche tenendo conto di valutazioni di rischio) di produttori, importatori e distributori di API, per verificare la conformità alle GMP o alle GDP (art. 111); sono soggetti ad ispezione anche i produttori extra-EU

 AIFA GUIDA DLGS FEBBRAIO 2014 Oneri del titolare alla autorizzazione alla produzione di medicinali verifica che il produttore e i distributori di sostanze attive si attengano alle GMP e GDP effattuando verifiche presso i siti relativi garantisce che gli eccipienti siano idonei all’impiego dei medicinali accertando le GMP appropriate, in base ad una valutazione formale del rischio informa immediatamente l’AIFA e il titolare dell’autorizzazione all’AIC in caso di falsificazione o sospetto di falsificazione dei medicinali verifica che i produttori, gli importatori e i distributori da cui riceve le sostanze attive sono registrati presso l’autorità competente; verifica l’autenticità e la qualità delle sostanze attive e degli eccipienti

 AIFA IMPORTAZIONE SOSTANZE ATTIVE 15/12/2015 Obbligo di registrazione (sostanze non sterili o biologiche) o di autorizzazione (sostanze sterili o biologiche) per gli importatori Titolari di autorizzazione alla produzione di medicinali e a titolari AIC Modulistiche transitorie (fino al 29 febbraio 2016, dopo proroga) per indicare tutte le sostanze importate Atto di acquisto come elemento discriminante il ruolo dell’importatore Ruolo della QP del sito di fabbricazione di medicinali, per i controlli Previsione della presenza di una QP per il titolare AIC che agisce da importatore (entro 1 Agosto 2016) Modulistica definitiva già resa disponibile

AIFA GMP NON COMPLIANCE STATEMENT A seguito dell’ispezione condotta da……., presso il sito …….. in oggetto, lo stesso è risultato non “in compliance” con le GMP. Si chiede alle Aziende titolari di AIC e/o alle Aziende produttrici di medicinali …. di verificare, con urgenza, se per i medicinali autorizzati contenenti le sostanze attive e/o intermedi di produzione …….. risulti presente come fornitore autorizzato, l’Officina Farmaceutica: ………... In caso di riscontro positivo l’Azienda dovrà darne immediata comunicazione, indicando l’eventuale presenza di un sito di produzione alternativo e procedere alla variazione per l'eliminazione del sito indicato ovvero indicare l'assenza di sito di produzione alternativo e procedere alla richiesta di variazione per sostituzione del sito in oggetto. Si precisa, infine, che, la dichiarazione riportata dovrà contenere espressa menzione dell’assenza del produttore in oggetto, non solo tra i fornitori autorizzati di “principio attivo”, ma anche degli “intermedi di produzione”.

 CONCLUSIONI Come puo’ la QP di un titolare alla autorizzazione alla fabbricazione dei medicinali «assicurare» la Supply Chain ?? Disporre di tutta la documentazione di supporto relativa Definire una attenta relazione con le funzioni aziendali interne di logistica, acquisti, produzione, controllo e assicurazione qualità Assicurare l’utilizzo di soli fornitori registrati e/o approvati mediante accordi tecnici, analisi di rischio, periodiche ispezioni e continuo monitoraggio Disporre di un Sistema Qualità robusto ed efficace che lavora in prevenzione e con concetti di miglioramento continuo Gestire le problematiche qualitative interagendo prontamente con i fornitori, i titolari AIC, i terzisti eventuali e le Agenzia Regolatorie Essere cosciente delle sua molteplici Responsabilità ai requisiti

CERTIFICATION MA AND LOCAL REQUIREMENTS REGISTER QP