PostGraduate School Clinical Pharmacology Francesco Scaglione, MD, PhD Department of Medical Biotecnology and Traslational Medicine School of medicine Postgradute School of clinical pharmacology University of Milan,Italy Integratori e farmaci: possono essere la stessa cosa? School of Medicine Update sui fitoterapici: differenza fra il “farmaco” e gli integratori

Una pianta medicinale (Organizzazione Mondiale Sanità) è un organismo vegetale che contiene in uno dei suoi organi sostanze che possono essere utilizzate a fini terapeutici o che sono i precursori di emisintesi di specie farmaceutiche Digitalis purpurea digitossina digossina Papaver somniferum Oppio..morfina….Ecc

Ad un controllo si scopre che la paziente assumeva da 3 mesi un integratore alimentare a base di Erba di S.Giovanni ( Hypericum perforatum) !!!! CASE REPORT PAZIENTE: Donna, 57 anni EVENTO: Trapianto di Rene TERAPIA DI FONDO: Ciclosporina, Prendnisone DECORSO: ottimale Ipericina terapeutica ~ 5 mg Ipericina nella compressa che la signora assumeva < 0.5 mg Cyclosporine µg / ml After St. John’s Wort

ERBE MEDICINALI ALIMENTI O FARMACI ?

Direttiva Europea 81/2003 emendata dalla 27/2004 DEFINIZIONE DI MEDICINALE Ogni sostanza o combinazione di sostanze che presenti proprietà curative o preventive nei confronti delle malattie umane o Ogni sostanza o combinazione di sostanze che può essere usata (o somministrata) negli esseri umani allo scopo di ristabilire, correggere o modificare le funzioni fisiologiche (ma) esercitando un’azione farmacologica, immunologica o metabolica o per diagnosticare una patologia.

IDENTIFICAZIONE DEI TARGET Ricerca Dimostrazione Del valore terapeutico Sviluppo Clinico Registrazione Distribuzione RICERCASVILUPPO Principio attivo identificato Dimostrazione d’efficacia Impiego clinico generale screening Scoperta e sviluppo di un farmaco

Alimenti/Erbe medicinali Quando un estratto vegetale diventa un farmaco ?

HERBAL MEDICINES European Directive 24/EC/2004 Prodotto medicinale vegetale Speciale autorizzazione alla immissione nel mercato rilasciata solo dopo che una richiesta in tal senso sarà avanzata alle autorità regolatorie dei vari paesi europei.” - “ Prima dell’autorizzazione alla immissione in commercio, bisogna presentare i risultati delle sperimentazioni pre-cliniche e degli studi clinici. ”

Filiera della qualità qualità farmaceutica qualità farmaceutica Coltivazione Luogo Biodiversità Inquinanti Tempo raccolta Tempo balsamico Estrazione Solventi Instabilità costituenti Metodi Titolazione e standardizzazione Produzione GMP Supporto scientifico Studi clinici

Alimenti/Erbe medicinali Quando un prodotto su base vegetale diventa un integratore?

Decreto Legislativo 169/2004 DEFINIZIONE DI INTEGRATORE “Prodotti alimentari destinati ad integrare la comune dieta. Sono una fonte concentrata di sostanze nutritive, quali le vitamine e i minerali, o di altre sostanze aventi un effetto nutritivo o fisiologico, in particolare aminoacidi, acidi grassi essenziali, fibre ed estratti di origine vegetale, sia monocomposti sia pluricomposti, in forme predosate”. Sinonimi: “complemento alimentare” “supplemento alimentare” La loro immissione in commercio è subordinata alla procedura di notifica da effettuarsi al Ministero della Salute.

Decreto Legislativo 169/2004 DEFINIZIONE DI INTEGRATORE “Prodotti alimentari destinati ad integrare la comune dieta. Sono una fonte concentrata di sostanze nutritive, quali le vitamine e i minerali, o di altre sostanze aventi un effetto nutritivo o fisiologico, in particolare (…..) aminoacidi, acidi grassi essenziali, fibre ed estratti di origine vegetale, sia monocomposti sia pluricomposti, in forme predosate”. Sinonimi: “complemento alimentare” “supplemento alimentare” La loro immissione in commercio è subordinata alla procedura di notifica da effettuarsi al Ministero della Salute. Non sono richiesti studi di tossicità, tollerabilità o studi clinici di efficacia

Filiera della qualità qualità farmaceutica qualità farmaceutica Coltivazione Luogo Biodiversità Inquinanti Tempo raccolta Tempo balsamico Estrazione Solventi Instabilità costituenti Metodi Titolazione e standardizzazione Produzione GMP Supporto scientifico Studi clinici NON richiesto qualità alimentare qualità alimentare

Camomilla Influenza luogo coltivazione Ungheria Spagna Bisabololo

Influenza del solvente nell’estrazione Contenent (mg/100g) Camomilla

Decreto Legislativo 169/2004 INTEGRATORI ALIMENTARI Gli effetti fisiologici degli integratori vanno intesi come ottimizzazione di una funzione fisiologica e non come ripristino, correzione o modificazione di essa Non possono vantare effetti terapeutici !

Principali differenze tra estratti medicinali ed integratori alimentari MedicinaleIntegratore MeccanismoBersagli specifici (recettori, enzimi, etc) Quasi mai specifico ObiettivoTrattamento etiologico o sintomatologico Integrazione alimentare AzionevalutabileSpesso non valutabile IndicazioniMalattie acute e cronicheRipristino di nutrienti Studi pre-clinici e clinici RichiestiNon richiesti

ERBE MEDICINALI Integratori Farmaci Notifica Registrazione pre-marketing

FoodMedicinal ONE PRODUCT TWO INTENDED USES SERENOA REPENS

Permixon (estratto di serenoa repens- medicinale) 04.1 Indicazioni terapeutiche - Turbe funzionali dell'ipertrofia prostatica. Gli effetti di Permixon si manifestano sulla sintomatologia propria dell'ipertrofia prostatica: pollachiuria, nicturia, disuria, diminuzione del volume e della forza del getto, sensazione di incompleto svuotamento vescicale e di dolorosa tensione perineale. Nei casi in cui la malattia necessiti una soluzione terapeutica chirurgica, la somministrazione di Permixon, migliorando le condizioni cliniche del paziente, ne facilita l'operabilità Posologia e modo di somministrazione - Secondo prescrizione medica. In linea generale: 1 capsula molle da 320 mg 1-2 volte al giorno, a seconda della gravità. La posologia può essere variata a giudizio del medico. È consigliabile che la terapia venga proseguita per un lungo periodo di tempo, comunque non inferiore ai 30 giorni.

Adriazola Semino GrassoMandressiTascaReece-SmithMandressiEmiliDescotesCukierChampaultBoccafoschiTasca Reece-SmithMandressiForoutanEmiliDescotesCukierChampaultCarraroBoccafoschiAuthiéGrassoCarraro Nocturia: mean  vs baseline (95% confidence interval for each arm) prazosin alfuzosin placebo Permixon finasteride pygeum Boyle P. et al. Urology, 2000 Meta-Analysis of Clinical Trials

Serenoa repens ( dal foglietto illustrativo) preparatocomposizioneindicazionisuggerimenti Permixon®Estratto lipido-sterolico di Serenoa repens Ipertrofia Prostatica benigna - Pluvio®Olio di soia, ortica, avocado, zinco, vitamina E, serenoa repens NOUtile in caso di ridotto apporto con la dieta o di aumentato fabbisogno dei suoi componenti Idiprost®Zinco, Luteina, Pinus Silvestris, Serenoa Repens NOIntegratore alimentare indicato per l’attività antiossidante nei confronti dei radicali liberi e nel caso di ridotto apporto con la dieta o di aumentato fabbisogno dei suoi componenti Profluss®Serenoa repens, licopene, Selenio NOSuggerito in caso di ridotto apporto con la dieta o di aumentato fabbisogno dei suoi componenti

Però…… la Serenoa Repens è presente sia nel medicinale che nell’integratore Che differenza fa?!

The Cochrane Database of Systematic Reviews 2002,

I metodi differenti di manufacturing (per esempio, l'uso dei solventi differenti per l'estrazione, i punti di purificazione ecc.) forniscono estratti di qualità differente. I risultati dalle prove farmacologiche e cliniche con un estratto non possono essere trasferiti automaticamente ad un'altra preparazione. ”German Federal Institute for Drugs and Medical Devices”, 2003

FK Habib, MG Wyllie.Not All Brands Are Created Equal: A Comparison Of Selected Components Of Different Brands Of Serenoa Repens Extract.. Prostate Cancer and Prostatic Diseases 7, , 2004 Product FFA (mean %) Methyl and ethyl esters (mean %) Long-chain Esters (mean %) Glycerides (mean %) Unsaponified matter (mean %) Permixon Prosteren Saba Rilaprost Prostess Sita Quanterra prostate Ratiopharm uno Talso uno Prostamol uno Prostagutt uno Strogen uno Prosta-urgenine Solaray

Confronto fra estratti di Serenoa repens commercializzati in Italia Obiettivo Valutare l’attività inibitoria dell’estratto sulla 5a-Reduttasi 1 e 2 di fibroblasti e cellule epiteliali prostatiche umane in coltura mista Scaglione F, Lucini V, Pannacci M, Caronno A, Leone C. Comparison of the potency of different brands of Serenoa repens extract on 5alpha-reductase types I and II in prostatic co-cultured epithelial and fibroblast cells. Pharmacology. 2008;82(4):270-5.

Estratti Permixon Permixon Saba Saba Serpens Serpens Idiprost Idiprost Prostamev Prostamev Profluss Profluss prostil prostil Due lotti di ogni estratto acquistati in farmacia

Scaglione F. et al. Pharmacology. 2008;82(4):270-5.

Estratto Reduttasi 1 Reduttasi 2 permix permix saba saba serpens serpens idiprost idiprost prostamev prostamev profluss profluss prostil IC50 mcg/ml Scaglione F. et al. Pharmacology. 2008;82(4): Registrati Come medicinali notificati Come integratori

Estratto Reduttasi 1 Reduttasi 2 Saba1590, ,395 Saba2384, ,116 Serpens1429, ,4047 Serpens2373, ,000 Idiprost1594, ,814 Idiprost21200, ,370 Prostamev1506, ,884 Prostamev2709, ,581 Profluss1609, ,860 Profluss26230, ,140 Prostil7595, , mg di Permixon equivalgono a: si fa presto…. a dire 320 mg!

Raynaud JP et al. J Ster Bioch & Mol Bio, 2002 Effect on 5  -Reductase Activity ++IC50 < 15 mg/ml +/-30 < IC50 < 80 mg/ml 0IC50 > 100 mg/ml Inhibitory activity of different free fatty acids on 5  -reductase activity

IntegratoreMedicinale UN ESTRATTO DUE USI DIFFERENTI !! OCCHIO ALL’ETICHETTA !!

GRAZIE PER LA CORTESE ATTENZIONE