Il laboratorio nel metabolismo epatico
IL FEGATO Il fegato è la più grossa ghiandola del corpo umano, situata nella parte alta e destra dell’addome, subito sotto il diaframma. Esso svolge un ruolo metabolico di primo piano , fondamentale per il corretto funzionamento dell’intero organismo Il fegato ha una funzione digestiva in quanto in esso confluiscono i substrati energetici assorbiti a livello intestinale (glucosio, aminoacidi, acidi grassi) Il fegato ha una funzione esocrina, e produce numerose sostanze di secrezione, come la bile ed altri prodotti metabolici.
Principali funzioni del fegato Albumina e altre proteine del plasma e Fattori della coagulazione Sintesi Accumulo Metabolismo dei Carboidrati (deposito di glicogeno-controllo della mobilizzazione del glicogeno in base alle richieste dell’organismo) Metabolismo dei Lipidi (deposito delle calorie assunte in eccesso) Deposito di vitamine e ferro ed interviene nel loro metabolismo Catabolismo Distrugge e metabolizza i globuli rossi morti, recuperando il ferro legato all’emoglobina Catabolismo delle Proteine: (deaminazione degli aa provenienti dalla digestione) Escrezione Bile, detossificazione di farmaci, tossine, ioni ammonio
Escrezione mediante glucuronazione Glucuronazione:reazione di coniugazione di sostanze chimiche con acido glucuronico, che avviene nel fegato: è la più importante reazione di disintossicazione dell'organismo. Farmaci e sostanze tossiche esogene o endogene (per esempio, bilirubina) vengono combinati con acido glucuronico per formare prodotti inattivi e più facilmente eliminabili dal rene (con le urine) o dal fegato (con la bile). Vengono glucuronati farmaci come l’acido salicilico, la morfina, il cloramfenicolo. L’enzima responsabile della glucuronazione è la glucuronil-transferasi. Difetti della glucuronazione sono all'origine di alcune forme di ittero: l'ittero neonatale, l'ittero da latte materno e la sindrome di Crigler-Najjar.
Circolo enteroepatico Le vene che raccolgono il sangue refluo dal tubo digerente, dalla milza, dalla cistifellea, e dal pancreas, confluiscono in un tronco venoso comune, la vena porta, che confluisce e penetra nel fegato, prima di versare nella vena cava inferiore tramite le vene epatiche. La vena porta ha il compito quindi di convogliare al fegato il sangue proveniente dalla digestione intestinale e dalla milza, costituendo un sistema detto appunto sistema della vena porta. Questo percorso tra intestino e fegato prende il nome di circolo enteroepatico
Circolo enteroepatico Il circolo enteroepatico è un percorso che seguono alcuni farmaci, una volta assorbiti dall‘organismo, che ne permette il passaggio dal fegato all‘intestino, e dall'intestino di nuovo al fegato, in modo da prolungarne la permanenza nei tessuti, potenziando l'effetto terapeutico ma anche gli eventuali effetti tossici.
Marcatori biochimici per lo studio del fegato Sintesi Albumina e altre proteine del plasma e Fattori della coagulazione Accumulo Metabolismo dei Carboidrati (deposito di glicogeno-controllo della mobilizzazione del glicogeno in base alle richieste dell’organismo) Metabolismo dei Lipidi (deposito delle calorie assunte in eccesso) Deposito di vitamine e ferro ed interviene nel loro metabolismo Catabolismo Distrugge e metabolizza i globuli rossi morti, recuperando il ferro legato all’emoglobina Catabolismo delle Proteine: (deaminazione degli aa provenienti dalla digestione) Escrezione Bile, detossificazione di farmaci, tossine, ioni ammonio
Marcatori biochimici per lo studio del fegato Coniugazione Metabolismo della bilirubina e dei sali biliari Test di Citolisi: valutano la fuoriuscita di componenti cellulari che vengono liberati nel sangue per cui aumentano i loro livelli ematici Alanina Amminotrasferasi (ALT, GPT) Aspartato Amminotrasferasi (AST, GOT) Lattato Deidrogenasi (LDH) Test di colestasi: valutazione della incapacità di secrezione Fosfatasi Alcalina (AP) g-Glutamiltrasferasi (g-GT) Protidosintesi Albumina e altre sieroproteine Pseudocolinesterasi Colestasi
Bilirubina La bilirubina è un prodotto catabolico del metabolismo dell’eme È una molecola lipofila poco solubile in acqua, è veicolata nel plasma dall’albumina con cui ha un legame ad alta affinità che ne impedisce l’escrezione urinaria. È presente nei liquidi corporei (liquido cefalo-rachidiamo, versamenti articolari, cisti, ecc.) in proporzione al loro contenuto di albumina ed è assente nelle secrezioni quali le lacrime, la saliva e il succo pancreatico. Nel plasma, in condizioni normali, la bilirubina è presente alla concentrazione di 0,4-1mg/dl (7-17mol/l)
Composizione della bile acqua ed elettroliti (82 %), acidi biliari (12 %), fosfolipidi (4 %), colesterolo non esterificato (<1 %), bilirubina coniugata proteine sintetizzate dal fegato (es. IgA secretorie) o da esso escrete farmaci ed altre sostanze esogene e/o loro cataboliti Flusso biliare totale: 600 ml/die
Secrezione biliare Funzione della bile -svolge un ruolo chiave nella digestione dei lipidi -attraverso la bile vengono eliminati: la bilirubina (pigmento prodotto dal catabolismo dell’eme) alcuni metalli pesanti (Cu, Fe, Mn, Zn) sostanze potenzialmente tossiche ormoni, farmaci il colesterolo -protezione da infezioni intestinali, attraverso l’escrezione di IgA e di citochine
Metabolismo della bilirubina In condizioni fisiologiche, nell’adulto la produzione di bilirubina è di 250-350 mg/24 h Distruzione di eritrociti senescenti Sistema Reticolo Endoteliale Distruzione di eritrociti in maturazione Midollo Osseo 80-85% 15-20% emoglobina Turnover dell’eme e dei suoi prodotti Fegato eme globina biliverdina Eme ossigenasi bilirubina Biliverdina riduttasi Le fonti di origine della bilirubina possono essere distinte in: quota emocateretica: proviene dalla distruzione fisiologica dei globuli rossi quota eritropoietica: proviene dalla eritropoiesi inefficace (cioè dal catabolismo midollare di molecole di eme non utilizzate nell’eritropoiesi e dalla distruzione di eritroblasti, reticolociti e globuli rossi neoformati) quota epatica: deriva dal catabolismo di molecole dell’epatocita (essenzialmente enzimi che contengono l’eme)
Bilirubinemia totale e frazionata Bilirubina totale Valori di riferimento: 0,4-1 mg/dl coniugata 0-0,4 mg/dl legata all’albumina 0,4-1 mg/dl Bilirubina diretta Bilirubina indiretta Assunta dalle cellule epatiche e coniugata per formare composti più solubili in acqua
La secrezione della bilirubina dal sangue alla bile prevede quattro fasi Assunzione: a contatto con la membrana plasmatica la bilirubina legata all’albumina (indiretta) è trasportata attraverso la membrana stessa Legame: all’interno dell’epatocita, la bilirubina è legata ad un gruppo di proteine (ligandine) che ne prevengono il suo rientro in circolazione Coniugazione: per la sua escrezione , la bilirubina deve essere convertita in un composto idrosolubile e diventa Bilirubina glucuronide Escrezione: la bilirubina coniugata diffonde attaraverso i canalicoli biliari
Metabolismo dei sali biliari I costituenti funzionali e principali della bile sono i sali biliari sintetizzati nel fegato a partire dal colesterolo coinvolti nella digestione e nell’assorbimento dei grassi del piccolo intestino Quantità totale o pool dei sali biliari: variabile fra 2 e 5 g, ed è mantenuta costante dalla sintesi di sali biliari (400-500 mg/24 h)
Funzione dei Sali Biliari -Emulsione/assorbimento dei grassi alimentari nell’intestino -Favoriscono l’assorbimento di vitamine liposolubili (D,E,K, A) -Stimolazione del flusso di bile nel sistema biliare Mantenimento omeostasi colesterolo Stimolazione peristalsi/azione batteriostatica Rilascio ormoni gastrointestinali
Iperbilirubinemia Quando la concentrazione di bilirubina nel sangue supera 1mg/dl Tre cause principali: Emolisi Blocco del meccanismo di coniugazione all’interno dell’epatocita Ostruzione del sistema biliare
Iperbilirubinemia Emolisi:un incremento del tasso ematico di bilirubina indiretta può essere associato a tutta una serie di forme patologiche caratterizzate da un aumento dell’emocateresi (distruzione fisiologica dei globuli rossi). Aumenti della concentrazione della bilirubina diretta, invece, sono indice di un’affezione, a carattere ostruttivo, del sistema dei dotti biliari. L’aumento dei livelli ematici di entrambi i tipi di bilirubina indica un disturbo epato-cellulare.
La secrezione della bilirubina dal sangue alla bile prevede quattro fasi Assunzione: a contatto con la membrana plasmatica la bilirubina legata all’albumina (indiretta) è trasportata attraverso la membrana stessa Legame: all’interno dell’epatocita, la bilirubina è legata ad un gruppo di proteine (ligandine) che ne prevengono il suo rientro in circolazione Coniugazione: per la sua escrezione , la bilirubina deve essere convertita in un composto idrosolubile e diventa Bilirubina glucuronide Escrezione: la bilirubina coniugata diffonde attaraverso i canalicoli biliari
Bilirubinemia aumentata Cellule reticoloendoteliali Frammentazione dell’emoglobina Bilirubina non coniugata (legata all’albumina) Fegato Bilirubina coniugata Rene Urobilinogeno Vena porta Stercobilinogeno Intestino crasso Intestino tenue Dotto biliare Bilirubinemia aumentata 1 Bilirubinemia non coniugata 1. eccesso di produzione 2. difetto di captazione 3. difetto di coniugazione Bilirubinemia coniugata 4. difetto di escrezione nei capillari biliari 5. alterazione del flusso biliare Bilirubinemia totale danno epatocellulare 2 3 5 4
Ittero (dal greco icter giallo) Si definisce ittero una sindrome caratterizzata da colorazione gialla della cute, delle sclere e di altri tessuti causata da un eccesso di bilirubina circolante nel plasma Il valore soglia di bilirubinemia a livello del quale si rende evidente l’ittero è variabile e generalmente è compreso tra 2 e 2,5 mg/dl. La determinazione dei livelli plasmatici delle varie forme di bilirubina può contribuire a individuare l’eziologia di un ittero Subittero: la colorazione giallastra delle sclere e della mucosa sottolinguale che si ha quando la bilirubinemia è compresa fra 1,5 e 2 mg/dL.
Classificazione tradizionale degli itteri preepatici, dovuti ad iperproduzione della bilirubina epatocellulari, dovuti a lesioni parenchimali del fegato che compromettono il metabolismo epatico della bilirubina postepatici, provocati da ostruzione delle vie biliari
Ittero da bilirubina indiretta Iperproduzione di bilirubina Emolisi Eritropoiesi inefficace Difetti di captazione a livello epatico Difetti di coniugazione della bilirubina congenite (ittero neonatale, S. di Gilbert, S. di Crigler-Najjar) acquisite La bilirubina non coniugata è legata all’albumina: non passa nelle urine alta affinità per i lipidi di membrana, causando alterazioni delle membrane cellulari soprattutto a livello del sistema nervoso
Ittero da bilirubina coniugata Alterata escrezione epatica Disordini familiari o ereditari Disordini acquisiti La bilirubina coniugata non è legata all’albumina, quindi è solubile in acqua passa nelle urine colore giallo-marrone
Cause ed effetti Ittero post-epatico Ittero epatocellulare Emolisi Colestasi Epatocellulare Fegato Tossine Infezioni Calcoli biliari Tumore primario o metastasi Cirrosi Globuli rossi Hb Complesso Hb/aptoglobina Globina Eme Bilirubina Ittero pre-epatico Bilirubina non coniugata Ittero post-epatico Bilirubina coniugata Ittero epatocellulare Bilirubina non coniugata
Itteri neonatali non costituzionali Ittero fisiologico dei neonati Nei primi giorni dopo la nascita si ha, anche nel nato a termine, un aumento della concentrazione della bilirubina circolante, con netta prevalenza della quota non coniugata. Cause: aumento della produzione della bilirubina: quota emocateretica (inferiore vita media gr) ed epatica. insufficiente capacità di coniugazione del fegato: insufficienti il contenuto epatico di ligandina, acido glucuronico, UGT-1. Decorso dell’ittero neonatale: Aumento della bilirubina sierica nel 2° giorno, massimo livello (fino ad 8-9 mg/dL) nel 3°- 5° giorno, normale nel corso della 2° settimana.
Come e quando valutare la bilirubina La misurazione seriale della bilirubina è utile per monitorare la gravità della malattia epatica Isolati aumenti di bilirubina senza alterazioni di altri test di funzionamento indicano la presenza di un disturbo ereditario legato al metabolismo della bilirubina Nessun test è in grado da solo di valutare la funzione epatica in maniera globale
1) Diagnosi clinica e biochimica di ittero Orientamento diagnostico nell’aumento della bilirubina 1) Diagnosi clinica e biochimica di ittero Bilirubina: 2-2,5 mg/dl 2) Valutare la bilirubina nelle urine per stabilire se la bilirubina aumentata è coniugata o non coniugata La presenza di bilirubina nelle urine indica che l’iperbilirubinemia è di tipo coniugato L’assenza di bilirubina nelle urine indica che l’ittero è dovuto ad aumento della bilirubina non coniugata, che non viene filtrata dal glomerulo renale
Marcatori biochimici per lo studio del fegato Coniugazione Metabolismo della bilirubina (Bilirubina totale e frazionata coniugata e non coniugata) Test di Citolisi: valutano la fuoriuscita di componenti cellulari che vengono liberati nel sangue per cui aumentano i loro livelli ematici Alanina Amminotrasferasi (ALT, GPT) Aspartato Amminotrasferasi (AST, GOT) Lattato Deidrogenasi (LDH) Test di colestasi: valutazione della incapacità di secrezione Fosfatasi Alcalina (AP) g-Glutamiltrasferasi (g-GT) Protidosintesi Albumina e altre sieroproteine Pseudocolinesterasi Tempo di Quick ( tempo di protrombina)
Transaminasi sieriche (Aminotrasferasi) Sono enzimi che appartengono alla classe delle trasferasi e catalizzano la reazione di trasferimento di un gruppo aminico da un aminoacido ad un chetoacido Nel siero sono presenti due forme che differiscono per substrato e localizzazione: Aspartato aminotrasferasi (AST) detta anche transaminasi glutammico ossalacetica (GOT) Valori di riferimento Maschi: 10-45 UI/l Femmine: 5-30 UI/l Alanina aminotrasferasi (ALT) detta anche transaminasi glutammico piruvica (GPT) Valori di riferimento Maschi: 10-40 UI/l Femmine: 5-35 UI/l Rapporto AST/ALT Valori di riferimento: 0,7-1,4
Espressione d’organo delle Transaminasi ALT AST AST, enzima sia citoplasmatico sia mitocondriale, é riscontrabile soprattutto nel cuore, fegato, muscolo scheletrico e rene ALT, enzima esclusivamente citoplasmatico, é presente soprattutto nel fegato e nel rene e meno nel cuore e nel muscolo scheletrico
Orientamento diagnostico nell’aumento delle transaminasi Anamnesi farmacologica negativa Transaminasi di origine epatica: ALT + AST + Transaminasi di origine extra-epatica: ALT - AST + ALT AST Patologia cardiaca o muscolare Overdose di farmaci
Lattico deidrogenasi sierica Valori di riferimento 340-450 UI/l Catalizza la conversione del lattato in piruvato È presente in tutte le cellule È un enzima tetramerico formato dall’associazione di quattro subunità di due diversi tipi: H (heart) e M (muscle) che diversamente combinati danno origine a 5 isoenzimi caratterizzati da una diversa localizzazione negli organi e nei tessuti in base al prevalere di un metabolismo di tipo aerobio o anaerobio. 5 isoforme 3 5 1 2 4
Il dosaggio della LDH totale è un indice insensibile di danno epatocellulare Moderati aumenti sierici di LDH si riscontrano nell’epatite virale acuta, nella cirrosi e nel carcinoma epatocellulare Elevati aumenti sierici di LDH, in associazione con alterazioni di altri parametri di funzionalità epatica, si riscontrano nei linfomi
Marcatori biochimici per lo studio del fegato Coniugazione Bilirubina Citolisi Alanina Amminotrasferasi (ALT, GPT) Aspartato Amminotrasferasi (AST, GOT) Lattato Deidrogenasi (LDH) Colestasi Fosfatasi Alcalina g-Glutamiltrasferasi (g-GT) Protidosintesi Albumina e altre sieroproteine Pseudocolinesterasi Tempo di Quick
La colestasi È la condizione in cui la bile non può fluire dal fegato al duodeno Fegato Colecisti Dotto biliare comune Papilla duodenale
La Sindrome Colestatica Definizione: La colestasi deriva da un'interferenza con il flusso biliare che si può verificare ovunque, dalla membrana basolaterale dell'epatocita fino allo sbocco nel duodeno. Si può distinguere così una colestasi intra- ed una extraepatica. Morfologicamente: la colestasi si definisce come un accumulo di bile nelle cellule epatiche e nei dotti biliari. Clinicamente: la colestasi è caratterizzata dalla ritenzione nel sangue di sostanze normalmente escrete con la bile = l livelli sierici degli acidi biliari sono aumentati. Funzionalmente: la colestasi rappresenta una riduzione del flusso di bile canalicolare. Si associa ad una ridotta escrezione epatica di bilirubina, sali biliari.
Principali conseguenze fisiopatologiche della colestasi intraepatica -danno a livello epatico malassorbimento dei lipidi e delle vitamine liposolubili -sofferenza dei tubuli renali per l’azione tossica dei sali biliari e della bilirubina fino alla necrosi tubulare Emolisi Colestasi Epatocellulare Fegato Tossine Infezioni Calcoli biliari Tumore primario o metastasi Cirrosi Globuli rossi Hb Complesso Hb/aptoglobina Globina Eme Bilirubina
Marcatori di Colestasi Gamma-glutamiltranspeptidasi (g-GT) Fosfatasi alcalina Gamma-glutamiltranspeptidasi (g-GT)
Bambino (1-10 anni): 110-550 UI/l Valori di riferimento Adulto: 50-190 UI/l Lattante: 110-700 UI/l Bambino (1-10 anni): 110-550 UI/l Adolescente: 130-700 UI/l Fosfatasi alcalina È un enzima che appartiene alla classe delle idrolasi Livelli elevati si trovano in tutte le cellule in fase di proliferazione o con un attivo metabolismo, come gli epatociti, le cellule dell’epitelio delle vie biliari, gli osteoblasti, le cellule epiteliali intestinali, della placenta, nonchè i granulociti circolanti.
Espressione delle isoforme della fosfatasi alcalina Le fosfatasi alcaline sono prodotte da geni diversi e classificate in: FA tessuto-specifica: isoenzima principale, correlato al metabolismo osseo e alle lesioni epato-biliari FA intestinale: non è un marcatore specifico in molte malattie epatiche si ha un incremento sierico di questo isoenzima; è metabolizzata più velocente degli altri due isoenzimi e per questo ha una bassa concentrazione sierica FA placentare e simil-placentare: in gravidanza, prodotte dalla placenta Nel siero umano sono presenti le diverse forme isomeriche della FA
Gamma-glutamiltranspeptidasi Valori di riferimento Uomo: 6-28 UI/l Donna: 4-18 UI/l Neonato: 10-100 UI/l Gamma-glutamiltranspeptidasi È un enzima che appartiene alla classe delle transferasi, fa parte della membrana cellulare e catalizza il trasferimento di un gruppo glutammico tra peptidi e aminoacidi È presente in grande quantità nel fegato e nell’epitelio tubulare renale Per la diagnosi di malattie epatiche la gamma-GT è poco specifico e non aggiunge nulla alle informazioni che si ottengono con il dosaggio delle aminotransferasi e dell’ALP
La GGT aumenta nelle epatopatie con stasi biliare: ittero da ostruzione delle vie biliari, metastasi epatiche e colestasi intraepatica. È un enzima di induzione (farmaci, alcol) Drinkers, Vincent van Gogh L’aumento isolato della GGT si osserva in soggetti alcolisti, anche in assenza di un’epatopatia, ed è dovuto sia all’azione induttiva dell’alcool sull’enzima sia al danno epatico.
La Sindrome Colestatica: principali aspetti di laboratorio iperbilirubinemia prevalentemente coniugata fosfatasi alcalina (FA): la sintesi epatocellulare aumenta in corso di colestasi -glutamil-transpeptidasi (-GT), aumento segno di danno e/o di proliferazione della membrana canalicolare aumento in circolo dei sali biliari
Marcatori biochimici per lo studio del fegato Coniugazione Metabolismo della bilirubina e dei sali biliari Citolisi Alanina Amminotrasferasi (ALT, GPT) Aspartato Amminotrasferasi (AST, GOT) Lattato Deidrogenasi (LDH) Colestasi Fosfatasi Alcalina g-Glutamiltrasferasi (g-GT) Protidosintesi Albumina e altre sieroproteine Fattori della coagulazione Tempo di Quick
Nel plasma sono contenuti METABOLISMO PROTEICO NEL FEGATO Cellule di Kupffer del fegato Fattore VIII immunoglobuline Nel plasma sono contenuti 6-8 g/dl di proteine sintesi proteica epatica: 15-20% di quella totale sintesi dell'albumina: 12 g/die= 1/4 della sintesi proteica epatica totale
Il FEGATO e le proteine funzione di deposito proteico (pool aminoacidico) -riutilizzazione in corso di digiuno= trasformazione in AA ( processo di idrolisi, catalizzato dalle catepsine) – uso degli AA per la gluconeogenesi immissione in circolo di AA La quota di AA aumenta notevolmente in corso di necrosi epatica oppure nella cirrosi avanzata (possibile aminoaciduria) sintesi di proteine plasmatiche albumina, alfa e beta globuline, fattori della coagulazione, frazioni del complemento, ecc., immesse nel sangue circolante reazioni di transaminazione
TEST BIOCHIMICI DI PROTIDOSINTESI Aumento della concentrazione plasmatica delle sieroproteine Aumento dei fattori della coagulazione Variazione del Tempo di Quick (o tempo di protrombina)
Quadro proteico elettroforetico (PQ) Albumina 3.5 – 5.4 g/dL a1 0.2 – 0.4 g/dL a2 0.5 – 0.9 g/dL b 0.6 – 1.1 g/dL g 0.8 – 1.5 g/dL
Albumina È la proteina più abbondante della frazione sieroproteica Valori di riferimento: 3,6-4,9 g/dl È la proteina più abbondante della frazione sieroproteica L’ipoalbuminemia è responsabile di ipoprotidemia, poiché l’albumina costituisce da sola il 55-64% delle proteine plasmatiche totali Le funzioni principali sono: il mantenimento della pressione osmotica del sangue Il trasporto di acidi grassi, bilirubina, ormoni e farmaci Insufficiente apporto Ridotto assorbimento Perdita Ridotta sintesi Ipercatabolismo Emodiluizione Emoconcentrazione Infusione di albumina
Albumina e fegato L’albumina plasmatica raramente diminuisce in caso di epatite acuta a causa della sua lunga emivita, mentre si riduce nell’epatite cronica soprattutto quando questa evolve in cirrosi
Alfa2-globuline Valori di riferimento: 0,4-0,8 g/dl Infezioni acute batteriche Traumi Infarto del miocardio Neoplasie Epatopatie croniche Diabete mellito Epatite virale Collagenopatie Pancreatite
Beta-globuline Valori di riferimento: 0,6-1 g/dl Tale frazione elettroforetica esprime principalmente il comportamento della transferrina, C3, proteina C reattiva, 2-microglobulina, -lipoproteine, Ig Gravidanza Cirrosi epatica Sindrome nefrosica A-beta-lipoproteinemia congenita Atransferrinemia congenita Enteropatie essudative
Comprendono le immunoglobiline (G, M, A, D, E) Gamma-globuline Valori di riferimento: 0,9-1,4 g/dl Comprendono le immunoglobiline (G, M, A, D, E) In particolare la frazione IgG, in condizioni normali, è prevalente sulle altre Un aumento delle -globuline può essere distinto nei quadri della gammopatia policlonale o monoclonale Policlonale: con aumento di molte classi di immunoglobuline Epatopatie croniche (epatite cronica, cirrosi epatica) Infezioni congenite Infezioni batteriche acute e croniche Parassitosi Monoclonale: con aumento di un unico tipo di immunoglobulina Malnutrizione Ustioni Terapia immunosoppressiva Sindrome nefrosica
Profilo normale Cirrosi Albumina 3.5 – 5.4 g/dL a1 0.2 – 0.4 g/dL a2 0.5 – 0.9 g/dL b 0.6 – 1.1 g/dL g 0.8 – 1.5 g/dL
Aumento dei fattori della coagulazione
Disordini dell’emostasi nella malattia epatica Tendenza emorragica Il fegato produce la maggior parte dei fattori della coagulazione e sali biliari, che sono essenziali per l’assorbimento della Vit. K Il fegato elimina dal circolo i fattori della coagulazione attivati Stato di ipercoagulabilità
La coagulazione del sangue Via intrinseca (o classica) Via estrinseca Via comune XII XI IX VIII VII III Protrombina Fibrinogeno Fibrina Il fegato produce la maggior parte dei fattori della coagulazione (fibrinogeno e i Fattori II, VII, IX, X, V, VIII, XI e XII). Via intrinseca innescata attraverso l’attivazione per “contatto” di alcune proteine plasmatiche e via estrinseca innescata in seguito al danno tissutale
Fibrinogeno (Fatt. I) Valori di riferimento: 200-400 mg/dl Glicoproteina sintetizzata dal fegato, che svolge un ruolo essenziale nel processo coagulativo È una proteina solubile, che si trasforma in un prodotto insolubile e fibroso, la fibrina È il substrato fisiologico della trombina epatopatie eccesso di eparina Malattie infettive acute e croniche Necrosi tessutale Neoplasie Gravidanza Ustioni
Trombina (Fatt. IIa) È l’enzima responsabile della conversione del fibrinogeno in fibrina Circola nel plasma come protrombina È sintetizzata dal fegato La sua formazione è condizionata dall’apporto di vitamina K La trombina catalizza la scissione poteolitica dei fibrino peptidi del fibrinogeno in polipeptidi detti fibrin monomers, che a loro volta polimerizzano e infine vengono stabilizzati dal fattore XIII in presenza di ioni calcio.
Significato dei principali test emocoagulativi Via intrinseca Tempo di tromboplastina parziale (PTT) Via estrinseca Tempo di protrombina (PT) XII VII XI III IX VIII Via comune Protrombina Fibrinogeno Fibrina Tempo di trombina (TT)
Tempo di protrombina (PT) o tempo di Quick Valori di riferimento: 12-14’’ Il tempo, in secondi, necessario alla formazione del coagulo. Valuta il meccanismo estrinseco e comune della coagulazione del sangue e può essere alterato in presenza di deficit dei Fattori I, II, V, X (prodotti a livello epatico). Carenza o alterazione congenita dei Fattori I, II, V, X Epatopatie Deficit di Vit. K
Tempo di tromboplastina parziale (PTT) Valori di riferimento: 28-35’’ Il tempo, in secondi, necessario alla formazione del coagulo di fibrina. Valuta il meccanismo intrinseco e comune della coagulazione del sangue e può essere alterato in presenza di deficit dei Fattori V, X , VIII, IX, XI, XII Carenza dei Fattori VIII (emofilia A) e X (emofilia B) Epatopatie Deficit di Vit. K
Tempo di trombina Valori di riferimento: fino a 22’ Il tempo necessario alla formazione del coagulo quando al plasma si aggiunge un eccesso di trombina Dipende dalla presenza di fibrinogeno, di plasmina e dei prodotti di degradazione della fibrina e del fibrinogeno Epatopatie Eccesso di eparina
Aumento degli enzimi nel plasma Il danno epatico Aumento degli enzimi nel plasma Epatocellulare Ischemico Necrosicitolisi fuoriuscita degli enzimi Neoplastico Aumentato turnover cellulare Ostruttivo Chiusura dei dotti escretorigli enzimi presenti nelle secrezioni esocrine si trovano nel plasma
Quali enzimi aumentano nel plasma in corso di danno epatico la concentrazione ematica degli enzimi transaminasi, gamma-GT e fosfatasi alcalina aumenta, in proporzione all’entità del danno epatico, cioè della sofferenza e/o distruzione di cellule del fegato una riduzione dei livelli plasmatici di proteine come albumina e protrombina segnala perdita o scadente funzionalità delle cellule epatiche l’accumulo di bilirubina nel sangue segnala un consistente danno alle cellule epatiche oppure un blocco delle vie biliari che esportano bilirubina nell’intestino
Il danno epatico Acuto avvelenamento infezione perfusione non adeguata è causato da shock, tossine e infezioni è caratterizzato da ostruzione intraepatica e danno epatocellulare i casi più gravi possono progredire nell’insufficienza epatocellulare Acuto avvelenamento infezione perfusione non adeguata Cronico fegato adiposo da alcol epatite cronica attiva cirrosi biliare primaria Tutte queste condizioni possono portare a cirrosi, caratterizzata da fibrosi estesa del fegato